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    流式細(xì)胞術(shù)在骨髓增生異常綜合征中的研究進(jìn)展

    2016-12-21 08:03:54張帥丹鄭智茵劉永林胡通林
    浙江醫(yī)學(xué) 2016年16期
    關(guān)鍵詞:紅系髓系危組

    張帥丹 鄭智茵 劉永林 胡通林

    ●綜 述

    流式細(xì)胞術(shù)在骨髓增生異常綜合征中的研究進(jìn)展

    張帥丹 鄭智茵 劉永林 胡通林

    骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,其基本臨床表現(xiàn)是外周血一系或多系血細(xì)胞減少和骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血,MDS具有向急性髓系白血?。ˋML)轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)性。從FAB分型到2008年WHO分型,MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)已從單一的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)更新至多指標(biāo)綜合診斷。其中,細(xì)胞遺傳學(xué)是一種客觀的檢測(cè)方法。但在骨髓涂片標(biāo)本質(zhì)量欠佳、樣本采取量不足、細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型等情況下,縱使綜合相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè),也只有40%~70%的MDS患者存在異常[1]。而一些伴有輕微血細(xì)胞減少的疾病并不伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異常,此時(shí)也難以與MDS相鑒別。因此,需采取其他輔助診斷指標(biāo)以排除非克隆性因素引起的、易與MDS混淆的其它血細(xì)胞減少疾病。自2008年WHO修正了髓系腫瘤和急性白血病分型系統(tǒng)以來,在檢測(cè)腫瘤表面抗原的異常表達(dá)和急性白血病診斷方面,流式細(xì)胞術(shù)(FCM)已被公認(rèn)為一種客觀的檢測(cè)方法。許多研究小組致力于多參數(shù)FCM對(duì)MDS的診斷和預(yù)后評(píng)估。筆者復(fù)習(xí)了FCM在MDS髓系、紅系、巨核系等異常免疫表型研究中的應(yīng)用及發(fā)展的國(guó)內(nèi)外報(bào)道,就FCM在MDS診斷及預(yù)后評(píng)估中的作用及地位作一綜述。

    1 FCM在MDS研究中的歷史回顧

    FCM在分析MDS患者血細(xì)胞免疫表型異常方面是一項(xiàng)可靠的檢測(cè)方法,對(duì)于一些無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異常但有輕微血細(xì)胞減少,或具有典型的遺傳核型和血細(xì)胞減少但缺乏形態(tài)學(xué)異常發(fā)育的疑似MDS患者,可采用FCM進(jìn)行檢測(cè)。2007年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、MDS國(guó)際工作組(IWG)、歐洲白血病網(wǎng)(ELN)等眾多專家在維也納召開了MDS診斷與治療相關(guān)會(huì)議[2],明確提出了MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)(維也納標(biāo)準(zhǔn))。但由于依據(jù)不足,F(xiàn)CM檢測(cè)并未列入MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。2009年Ogata等[3]提出基于多參數(shù)的FCM檢測(cè)可用于缺乏特異標(biāo)志的低危MDS診斷并提出Ogata評(píng)分。2012年歐洲白血病流式工作組(IMDSFlow)強(qiáng)調(diào)FCM應(yīng)作為MDS綜合診斷中必不可少的一部分而不僅僅作為一項(xiàng)單獨(dú)的診斷指標(biāo)[4]。2013年FCM作為一項(xiàng)推薦性診斷指標(biāo)被ELN指南納入,用于MDS診斷與治療方案的選擇[5]。2014年美國(guó)血液學(xué)雜志中提出,在最小不典型增生的MDS案例診斷中FCM可以輔助識(shí)別異常表型[6];同年IMDSFlow再次肯定FCM在診斷MDS過程中可作為一項(xiàng)有用的診斷指標(biāo)[7]。由此,F(xiàn)CM在MDS診斷中的重要地位日益凸顯。

