臨床藥師對雙聯(lián)抗血小板藥物致上消化道出血的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉　騰杜金鳳韓　強(qiáng)（1.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部　徐州　221006；2.新疆伊犁州奎屯醫(yī)院　伊犁 833200）

臨床藥師對雙聯(lián)抗血小板藥物致上消化道出血的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉騰1杜金鳳2韓強(qiáng)1*（1.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部徐州221006；2.新疆伊犁州奎屯醫(yī)院伊犁 833200）

臨床藥師 雙聯(lián)抗血小板藥物 上消化道出血 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后，常規(guī)口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)化治療。阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶（CO），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時可致患者死亡。氯吡格雷通過作用于血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合?？寡“逅幬锸且槐半p刃劍”，雙聯(lián)抗血小板雖能有效降低缺血事件發(fā)生率，但同時增加了上消化道出血發(fā)病率，約占血管成形術(shù)后的2.3%［1］?，F(xiàn)就一例PCI術(shù)后患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物致上消化道出血事件分析如下。

1　病例資料

患者前天下午無明顯誘因下感上腹部不適，食欲欠佳，無頭暈、惡心，當(dāng)時未予重視，今晨晨起大便時，突發(fā)一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力。自述今晨大便為黑色，現(xiàn)為進(jìn)一步診治，入心血管內(nèi)科。患者一月余前因“突發(fā)胸痛不適4h余”入院，診斷為急性心肌梗死Killsp 1級，行急診PCI后植入一枚支架，術(shù)后一直服用雙聯(lián)抗血小板藥物?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，最高血壓170/ 110mmHg，自服馬來酸氨氯地平、纈沙坦降壓藥物，血壓控制尚可。37年前因下頜骨骨髓炎行手術(shù)治療，14年前因外傷右足底骨折行手術(shù)治療?；颊邿o食物、藥物過敏史，吸煙、飲酒史30年，每日40支，每日飲酒4兩。

體格檢查：BP 116/70mmHg，P 65次/min，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕性啰音，心率65次/min，A2＞P2，律齊。雙下肢無水腫。

輔助檢查：心電圖：竇性心律，HR 65次/min。血常規(guī)（急）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.9×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比93.9%↑，淋巴細(xì)胞百分比4.0%↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)13.05×109/L↑，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L↓，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.08×1012/L↓，血紅蛋白129g/L↓，紅細(xì)胞比容37.3%↓，血小板計(jì)數(shù)163×109/L。生化+肌鈣蛋白（急）：葡萄糖5.82mmol/L，總膽固醇2.64mmol/L↓，甘油三酯1.94mmol/L↑，鉀離子4.46mmol/L，鈉離子133.6mmol/L↓，氯離子98.6mmol/L，血尿素12.83mmol/L↑，肌酐57μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶24U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶61U/L，超敏肌鈣蛋白＜0.01μg/L，肌酸激酶同工酶7U/L。凝血功能2（急）：抗凝血酶Ⅲ活性122%↑，凝血酶原時間12.1sec，百分活動度88.5%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.05，活化部分凝血活酶時間24.0sec，D-二聚體0.63μg/mL↑。

2　病程與治療

患者，男性，67歲?；颊咭蚬谛牟?，急性后壁心肌梗死（亞急性期），上消化道出血，高血壓3級（極高危），于10月27日入院。患者心電圖示竇性心率，心率65次/min，BP 116/110mmHg，患者自述大便時突發(fā)一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力，且自述大便為黑色，查血紅蛋白129g/L明顯降低，原因考慮消化道出血，患者有嘔血，黑便等現(xiàn)象，同時長期口服氯吡格雷，拜阿司匹林有胃黏膜出血等風(fēng)險(xiǎn)，囑患者留取大便行糞便隱血試驗(yàn)。給予患者富馬酸比索洛片2.5mg qd po，0.9%氯化鈉注射液100mL/注射用泮托拉唑鈉60mg q12h ivgtt，0.9%氯化鈉注射液50mL/注射用奧曲肽0.3mg qd泵入，0.9%氯化鈉注射液250mL/鹽酸雷尼替丁注射液50mg qd ivgtt。10月29日患者自述大便仍發(fā)黑，無明顯改變，BP 124/64mmHg，心率69次/min。患者查淀粉酶30U/L，超敏C-反應(yīng)蛋白3.53mg/L，血紅蛋白117g/L↓，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.69×1012/L↓，糞便隱血陽性，確定為患者服用抗血小板藥物引起的消化道出血。同時患者自述有胃潰瘍病史，予查C14呼氣試驗(yàn)明確有無幽門螺旋桿菌感染，待平穩(wěn)后予查胃鏡明確胃部情況。告知患者低鹽低脂流質(zhì)飲食，將比索洛爾增加至5mg qd po，給予纈沙坦40mg qd po，瑞舒伐他汀鈣片10mg qn po，0.9%氯化鈉注射液250mL/環(huán)磷腺苷葡胺注射液120mg qd ivgtt，鋁碳酸鎂片500mg tid po，5%葡萄糖注射液250mL/大株紅景天10mL qd ivgtt，鹽酸雷尼替丁改為口服0.15g bid，患者為急診PCI術(shù)后，為防止形成支架內(nèi)血栓，加用氯吡格雷75mg qd po。11月1日患者BP 126/64mmHg，P 64次/min，大便仍發(fā)黑，查幽門螺旋桿菌陰性，胃鏡顯示十二指腸球部潰瘍9A1期，慢性淺表性胃炎伴糜爛。鹽酸雷尼替丁膠囊改為枸鹽酸雷尼替丁膠囊200mg bid po。11月4日患者自述大便轉(zhuǎn)黃，未有明顯胃部不適現(xiàn)象。加用阿司匹林腸溶片100mg qd po，繼續(xù)觀察是否有出血的現(xiàn)象。11月6日患者未訴有黑便，且無明顯胃部不適現(xiàn)象，給予辦理出院。

