節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

程　斌，蔡鑫君，王　增（.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州　300；.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院藥劑科，杭州30003）

·綜述講座·

節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

程斌1＊，蔡鑫君2，王增1（1.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州310022；2.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院藥劑科，杭州310003）

目的：了解節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就節(jié)拍化療的作用機(jī)制及其在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：節(jié)拍化療主要通過(guò)抑制腫瘤血管的生成、減少腫瘤干細(xì)胞數(shù)量、調(diào)節(jié)免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤休眠等多方面來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。單藥節(jié)拍化療可減少用藥品種，降低化療費(fèi)用，但會(huì)導(dǎo)致療效降低；多藥聯(lián)合節(jié)拍化療可通過(guò)多靶點(diǎn)作用增加療效，但會(huì)增加費(fèi)用并降低患者順應(yīng)性；節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療特別適合激素相關(guān)的乳腺癌，可減輕耐藥程度，提高療效。結(jié)論：節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中具有良好的應(yīng)用前景，可提高療效，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期，是乳腺癌晚期治療的一種新方法。

節(jié)拍化療；乳腺癌晚期；腫瘤干細(xì)胞；內(nèi)分泌

近年來(lái)，惡性腫瘤的臨床治療取得了顯著進(jìn)展，化療仍然是其臨床治療的重要方法，但傳統(tǒng)化療方案大都選擇最大耐受劑量（Maximum tolerated dose，MTD），旨在最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到最佳的治療效果。然而，這種化療方法僅對(duì)一些血液惡性腫瘤和早期惡性腫瘤有較好的治愈率，大部分惡性腫瘤患者化療后病情仍會(huì)進(jìn)展，且MTD存在毒性大、不良反應(yīng)多、作用不持久、化療間歇期腫瘤重新生長(zhǎng)和易引起腫瘤細(xì)胞耐藥等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用[1]。20世紀(jì)90年代末以來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示，持續(xù)、低劑量的抗腫瘤藥物可以明顯抑制腫瘤血管的生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[2-3]。Hanahan D等[4]的研究在此基礎(chǔ)上提出了節(jié)拍化療（Metronomic chemotherapy）的概念。與傳統(tǒng)化療方法相比，節(jié)拍化療采用低劑量（劑量一般僅為MTD方案的1/3～1/10）、高頻率的給藥方式，并縮短治療過(guò)程中的停藥間隙。節(jié)拍化療的主要作用靶點(diǎn)不再是腫瘤細(xì)胞本身，而是影響與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞（Tumor stem cell，TSC）的增殖和活性，并調(diào)節(jié)免疫功能和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠，不僅能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且能夠避免傳統(tǒng)化療引起的腫瘤細(xì)胞耐藥[5]。同時(shí)，節(jié)拍化療可以明顯減少抗腫瘤藥物引起的各種不良反應(yīng)，特別適用于晚期惡性腫瘤或存在轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤患者，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量，降低化療費(fèi)用[6-7]。

乳腺癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)等問(wèn)題均是困擾臨床的難題。目前，越來(lái)越多的乳腺癌節(jié)拍化療方案被納入臨床研究，采用的方案包括單藥節(jié)拍化療，兩種或兩種以上抗腫瘤藥物節(jié)拍化療，節(jié)拍化療與抗腫瘤血管生成藥物的聯(lián)用，以及節(jié)拍化療和激素類(lèi)藥物的聯(lián)用等，均顯示出其較好的治療效果。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就乳腺癌晚期節(jié)拍化療的臨床研究作一綜述。

1　節(jié)拍化療的作用機(jī)制

1.1抑制腫瘤血管的生成

抑制腫瘤血管的生成是由Folkman J[7]最早提出的觀點(diǎn)，其認(rèn)為血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。腫瘤新生血管中的活化內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)小劑量的化療藥物有較強(qiáng)的敏感度。Mannel RS等[8]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的紫杉醇（PTX）對(duì)荷瘤裸鼠具有抗血管生成的作用。楊芳等[9]研究了卡培他濱片不同給藥方案對(duì)腫瘤血管的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與MTD組[359 mg/（kg·d），連續(xù)給藥4 d，間斷7 d]相比，節(jié)拍化療組[90 mg/（kg·d），連續(xù)給藥6周]可以使腫瘤微血管密度（MVD）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平明顯下降。