    2 MDS異常細(xì)胞免疫表型的FCM檢測(cè)表現(xiàn)

    FCM通過結(jié)合側(cè)向散射光(SSC)和前向散射光(FSC)參數(shù),檢測(cè)并識(shí)別紅系、髓系以及巨核系等異常細(xì)胞免疫表型,發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞的異常分化,從而明確診斷MDS[8]。

    2.1 MDS髓系的異常細(xì)胞免疫表型 文獻(xiàn)研究證明髓系的FCM檢測(cè)比細(xì)胞形態(tài)學(xué)更敏感[1,9]。Stetler-Stevenson等[1]采用FCM檢測(cè)45例MDS患者骨髓各系的病態(tài)造血,結(jié)果提示FCM檢測(cè)髓系和紅系的靈敏度分別為98%(39/40)和77%(32/42)。髓系異常細(xì)胞免疫表型多為CD13、CD33高表達(dá),CD15、CD10低表達(dá),以及造血干/祖細(xì)胞標(biāo)志CD34、HLA-DR高表達(dá)、髓系SSC降低等。孫雪靜等[10]采用多色FCM檢測(cè)并進(jìn)行CD45/SSC雙參數(shù)設(shè)門,分析38例MDS和24例非MDS患者粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的免疫表型,發(fā)現(xiàn)MDS組CD10幾何平均熒光強(qiáng)度、粒細(xì)胞的SSC低于非MDS組。Rashidi等[11]也得出類似結(jié)論。除了單一的抗體表達(dá),粒細(xì)胞表面也可出現(xiàn)CD13/CD11b、CD13/CD16、CD11b/CD16抗體組合模式異常[12]。

    由于再生障礙性貧血(AA)和MDS均可表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少,且部分難治性貧血(RA)患者病態(tài)造血不典型或僅有骨髓增生低下,僅靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)很難與AA鑒別。Huang等[13]研究證實(shí)MDS組患者骨髓髓系細(xì)胞CD13、CD33、CD34及HLA-DR表達(dá)高于AA組,而CD15和CD10顯著低于AA組(均P<0.05),并且隨著RA向難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)進(jìn)展,髓系細(xì)胞CD13、CD33、CD34及HLA-DR表達(dá)逐漸升高。因此,檢測(cè)骨髓髓系細(xì)胞免疫分型有利于更好區(qū)分AA和MDS。

    2.2 MDS紅系的異常細(xì)胞免疫表型 由于特殊標(biāo)記使用的局限性,F(xiàn)CM檢測(cè)紅系病態(tài)造血應(yīng)用較少。白細(xì)胞共同抗原CD45、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71)、血型糖蛋白A(CD235a)結(jié)合早期祖細(xì)胞標(biāo)記CD117、CD34以及紅細(xì)胞分化標(biāo)記CD105、CD36可用于檢測(cè)早期及晚期紅系組細(xì)胞正常分化模式[14]。MDS患者多見CD36、CD71低表達(dá),CD105高表達(dá)[15]。Laranjeira等[16]通過檢測(cè)正常組(16例)與發(fā)育不良組(48例)骨髓紅系細(xì)胞CD117、CD35、CD44表達(dá),提出CD35是CD34+紅系前體細(xì)胞的早期標(biāo)志(先于CD105表達(dá)),CD44整體表達(dá)增加也與該表型相關(guān),以上兩種表型改變可能先于細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)育不良,可輔助用于MDS診斷。此外,Mathis等[17]通過CD36及CD71平均熒光強(qiáng)度系數(shù)表達(dá)及血紅蛋白水平提出紅系評(píng)分(RED評(píng)分)。當(dāng)RED評(píng)分>3分時(shí),MDS診斷可確立。該評(píng)分可協(xié)助Ogata評(píng)分共同診斷MDS,其靈敏度達(dá)88%。

