乳腺癌新輔助化療的研究進展

沈　雷(綜述)　張宏偉(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科　上?！?00032)

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乳腺癌新輔助化療的研究進展

沈雷(綜述)張宏偉△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科上海200032)

【摘要】近年,乳腺癌新輔助化療的研究不再局限于局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌或腫塊較大不可保乳的乳腺癌患者,研究的范圍進一步擴大到可手術(shù)的早期乳腺癌，這得益于進一步認(rèn)識到新輔助化療的優(yōu)勢。新輔助化療不僅提高了保乳率,更便于了解患者對化療方案的敏感性,甚至預(yù)測患者的預(yù)后,從而指導(dǎo)臨床化療方案的調(diào)整。本文將對新輔助化療藥物的選擇、療程及用法等方面進行總結(jié)，同時對病理完全緩解的定義、預(yù)后意義與分子分型的關(guān)系等內(nèi)容進行探討。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;新輔助化療;化療方案;病理完全緩解

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (14411950302).

新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy,NACT)又稱術(shù)前化療 (preoperative chemotherapy)、初始化療 (primary chemotherapy)等,是指針對惡性腫瘤患者在局部治療 (手術(shù)或放療)前給予的全身化療,是相對于局部治療后繼而完成的輔助化療而言的[1]。在20 世紀(jì)70年代,乳腺癌新輔助化療開始得到大家的關(guān)注[2],新輔助化療最初應(yīng)用于不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌 (locally advanced breast cancer,LABC)患者,通過術(shù)前給予化療,縮小腫瘤,使得許多原本不可手術(shù)的患者獲得了手術(shù)治療的機會,從而提高患者的生活質(zhì)量,改善生存期,新輔助化療在這部分患者中的應(yīng)用獲得了廣泛的認(rèn)同。隨后的臨床試驗也證明,原本腫塊較大、保乳困難的患者在接受新輔助化療后,腫瘤體積縮小,手術(shù)過程中保證了切緣的陰性,術(shù)后加用放療,最終這些患者獲得的生存期不低于行改良根治術(shù)的患者;新輔助化療在不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌以及保乳方面的成功,確定其在乳腺癌多學(xué)科綜合治療中的地位[3]。

早期臨床研究主要比較乳腺癌新輔助化療和輔助化療療效的差異,其中最著名的是NSABP B18研究[4],而其結(jié)論已為大家所熟知——乳腺癌新輔助化療的療效不劣于術(shù)后輔助化療。新輔助化療的評估不再局限于無病生存期 (disease free survival,DFS)及總生存期 (overall survival,OS)這些傳統(tǒng)指標(biāo),臨床緩解率 (clinical remission rate,CRR)、病理完全緩解 (pathologic complete response,pCR)率和保乳率的提出,使臨床工作者能更早地預(yù)測臨床研究結(jié)果,為進一步比較各化療方案的優(yōu)劣提供了方便。本文將對近年來乳腺癌新輔助化療的發(fā)展進行總結(jié)和探討。

新輔助化療方案

蒽環(huán)+紫杉的方案Kelly等[5]隨機將601名乳腺癌患者分為2組,接受不同的新輔助化療方案:WP×12 (紫杉醇80 mg/m2,qw)對比XT×4 (卡培他濱1 500 mg/m2,d1-d14;多西他賽75 mg/m2,q3w),隨后序貫FEC×4 (氟尿嘧啶500 mg/m2,表柔比星100 mg/m2,環(huán)磷酰胺500 mg/m2,q3w);術(shù)后發(fā)現(xiàn),XT組和 WP組的pCR率 (19.8%vs. 16.4%;P=0 .45)基本一致,兩組的保乳率相似 (P=0 .48);中位隨訪50個月發(fā)現(xiàn),XT組和WP組的無復(fù)發(fā)生存 (recurrence free survival,RFS)率無明顯差別 (87.5%vs. 90.7%;P=0.51)。不良反應(yīng)方面,XT 組患者有更高比例的口腔炎、手足綜合征和粒細胞減少性感染 (P<0.001)。NSABP B27研究[6]比較了在以AC (多柔比星+環(huán)磷酰胺)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中加用T (多西他賽)的臨床療效,試驗入組2 411例 T1-3N0-1M0的乳腺癌患者,隨機分為3組：AC (784)、AC-T (783)和AC-手術(shù)-T (777);結(jié)果發(fā)現(xiàn),各組之間DFS及OS無明顯差別,AC-T組在客觀緩解率 (objective response rate,ORR) (90.7%vs. 85.5%)及pCR率 (26.1%vs. 13.7%)方面均優(yōu)于AC組;進一步分析發(fā)現(xiàn),獲得pCR的這一部分患者有較好的預(yù)后。Dieras等[7]比較了AP方案 (多柔比星+紫杉醇)與AC方案的新輔助化療療效。結(jié)果顯示,AP組ORR (89%vs. 70%)、臨床完全緩解 (clinical complete response,cCR)率 (15%vs. 7%)和pCR率 (16%vs. 10%)均高于AC組。蒽環(huán)類聯(lián)和紫杉類的新輔助化療方案療效肯定,但是否所有患者都能獲益,如何找到受益人群、平衡收益與風(fēng)險,將有待進一步研究。