1.2減少TSC數(shù)量

TSC對(duì)于腫瘤的形成和發(fā)展具有自我更新和分化潛能的作用，可引起腫瘤進(jìn)展，也是目前造成腫瘤細(xì)胞耐藥的重要原因。Yi SY等[10]對(duì)荷肝癌裸鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，采用吉西他濱節(jié)拍化療可通過(guò)顯著降低TSC和活化內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量來(lái)抑制腫瘤體積增長(zhǎng)，起到抗腫瘤作用。Vives M等[11]觀察了吉西他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）的節(jié)拍化療方案對(duì)荷前列腺癌動(dòng)物模型的抗腫瘤效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其腫瘤抑制率達(dá)80%，且不增加毒性，分析原因可能與CD133+/CD44+/CD24+TSC和CD133+前體細(xì)胞的數(shù)量顯著減少有關(guān)。

1.3調(diào)節(jié)免疫功能

傳統(tǒng)的化療方式對(duì)人體的免疫系統(tǒng)有較大程度的破壞，降低免疫力，從而造成細(xì)菌感染或并發(fā)其他腫瘤等。節(jié)拍化療可通過(guò)免疫刺激，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力，從而刺激腫瘤細(xì)胞的免疫原性。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory t cells，Treg）能抑制細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答，在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中常伴隨Treg數(shù)量的增加。因此，如何清除腫瘤組織中的Treg，從而調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，是目前抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。

Brtnicky T等[12]研究認(rèn)為，卵巢癌復(fù)發(fā)率與Treg在人體外周血中的數(shù)量和增長(zhǎng)速度密切相關(guān)。CTX節(jié)拍化療抗腫瘤的療效也與Treg數(shù)量減少和功能受損等相關(guān)[13-14]。另外，節(jié)拍化療能通過(guò)樹(shù)狀突細(xì)胞（DC）的調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，提高腫瘤特異性T細(xì)胞和γδT細(xì)胞毒活性，起到增強(qiáng)抗腫瘤的作用。

1.4誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠

腫瘤細(xì)胞休眠是腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡平衡的結(jié)果，可能由多種機(jī)制所致。節(jié)拍化療可以通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成，使得腫瘤細(xì)胞無(wú)法得到足夠的營(yíng)養(yǎng)從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的休眠，但目前尚沒(méi)有直接的證據(jù)支持這一觀點(diǎn)。

2　單藥節(jié)拍化療

乳腺癌晚期的老年患者對(duì)長(zhǎng)期放化療耐受性差，選擇單藥節(jié)拍化療可減輕患者的不良反應(yīng)，降低治療成本，同時(shí)持續(xù)給藥可減緩腫瘤進(jìn)展速度，延長(zhǎng)患者生存期。De Iuliis F等[15]的研究納入32例轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者，給予長(zhǎng)春瑞濱（VNB）30 mg，po，qod，對(duì)其不良反應(yīng)、生活質(zhì)量和疾病總緩解率（ORR）進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其ORR達(dá)50.0%，未發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)。Addeo R等[16]的研究納入34例轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者，在第1、3、5天給予VNB 70 mg/m2，po，連續(xù)用3周后停藥1周，每4周為1個(gè)周期，最多給藥12個(gè)周期。結(jié)果顯示，在至少接受3個(gè)周期治療的患者中，完全緩解（CR）2例（占6%），部分緩解（PR）11例（占32%），無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS）和平均總生存期（OS）分別為7.7個(gè)月和15.9個(gè)月，提示口服VNB節(jié)拍化療乳腺癌可作為老年乳腺癌患者新的治療方法，有較好的臨床療效[16]。Fedele P等[17]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入60例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受卡培他濱（1 500 mg/d）節(jié)拍化療。結(jié)果顯示，其ORR為62.0%，平均疾病進(jìn)展期（TTP）和OS分別為7個(gè)月和17個(gè)月，PR有2例，病情穩(wěn)定（SD）有7例，未發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性。Park YH等[18]的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心的臨床Ⅲ期研究納入231例接受過(guò)6個(gè)周期PTX+吉西他濱治療的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分為節(jié)拍化療組（n＝116）和對(duì)照組（n＝115）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，節(jié)拍化療組較對(duì)照組的PFS更長(zhǎng)（7.5個(gè)月vs.3.8個(gè)月），OS也更長(zhǎng)（32.3個(gè)月vs.23.5個(gè)月），但3級(jí)或以上不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率卻更高（61.0%vs.0.9%）。