3　病例分析與討論

PCI術(shù)后消化道出血對于心臟影響較大。首先大出血會使血容量下降，心率加快，心肌灌注減少；其次出血后必然調(diào)整抗血小板治療方案，使發(fā)生心肌再梗及支架內(nèi)血栓概率增加；而輸血也可能觸發(fā)機(jī)體炎癥，引起支架內(nèi)血栓的形成。該患者一月前急診行PCI術(shù)，植入一枚支架，術(shù)后規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物，在大便時突發(fā)一過性意識喪失，醒來后惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色樣，大約150mL，伴頭暈、四肢無力，且自述大便為黑色，查糞便隱血為陽性，診斷為抗血小板藥物引起的上消化道出血。大量臨床研究已證實(shí)抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預(yù)防的益處。阿司匹林的不良發(fā)應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷更常見。氯吡格雷可加重消化道損傷。服用抗血小板藥物后12個月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個月時達(dá)高峰［2］?；颊咝g(shù)后規(guī)律服用抗血小板藥物1月余，且自述既往有胃潰瘍病史，患者出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。同時消化道出血與年齡也有關(guān)系，該患者67歲，老年患者是高危人群，年齡越大，危險(xiǎn)越大，低劑量阿司匹林相關(guān)的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加（年齡每增加1歲，消化道出血發(fā)生率增加2.3%）［3］，消化性潰瘍發(fā)生率年齡≦65歲為0.1‰，＞65歲者為1.07‰［4］?；颊卟镠P感染為陰性，對于患者治療是有益的，HP感染會增加有潰瘍病史患者潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

患者發(fā)生消化道損傷，是否停用抗血小板藥物需要根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個體化評價(jià)。若為一級或二級預(yù)防時服用阿司匹林發(fā)生出血，不建議更換為氯吡格雷片，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。美國心臟病學(xué)會（ACC）指南下調(diào)了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可采用氯吡格雷替代的證據(jù)等級［1］；如果僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑；如患者發(fā)生活動性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。該患者為PCI術(shù)后停用抗血小板藥物會增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)使用又會加重患者上消化道出血的癥狀。根據(jù)抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識［5］，患者聯(lián)合使用抗血小板藥物時，如果發(fā)生出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有抗血小板藥物，停藥3～5d后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者。該患者入院時上消化道出血嚴(yán)重，伴一過性的意識喪失，嘔吐物為咖啡色，黑便，給予停止使用阿司匹林與氯吡格雷，3d后，患者癥狀好轉(zhuǎn)給予氯吡格雷，同時給予患者質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。PPI可明顯降低服用阿司匹林和（或）氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率［6］。PPI是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑和H2受體拮抗劑。若患者無法使用PPI可選擇H2受體拮抗劑。同時PPI與氯吡格雷有競爭性抑制作用，證據(jù)主要來自藥代動力學(xué)的體外研究和血小板活性的檢測。奧美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用減弱，推測與奧美拉唑主要通過CYP2C19代謝，同時又是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑有關(guān)。其中泮托拉唑或雷貝拉唑的抑制作用最低［7］?；颊呓?jīng)治療，大便轉(zhuǎn)黃，未有消化道出血癥狀，給予出院。

患者出院后臨床藥師應(yīng)長期隨訪，患者為高危人群，在長期治療中，除了嚴(yán)格掌握抗血小板藥物適應(yīng)癥并使用正確劑量外，還需要注意監(jiān)測和觀察消化道不適和出血等不良反應(yīng)，尤其在用藥12個月內(nèi)，注意有無黑便或不明原因貧血，以早期發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)?；颊咦孕斜O(jiān)測糞便顏色，1～3個月定期檢查糞便潛血及血常規(guī)，若出現(xiàn)異常及時診治，可防止患者發(fā)生嚴(yán)重消化道出血而導(dǎo)致不良后果。

4　總結(jié)

阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜的損傷是上消化道出血發(fā)病基礎(chǔ)，手術(shù)后的應(yīng)激狀態(tài)下，胃酸的過多分泌，造成胃黏膜的損傷是出血的根本原因，氯吡格雷又可加重消化道損傷，術(shù)后抗血小板藥物的應(yīng)用使出血后的止血難度增加。然而上消化道出血時停用抗血小板藥物，使支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率升高。在工作中，臨床藥師應(yīng)最大限度地控制藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)防上消化道出血，對有吸煙史、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常、高齡、高血壓、肥胖的冠心病患者，在服用雙聯(lián)抗血小板藥物期間，要經(jīng)常觀察大便顏色，定時檢查大便常規(guī)隱血試驗(yàn)，服藥期間如出現(xiàn)有上腹不適等癥狀，應(yīng)及時到醫(yī)院檢查或調(diào)整藥物劑量甚至停藥，同時應(yīng)盡早聯(lián)用PPI類藥物以減輕抗血小板聚集藥物對上消化道的損害。總之，臨床藥師對PCI術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者，應(yīng)認(rèn)識到重視預(yù)防出血與防止心血管事件的再次發(fā)生具有同等的重要性。

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