除了以上蒽環(huán)類和/或紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案外,人們也在探討其他藥物在乳腺癌新輔助化療中的效果,其中的熱點包括了對卡培他濱和卡鉑的研究。

含卡培他濱的方案Ohno等[8]進行的一項隨機、多中心的臨床研究比較了FEC序貫T或TX的方案,該研究入組了477位可手術(shù)乳腺癌患者;患者在接受FEC×4 (5-氟尿嘧啶500 mg/m2,表阿霉素100 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2,q3w)后,被隨機分到TX×4 (多西他賽75 mg/m2，卡培他濱1 650 mg/m2,d1～14,q3w)或T×4 (多西他賽75 mg/m2,q3w),主要終點是pCR。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示:兩組的pCR率 (23%vs. 24%，P=0.748)，DFS及OS均無顯著差異。GeparQuattro研究[9]對比了EC序貫T、TX和T-X的新輔助化療方案,該研究納入了1 421名乳腺癌患者,在接受EC×4 (表阿霉素90 mg/m2,環(huán)磷酰胺600 mg/m2)后,患者被隨機分配到T組 (N=471,多西他賽100 mg/m2,q3w),TX組 (N=471,多西他賽75 mg/m2，聯(lián)合卡培他濱1 800 mg/m2,d1～14,q3w)或T-X組 (N=479,多西他賽75 mg/ m2,q3w，序貫卡培他濱1 800 mg/m2,d1-14,q3w),每組接受4周期化療;同時,HER-2陽性的患者全程接受曲妥珠單抗治療。結(jié)果顯示:3組的pCR率 (22.3%,19.5%,和22.3%)與保乳率 (70.1%,68.4%和 65.3%)無明顯差別;然而TX和T-X組有更多的不良反應(yīng)。Li等[10]薈萃分析了5個關(guān)于乳腺癌新輔助化療的臨床研究,共有3 257例無遠處轉(zhuǎn)移的早期或可手術(shù)乳腺癌患者被納入研究。分析發(fā)現(xiàn),在以蒽環(huán)類和/或紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中加用卡培他濱,臨床結(jié)果并沒有顯著差別:pCR率 (RR=1.10,95%CI：0.87～1.40，P=0.43),ORR (RR=1.00,95%CI：0.94～1.07，P=0.93),保乳率(RR=0.98,95%CI：0.93～1.04，P=0.49)。這提示我們,對于無遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,含卡培他濱的新輔助化療方案并沒有改善療效,反而會帶來更多的不良反應(yīng),臨床中運用需慎重考慮。

含卡鉑的方案 Chen等[11]研究了紫杉醇聯(lián)合卡鉑的新輔助化療方案,共有107位患者納入研究,卡鉑與紫杉醇共用4個周期。結(jié)果顯示:臨床有效率為86.1%,cCR為32.4%。21例(19.4%)患者達到pCR,3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率為40.2%。一份包含11個研究、14個配對化療方案的Meta分析顯示[12],對于接受新輔助化療的TNBC患者來說,含卡鉑方案組的pCR率比對照組高出13.8% (OR=1.80,95%CI：1.39～2.32，P=0.001)。以上研究提示:對于TNBC患者,在新輔助化療中加入卡鉑能明顯提高pCR率,但仍需進一步研究以明確該pCR的改善是否最終轉(zhuǎn)化為生存獲益。