3　多藥節(jié)拍化療

乳腺癌的侵襲性較強(qiáng)，約有5%～10%的患者在初次診斷時(shí)就已發(fā)生轉(zhuǎn)移，10%～15%的患者在確診后治療3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[19]。為了提高治療效果，臨床嘗試應(yīng)用多種化療藥物聯(lián)合給藥的節(jié)拍化療或聯(lián)合生物靶向藥物、腫瘤疫苗、環(huán)氧化酶（COX）2拮抗藥等提高療效。多藥節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床試驗(yàn)見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的ORR介于44.4%～93.3%，且有利于延長(zhǎng)患者生存期。

表1　多藥節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床試驗(yàn)

4　節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

部分乳腺癌患者疾病的進(jìn)展受體內(nèi)性激素水平影響，臨床亦采用內(nèi)分泌治療，如孕激素、黃體生成素釋放激素（LHRH）類(lèi)似物、抗雌激素類(lèi)藥物和芳香化酶抑制劑。但單獨(dú)的內(nèi)分泌治療也易引起腫瘤細(xì)胞耐藥，節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌可減輕耐藥程度，并提高療效。

Aurilio G等[29]的研究回顧性分析了33例雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者進(jìn)行節(jié)拍化療的療效，節(jié)拍化療藥物方案為CTX（50 mg/d）+MTX（2.5 mg，bid，每周一和周四），患者臨床緩解率（PR且SD＞24個(gè)月）達(dá)56%（95%置信區(qū)間38%～74%），且不良反應(yīng)較輕。Schwartzberg LS等[30]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察了內(nèi)分泌治療和抗腫瘤藥物節(jié)拍化療對(duì)HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，分別在每月第1、15、29天給予氟維司瓊500、250、250 mg，隨后根據(jù)患者體質(zhì)量給予卡培他濱1 500或2 000 mg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在11個(gè)月的治療周期后，PFS為14.98個(gè)月，TTP為26.94個(gè)月，OS為28.65個(gè)月，患者在化療期間耐受性良好，大約有＜10%的3級(jí)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為手足綜合征、疲勞和惡心等。研究顯示，在激素受體陽(yáng)性的前提下，這一化療方法具備良好的治療效果和耐受性。Licchetta A等[31]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的安全性和抗腫瘤活性。研究納入的29例患者均接受CTX（50 mg/d，28 d為1個(gè)周期，d1～23給藥）+醋酸甲地孕酮（80 mg，bid），結(jié)果患者的ORR為31.0%，DCR為41.3%，TTP為7.4個(gè)月，OS為13.4個(gè)月。

5　結(jié)語(yǔ)

目前，已開(kāi)展了多項(xiàng)節(jié)拍化療乳腺癌晚期患者的臨床Ⅰ、Ⅱ期研究，且正在進(jìn)行多項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[32-39]。三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療后給予卡培他濱節(jié)拍化療的方案可減少患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間；卡培他濱聯(lián)合多西他賽常規(guī)化療后，采用卡培他濱進(jìn)行節(jié)拍化療來(lái)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究還在進(jìn)行中，結(jié)果尚未報(bào)道。這些臨床研究結(jié)果將為節(jié)拍化療乳腺癌在臨床中的推廣提供更多的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，不同的節(jié)拍化療方案有其獨(dú)有的特點(diǎn)，單藥節(jié)拍化療可以減少用藥品種，降低化療費(fèi)用，但可能會(huì)導(dǎo)致療效降低；多藥聯(lián)合節(jié)拍化療實(shí)現(xiàn)了多靶點(diǎn)治療，可增加療效，但同時(shí)會(huì)增加化療費(fèi)用和降低患者的順應(yīng)性；節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療特別適合激素相關(guān)的乳腺癌患者，可通過(guò)激素提高節(jié)拍化療的療效。同時(shí)，節(jié)拍化療也存在亟待解決的問(wèn)題：需要進(jìn)一步確定適合乳腺癌節(jié)拍化療的患者類(lèi)型；尋找廉價(jià)和療效顯著的節(jié)拍化療的抗腫瘤藥物；探索單藥或多藥聯(lián)合節(jié)拍化療合理的藥物劑量、使用頻率和療程；開(kāi)發(fā)新型緩控釋制劑，減少給藥頻率等。相信隨著相關(guān)臨床研究的不斷深入，將會(huì)有越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)節(jié)拍化療在乳腺癌治療中的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性[40]。節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中具有良好的應(yīng)用前景，可提高療效，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期，是乳腺癌晚期治療的一種新方法。

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（編輯：陶婷婷）

R969.4

A

1001-0408（2016）32-4598-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.45

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2015C33286）；浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2015ZA148、2016ZA038）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2014KYB036、2014KYB039）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0571-88122120。E-mail：bbbuben@sina.com

（2015-12-10

2016-10-10）