尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預防急性腦梗死后血管性認知障礙中的作用

安曉雷， 郭 靖， 李傳玲， 歐春影， 李曉賓

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尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預防急性腦梗死后血管性認知障礙中的作用

安曉雷， 郭 靖， 李傳玲， 歐春影， 李曉賓

目的 探討尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預防急性腦梗死后血管性認知障礙中的作用。方法 選取我院住院的急性腦梗死患者100例，隨機分為治療組和對照組各50例，兩組患者均給予腦梗死基礎治療外，治療組另外予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，療程3 m。在病程3 m后進行MOCA評分，評分<26分判定為出現(xiàn)認知障礙。結(jié)果 治療組和對照組患者在治療前MOCA總評分及各子項目評分無顯著性差異，但3 m后，治療組MOCA總分及各子項目評分較對照組顯著升高。治療組中有4例出現(xiàn)血管性認知障礙，對照組中有13例出現(xiàn)血管性認知障礙。結(jié)論 尼莫地平聯(lián)合丁苯肽能顯著改善急性腦梗死后患者的認知功能障礙，預防血管性認知障礙的出現(xiàn)。

尼莫地平； 丁苯肽； 血管性認知障礙； 預防

隨著我國人口的老齡化進程，腦梗死的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。腦梗死患者常并發(fā)不同程度的認知功能障礙，即血管性認知功能障礙 (vascular cognitive impairment，VCI)，其臨床表現(xiàn)除局灶性神經(jīng)癥狀和體征外，尚有一系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為異常，臨床表現(xiàn)為記憶力、計算力和定向力、注意力、執(zhí)行功能等不同程度的下降或缺失，嚴重影響了患者的康復進程、生活質(zhì)量和回歸社會愿望的實現(xiàn)，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1～3]。目前研究重點主要集中在VCI出現(xiàn)后的治療，但由于VCI發(fā)病機制復雜，迄今為止尚無行之有效的治療方案[4，5]，故我們認為研究重點應該前移至腦梗死后如何預防VCI的發(fā)生這一方面上來。本文擬探討尼莫地平聯(lián)合丁苯肽對腦梗死后VCI的預防作用，為指導臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選病例 選擇2014年7月～2015年5月在徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死的患者100例，納入標準：(1)符合1995年全國第四屆腦血管病診斷標準學術會議通過的腦血管病診斷標準，并經(jīng)頭部CT或MRI證實，排除腦出血；(2)發(fā)病<72 h；(3)生命體征穩(wěn)定，無意識障礙；(4)均簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有腦腫瘤者；(2)神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS)評分<3或>21分；(3)近期有出血傾向者；(4)嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙患者(>正常值1.5倍)；(5)不能或不愿配合完成蒙特利爾認知量表(montreal cognitive assessment，MOCA)檢查者。(6)既往存在認知障礙者(MOCA<26分)。(7)合并精神及心理疾病患者。所有入選100例患者根據(jù)入院先后隨機分為治療組與對照組，治療組50例，平均年齡62.45±3.21歲；對照組50例，平均年齡62.54±2.84歲。2組患者在性別、年齡、文化程度、MOCA評分構成方面無顯著差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法 兩組患者均給予基礎治療(包括口服抗血小板藥物、降脂藥、靜脈用活血化瘀藥物)；治療組除基礎治療外，給予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，療程3 m。

1.3 觀察指標及療效判定 兩組患者分別在治療前和治療后3 m進行MOCA量表測評，觀察各子項目的改善情況，包括視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶、定向。其中，視空間與執(zhí)行功能5分(其中畫鐘測驗3分)，命名3分，延遲回憶5分，注意6分(其中計算3分)，語言3分，抽象2分，定向6分，共30分，<26分評定為存在認知障礙，如果受試者受教育年限少于12年者，在測試結(jié)果上加1分，校正文化程度的偏倚[6]。測試由兩名神經(jīng)科醫(yī)師獨立完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組患者用藥后均未出現(xiàn)過敏反應及顱內(nèi)出血，沒有中途退出治療；治療前后患者的血常規(guī)、血小板和肝、腎功能無明顯變化。

2.2 MOCA評分結(jié)果 兩組治療前MOCA評分無顯著性差異(t= 0.12，P>0.05)。對照組患者3 m后MOCA總分及各子項目評分明顯降低(t=1.98，P<0.05)，各子項目評分較前均有明顯下降(P<0.05)，其中有14例出現(xiàn)認知障礙；尼莫地平聯(lián)合丁苯肽組3 m后MOCA總分及各子項目評分較前有顯著提高(P<0.05)，其中有4例出現(xiàn)認知障礙。3 m后治療組MOCA總分及各子項目評分較對照組有顯著提高(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前后MOCA各子項目評分比較±s)