化療的療程與密集方案ABCSG-14研究[13]對比了ED方案3周期或6周期 (表柔比星、多西他賽75 mg/m2,q3w)的乳腺癌新輔助化療療效,ED×6組比ED×3組有更高的pCR (18.6%vs. 7.7%,P=0.004 5)、腋窩淋巴結(jié)陰性比例 (56.6%vs. 42.8%,P=0.02)以及保乳率提高的趨勢 (75.9%vs. 66.9%,P=0.10)。在GeparTrio研究[14-15]中,TAC方案化療2周期后評估療效,將達到CR或PR的患者歸為應(yīng)答組,這類患者將繼續(xù)接受4周期或6周期的TAC方案。長期隨訪發(fā)現(xiàn)TAC×8的患者DFS顯著延長 (HR:0.78,95%CI:0.62～0.97,P=0.026)。這提示我們,根據(jù)新輔助化療療效選擇性延長化療療程,可能帶來更多的臨床獲益,但具體延長時間有待進一步研究。Green等[16]對比了新輔助化療方案中紫杉醇單周療法與3周療法的差異,研究共入組了258例乳腺癌患者,127例接受P×12 (qw)方案,131例接受P×4 (q3w)方案,隨后序貫FAC×4;研究發(fā)現(xiàn)兩組完全緩解率基本一致 (P=0.25),但紫杉醇周療組比紫杉醇3周療法組獲得了更高的pCR率 (28.2%vs. 15.7%，P=0.02)和保乳率 (P=0.05)。因此,建議含紫杉醇的新輔助化療方案采用單周療法。

關(guān)于pCR的研究

pCR的定義 von Minckwitz等[17]薈萃分析了7個以蒽環(huán)和紫杉為基礎(chǔ)的乳腺癌新輔助化療的臨床研究,共整理了6 377名患者的長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)把pCR定義為乳腺及淋巴結(jié)中無浸潤癌和原位癌殘留時,DFS的風(fēng)險比最低 (0.446);當(dāng)pCR定義為允許乳腺中有原位癌殘留時,DFS的風(fēng)險比為0.523;當(dāng)把pCR定義為乳腺無浸潤癌殘留,但允許淋巴結(jié)殘留浸潤灶時,DFS的風(fēng)險比為 0.623;而當(dāng)定義中允許乳腺有浸潤癌殘留時,DFS的風(fēng)險比最高 (0.727)。根據(jù)上述研究結(jié)果,結(jié)合大部分臨床工作者在乳腺癌診療過程中的謹(jǐn)慎態(tài)度,把pCR定義為乳腺及淋巴結(jié)中均無浸潤癌和原位癌殘留,可能更適合臨床實踐。

pCR與預(yù)后的關(guān)系Luangdilok等[18]回顧分析了179例接受新輔助化療乳腺癌患者的臨床資料,Luminal A、B型,HER-2型,三陰性乳腺癌 (triple negative breast cancer,TNBC)的pCR率分別為 4.4%、9.7%、24.2%和19.2% ,達到pCR的患者5年DFS (80%vs. 53%，P=0.030)、OS (86%vs. 54%，P=0.042)明顯高于未達到pCR的患者。Kong等[19]薈萃分析了16 個研究中3 776 位患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),pCR與OS、DFS、RFS的相關(guān)性比值比 (OR)分別為3.44 (95%CI:2.45～4.84)、3.41 (95%CI:2.54～4.58)和2.45 (95%CI:1.59～3.80),此薈萃分析證實pCR是RFS、DFS及OS的預(yù)后指標(biāo),獲得pCR的新輔助化療患者往往有較好的臨床結(jié)果。