    2.3 MDS巨核系的異常細(xì)胞免疫表型 由于血小板和巨核細(xì)胞享有共同的免疫分型特點(diǎn)以及血小板易于黏附的特性,使標(biāo)記抗體的特異性表達(dá)不高。Stetler-Stevenson等[1]研究發(fā)現(xiàn)FCM檢測(cè)巨核系的異常細(xì)胞免疫表型靈敏度低于細(xì)胞形態(tài)學(xué)(60%vs 91%)。因此,F(xiàn)CM檢測(cè)巨核系異常細(xì)胞免疫表型仍比較困難[18]。Sandes等[19]利用FCM檢測(cè)血小板表面糖蛋白CD31、CD36、CD41a、CD41b、CD42a、CD42b和CD61的表達(dá),發(fā)現(xiàn)CD36、CD42a、CD61表達(dá)下調(diào)為MDS所特有,并建議可通過此方法來評(píng)估巨核系異常。此外,2014年Niswander[20]將FCM和細(xì)胞形態(tài)學(xué)成功用于小鼠骨髓分析并由此設(shè)想該方法可用于巨核系病態(tài)造血評(píng)估,仍需進(jìn)行后續(xù)研究證實(shí)。

    3 FCM多色抗體組合在MDS中的進(jìn)一步應(yīng)用研究

    2005年荷蘭的一個(gè)MDS流式細(xì)胞工作組通過分析AML的微小殘留病灶構(gòu)建了一個(gè)四色抗體組合[21],2008年該抗體組合被van de Loosdrecht等[22]用于MDS診斷。2012年IMDSFlow推薦了關(guān)于分析MDS紅系、髓系的最低抗體組合要求[4],2014年被Prowit等沿用[7](見表1)。基于此,各個(gè)血液病實(shí)驗(yàn)室已將抗體組合推廣至十色抗體組合。2015年Rajab等[23]結(jié)合不同細(xì)胞散射特點(diǎn)采用多重設(shè)門方法提出了四管十色14種抗體標(biāo)志(kappa+CD4 FITC、Lambda+CD8 PE、CD3+CD14 ECD、CD34 APC、CD20+CD56 PC7、CD10 APC-A750、CD19APC-A700、CD33 PC5.5、CD5 PB、CD45 KO)用于鑒別血細(xì)胞減少患者(具體設(shè)門策略見表2)。當(dāng)患者骨髓原始細(xì)胞<10%,或基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)未見明顯的惡性血液疾病應(yīng)有的骨髓象表現(xiàn)時(shí),應(yīng)用篩選抗體組合(見表2)可檢測(cè)到原始細(xì)胞區(qū)域(CD45弱表達(dá))的異常B細(xì)胞及T細(xì)胞;當(dāng)患者外周血或骨髓原始細(xì)胞介于10%~20%,采用管1~3診斷MDS;當(dāng)原始細(xì)胞數(shù)≥20%時(shí),在原有設(shè)門基礎(chǔ)上加用管4檢測(cè)細(xì)胞質(zhì)標(biāo)記物以診斷混合表型急性白血?。∕PAL)。同時(shí),在此基礎(chǔ)上Rajab又提及與MDS相關(guān)的四參數(shù)流式評(píng)分(Ogata評(píng)分),該評(píng)分已被IMDSFlow推薦[7],主要包括:增長(zhǎng)的CD34+成髓細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞群、減低的CD34+B系前體細(xì)胞群(CD45和SSC表達(dá)相對(duì)減低)、CD45+表達(dá)異常的成髓細(xì)胞群(基于淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)為CD45的比例)和下降的中性粒細(xì)胞SSC值(基于中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)為淋巴細(xì)胞的SSC比例)。許多工作組也致力于當(dāng)前盛行的四參數(shù)流式評(píng)分[24-25]。然而,2016年Alhan等[26]提出三參數(shù)流式評(píng)分具有更高的預(yù)后評(píng)估能力,即SSC低表達(dá)、髓系祖細(xì)胞CD117高表達(dá)及單核細(xì)胞上CD13低表達(dá)暗示患者總生存率(OS)更低,可進(jìn)一步細(xì)化分析評(píng)估MDS預(yù)后。