3 討 論

腦梗死具有致殘率高的特點，除偏癱、身體功能障礙、失語、吞咽困難、感覺障礙外，超過一半均遺留明顯或者不明顯的血管性認知障礙[7]。Rasquin等的隨訪研究表明，腦梗死后6 m和12 m VCI的患病率分別為61.3%和51.5%[8]。由此可以得出，每年新發(fā)VCI患者將達到150萬，并以每年10%的速度遞增。VCI是一種進行性疾病，迄今為止尚無行之有效的治療方案，故我們研究重點應該前移至急性腦梗死后預防VCI這一方面上來。在我們既往的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦梗死后發(fā)生VCI的各種危險因素[1，9]，本課題在控制危險因素的基礎上，進一步探討藥物在預防VCI中的作用。

VCI的發(fā)病是由于腦白質(zhì)損傷、腦低灌注導致的腦缺血、缺氧，最終引起腦細胞氧化應激、自由基增加、線粒體功能障礙及血管損傷[10]。目前認為線粒體功能障礙和血管損傷是VCI的主要病理生理改變，因此保護神經(jīng)細胞線粒體及保護血管就應當成為主要的預防靶點。

《血管性認知功能損害的專家共識》中指出，鈣通道阻滯劑尼莫地平是具有循證醫(yī)學證據(jù)的可改善認知功能的藥物之一[11，12]。2009年，英國Cochrane中心癡呆與認知改善小組進行的Meta分析業(yè)已證實，尼莫地平(90 mg/d)可安全、有效地改善血管性、退行性、混合性癡呆患者的認知功能。尼莫地平為二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有高度的脂溶性，容易透過血腦屏障進入神經(jīng)系統(tǒng)，可以抑制鈣離子向血管平滑肌細胞內(nèi)流，抑制動脈平滑肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶的活性，使細胞內(nèi)cAMP濃度增高，降低血管阻力，增加腦血流量，減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎性反應。目前國外的一些指南均推薦尼莫地平用于認知障礙的治療。但是在腦梗死急性期預防性地應用尼莫地平是否可以預防VCI的出現(xiàn)，目前國內(nèi)外均無文獻報道。

改善線粒體功能是VCI預防的另一個靶點，丁苯肽是近年來出現(xiàn)的對抗腦缺血、保護線粒體功能的新藥，其主要活性成分是消旋3-正丁基苯酞。研究表明丁苯肽通過重構缺血區(qū)微循環(huán)、改善能量代謝等途徑阻斷腦缺血引起的病理生理過程，從而保護神經(jīng)細胞線粒體，這一點在動物實驗中已經(jīng)得到證實[13]。我們在急性腦梗死后早期聯(lián)合應用尼莫地平及丁苯肽，結(jié)果顯示，尼莫地平和丁苯肽聯(lián)合應用能明顯改善腦梗死患者的MOCA評分，預防VCI的發(fā)生。這兩種藥物價格相對低廉，適宜于在臨床廣泛推廣。

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[6]王延平，徐桂蘭，楊少青，等. 蒙特利爾認知評估量表識別首次卒中后輕度血管性認知障礙的作用[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2010，9(5)：503-507.

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[9]安曉雷，李傳玲，郭 靖，等. 小血管病性認知功能障礙的影響因素及其與血漿超敏C反應蛋白水平的相關性[J]. 臨床神經(jīng)病學雜志，2014(3)：199-202.

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[13]張洪濤，張道培，張淑玲，等. 安理申聯(lián)合丁苯肽治療血管性認知障礙的對照研究[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(5)：9-11.

Effect of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment after acute cerebral infarction

AN Xiaolei，GUO Jing，LI Chuanling，et al.

(Department of Neurology，Xuzhou Central Hospital；Department of Neurology，the Affiliated Xuzhou Hospital of Medical College of Southeast University，Xuzhou 221009，China)

Objective To explore the efficacy of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment (VCI) after acute cerebral infarction. Methods 100 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into two groups. 50 patients in control group were treated with basic therapy，while another 50 cases in treatment group were treated with nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide. The Montreal Cognitive Assessment scale was evaluated and the results were compared before and three months after treatment respectively. Score<26 points were thought to exist cognitive impairment. Results There was no significant difference of MOCA score and sub-scale scores between control group and treatment group before treatment. While 3 months later，the MOCA score and sub-scale scores of treatment group significantly increased than the control group. There were four people with vascular cognitive impairment in treatment group，while control group of 13 people in vascular cognitive impairment. Conclusion Nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide can significantly improve cognitive dysfunction in acute cerebral infarction patients，and can prevent the occurrence of vascular cognitive impairment.

Nimodipine； DL-3n-Butylphthalide； Vascular cognitive impairment； Precaution

1003-2754(2016)03-0267-02

2015-09-20；

2016-03-09

2013年江蘇省預防醫(yī)學課題資助項目(No. Y2013014)；2014年江蘇省科技廳臨床醫(yī)學專項課題(No. BL2014028)

(徐州市中心醫(yī)院，東南大學醫(yī)學院附屬徐州醫(yī)院，徐州醫(yī)學院徐州臨床學院，南京中醫(yī)藥大學徐州中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學院，江蘇 徐州 221009)

李傳玲，E-mail：licl318@126.com

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