然而,pCR是否可以替代DFS、OS？GeparTrio研究[14-15]入組了2 090名乳腺癌患者,接受TAC×2新輔助化療方案后,根據(jù)療效再行分組。應(yīng)答組 (CR/PR)繼續(xù)給予TAC×4或6的化療方案。無應(yīng)答組 (SD)接受TAC×4或NX×4 (長春瑞濱+卡培他濱)的化療方案。結(jié)果顯示,應(yīng)答組中接受TAC×6和TAC×8的患者之間的pCR率沒有差異,但是接受TAC×8的患者DFS顯著延長 (HR：0.78，95%CI：0.62～0.97,P=0.026)。無應(yīng)答組也出現(xiàn)了類似的結(jié)果,無論是否換方案,最終兩組的pCR率均沒有差異,但NX組DFS顯著延長 (HR:0.59,95%CI:0.49～0.82,P=0.001)。依據(jù)應(yīng)答反應(yīng)來制定化療方案的患者 (TAC×8 或NX)與 TAC×6的患者相比,DFS (HR:0.71,95%CI:0.60～0.85,P=0.003)、OS (HR:0.79,95%CI:0.63～0.99,P=0.048)均延長。這提示我們,患者的預(yù)后受多種因素影響,pCR并不能取代DFS和OS對臨床結(jié)局的評估。

pCR與分子分型Houssami等[20]薈萃分析了20個研究,整理了8 095名患者的臨床信息,接受新輔助化療患者的平均pCR率是18.5% (16.2%～21.1%);pCR與分子分型相關(guān) (P<0.000 1) :HR+ (激素受體)/HER-2陰性患者的pCR率是8.3% (6.7%～10.2%，OR=1/參照),HR+ /HER-2陽性患者的pCR率是18.7% (15.0%～23.1%，OR=2.6),HR-/HER-2陽性患者的pCR率是38.9% (33.2%～44.9%，OR=7.1),TNBC患者的pCR率是31.1% (26.5%～36.1%，OR=5.0);當(dāng)去除針對HER-2陽性患者靶向治療的影響時,HR-/HER-2陽性患者與TNBC患者的pCR率無明顯差別(OR=5.0)。von Minckwitz等[17]薈萃分析發(fā)現(xiàn)在部分類型的乳腺癌中,pCR與DFS存在相關(guān)性:Luminal B (HER-2陰性) (P=0.005),HER-2陽性 (P<0.001),TNBC (P<0.001);但在Luminal A和 Luminal B (HER-2陽性)中無相關(guān)性 (P=0.39、0.45)。所以,可以推測pCR最終能否轉(zhuǎn)化為生存的獲益與腫瘤的分子分型相關(guān),對于Luminal B (HER-2陰性)、 HER-2陽性、TNBC患者來說,pCR很可能成為新輔助化療的目標(biāo)。

在過去的幾十年中,新輔助化療得到了很大的發(fā)展,適應(yīng)范圍進一步擴大到可手術(shù)的早期乳腺癌患者;臨床實踐中可根據(jù)分子分型選擇合適的人群,TNBC、HER-2陽性或KI-67高表達的HR+乳腺癌患者可選擇運用;對于Luminal A型患者,由于本身預(yù)后較好,且新輔助化療效果不明顯,故不推薦使用。同時,新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助靶向治療在臨床研究中的出色表現(xiàn),也讓新輔助化療面臨著許多挑戰(zhàn);相信在不久的將來,關(guān)于乳腺癌新輔助化療的多中心臨床研究,會給我們帶來更多的驚喜,讓乳腺癌患者獲益更多。

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Advances in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

SHEN Lei,ZHANG Hong-wei△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】In recent years,studies of neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer was not limited to locally advanced breast cancer,inflammatory breast cancer,or larger mass breast cancer which cannot receive breast-conserving surgery.Studies range has been further expanded to the operable early breast cancer.Thanks to a greater public awareness of the advantages of neo-adjuvant chemotherapy,it has improved the rate of breast conservation,given a better understanding of patient’s sensitivity to chemotherapy,even can predict the prognosis of patients.Therefore,it provides guidance for adjustment of clinical chemotherapy.This review summarizes the selection of drugs,courses and intensive therapy in neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer.Meanwhile,the definition of pathologic complete remission (pCR),prognostic significance and its correlation with molecular typing etc.are further discussed.

【Key words】breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;chemotherapy regimens;pathologic complete response

(收稿日期:2015-07-03;編輯:王蔚)

【中圖分類號】R739.9

【文獻標(biāo)識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.022

△Corresponding authorE-mail:zhang.hongwei@zs-hospital.sh.cn