    表1 F CM分析MDS骨髓各亞群細(xì)胞免疫類型

    表2 血細(xì)胞減少患者的十色F CM免疫分型

    4 流式積分系統(tǒng)在MDS中的研究

    2003年Well等[27]指出流式積分系統(tǒng)(FCSS)在鑒別低危MDS和非克隆性血細(xì)胞減少患者中具有重要意義。根據(jù)FCSS積分可將MDS患者分為低危(正常/輕度異常,0~1分)、中危(中度異常,2~3分)、高危(重度異常,>4分)。Cremers等[28]曾提出FCSS評(píng)估MDS的靈敏度和特異度分別達(dá)69%和89%,且FCSS積分>2分可作為MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn),這在Rajab等[23]實(shí)驗(yàn)中也曾被證實(shí)。Kern等[29]采用FCM檢測(cè)了804例疑似MDS患者的骨髓標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)FCM異常者的OS較無(wú)異常者較低(71.2%vs 89.5%,P<0.01)。國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)及修訂后的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS-R)是目前使用最廣泛的MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。研究證實(shí)FCSS和IPSS之間顯著相關(guān)[27,30-31]。FCSS可對(duì)經(jīng)IPSS分層的MDS患者進(jìn)行進(jìn)一步分層。有研究發(fā)現(xiàn)IPSS低危組和高危組、低危組和中危-1組的FCSS積分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.042、0.018);IPSS高危組的FCSS積分異常偏高(評(píng)分>4分);IPSS低危組及中危-1組中也可見異常偏高的FCSS積分[30]。Kern等[29]在其實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)IPSS細(xì)胞遺傳學(xué)核型好的分組中FCM異常者的OS低于FCM正常者(77%vs 90%)。Della等[25]研究中提出當(dāng)FCSS積分<2分、=2分及>2分時(shí),患者的5年OS分別為74%、65%及17%,5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)11%、22%及53%,并指出該積分系統(tǒng)可協(xié)助IPSS-R進(jìn)行預(yù)后分析。2014年Alhan等[31]通過研究159例MDS患者的FCSS積分與IPSS、IPSS-R相關(guān)性肯定了FCSS積分在MDS中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值,該研究提及在IPSS-R低危組中輕度FCM異常者(0~1分)的OS高于中度異常者(2~3分),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.05);輕度異常者疾病轉(zhuǎn)化為RAEB-1或AML的進(jìn)展速率低于中、重度異常者,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.24)。此外,Alhan等[31]還認(rèn)為具有較高FCM異常的IPSS-R低危組患者的預(yù)后類似于IPSS-R高危組患者,F(xiàn)CSS積分越高OS越短,該觀點(diǎn)在其后期的研究再次被提及[26]。因此,F(xiàn)CSS對(duì)IPSS-R的補(bǔ)充使MDS預(yù)后分析更精確,是獨(dú)立于其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)。

    5 小結(jié)

    FCM免疫分型在檢測(cè)髓系及紅系方面有較高的特異度及靈敏度,可作為一項(xiàng)關(guān)鍵性診斷指標(biāo)列入MDS診斷,但不能作為獨(dú)立判斷MDS的依據(jù)。目前臨床診斷MDS仍基于臨床數(shù)據(jù)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、基因測(cè)序(SF3B1、TET2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1)、克隆性造血檢測(cè)等手段的綜合作用。FCM的研究不僅局限于MDS日常診斷,更能應(yīng)用于MDS預(yù)后評(píng)估。關(guān)于FCM用于MDS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療方案的選擇值得深入研究。

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    2016-01-31)

    (本文編輯:胥昀)

    浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目(2015KYB264)

    310006 杭州,浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(張帥丹);浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科(鄭智茵、胡通林),檢驗(yàn)科(劉永林)

    鄭智茵,E-mail:z05z01y08@ali yu n.com.cn

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