復(fù)方苦參注射液在抗頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用

鄭　娟(綜述)　周　梁(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科　上?！?00031)

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復(fù)方苦參注射液在抗頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用

鄭娟(綜述)周梁△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科上海200031)

【摘要】復(fù)方苦參注射液是一種廣泛應(yīng)用于臨床的純中藥制劑,由苦參、白土苓等中草藥提取加工而成,主要含苦參堿、氧化苦參堿等有效成分,近年來(lái)其在抗頭頸部惡性腫瘤 (head and neck carcinoma,HNC)中的應(yīng)用越來(lái)越受到關(guān)注。本文就復(fù)方苦參注射液與放化療聯(lián)合應(yīng)用的增效減毒、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)保護(hù)作用、緩解癌性疼痛等臨床應(yīng)用,及其抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯腫瘤細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等作用機(jī)制進(jìn)行綜述,探討其在頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】復(fù)方苦參注射液;頭頸部惡性腫瘤;放化療聯(lián)合應(yīng)用;癌性疼痛

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (12JC1402100).

頭頸部惡性腫瘤(head and neck carcinoma，HNC)尤其是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)位列人類(lèi)常見(jiàn)惡性腫瘤第6位[1],以局部病變?yōu)橹?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低。中醫(yī)理論認(rèn)為腫瘤發(fā)生的內(nèi)因?yàn)榕K腑功能失調(diào),正虛于內(nèi),邪毒乘虛侵襲,致臟腑功能失調(diào),痰熱瘀毒等搏結(jié)于鼻竅,阻塞經(jīng)絡(luò),日久而成癌腫,因此中醫(yī)講究“扶正培本,祛邪抗癌”。

復(fù)方苦參注射液是以苦參為主的純中藥制劑,由苦參、白土苓等多種中草藥提取加工而成,主要成分是苦參含苦參堿、氧化苦參堿等生物堿和黃酮類(lèi)化合物等活性成分,具有清熱燥濕、利水退黃的功效;白土苓具有健脾除濕、祛風(fēng)、解毒的功效。復(fù)方苦參注射液在肺癌[2-3]、肝癌[4-5]及婦科腫瘤[6-7]中的應(yīng)用已相當(dāng)成熟,它在HNC中的應(yīng)用也受到越來(lái)越多學(xué)者的重視,尤其是在其與放化療聯(lián)合應(yīng)用后增效減毒、提高患者免疫力、緩解癌痛等方面。復(fù)方苦參注射液作用的分子機(jī)制研究也越來(lái)越深入明晰,這對(duì)如何改進(jìn)中藥制劑的配伍、劑型及如何更加有效地控制用量、合理聯(lián)合用藥具有重要指導(dǎo)意義,為此本文將復(fù)方苦參注射液在HNC中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

臨床應(yīng)用雖然已有不少實(shí)驗(yàn)研究表明復(fù)方苦參注射液具有直接殺傷HNC細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[8-10],但其作為一線抗腫瘤藥物應(yīng)用于HNC的治療仍停留在實(shí)驗(yàn)階段,目前主要應(yīng)用于以下幾個(gè)方面。

聯(lián)合放化療的增效減毒作用HNC發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期,故其治療以手術(shù)聯(lián)合放化療為主。當(dāng)前,同步放化療已成為臨床上治療HNC的主要手段之一。大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，復(fù)方苦參注射液輔助放化療治療腫瘤具有增效減毒作用,能提高患者生活質(zhì)量,具有臨床應(yīng)用價(jià)值。蘇瑞等[11]通過(guò)對(duì)大量RCT數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療對(duì)腫瘤的治療效果:提高腫瘤患者的總體反應(yīng)率、 臨床獲益、生存質(zhì)量評(píng)分、1年生存率及2年生存率。

部分研究提示放療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液可以提高HNC患者的近期緩解率(完全緩解率和部分緩解率),具有增強(qiáng)放療效果的作用[12-14],然而也有研究表明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療的增效效果并不明顯[15-17],這可能與實(shí)驗(yàn)選取的觀察時(shí)間點(diǎn)、患者的臨床分期不同以及觀察的樣本量不足有關(guān),因此需要更多、更大樣本量的臨床研究進(jìn)行更加深入的探討。

雖然放化療具有十分明顯的療效,但其毒性作用和不良反應(yīng)較大,射線在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可以直接損傷正常黏膜和皮膚,同時(shí)可使照射野內(nèi)的微血管管壁腫脹、血管發(fā)生痙攣、管腔狹窄或堵塞,使受損傷部位供血不良嚴(yán)重，從而影響損傷部位愈合,嚴(yán)重者還可誘發(fā)潰瘍、繼發(fā)感染,進(jìn)而造成咽痛、飲水及進(jìn)食困難等,化療藥物帶來(lái)的骨髓抑制及消化道反應(yīng)也影響了患者的治療反應(yīng),不利于患者的持續(xù)治療及康復(fù),限制了其療效的發(fā)揮。因此,降低放化療的毒性作用和不良反應(yīng),提高放化療療效已成為腫瘤冶療的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容。

中醫(yī)理論認(rèn)為放療所致?lián)p傷為熱邪入侵、內(nèi)外熱毒、化火灼津,而復(fù)方苦參注射液的主要成分苦參、白土苓等均具有清熱燥濕、解毒散結(jié)、利濕泄?jié)岬墓πА＝陙?lái)許多學(xué)者對(duì)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放化療治療HNC的效果進(jìn)行了臨床研究,研究結(jié)果均表明復(fù)方苦參注射液配合放化療能明顯減輕放化療所致的口腔黏膜炎、放射性皮炎等不良作用,提高患者對(duì)放化療的耐受性。黃曉智等[18]對(duì)76例HNSCC患者進(jìn)行研究,結(jié)果提示復(fù)方苦參注射液的應(yīng)用雖然不能明顯提高放化療的近期療效,但其在降低放化療所致的口咽疼痛、惡心、嘔吐、肝功能損害、皮膚損害等毒性作用和不良反應(yīng)方面具有較明顯的作用,在改善患者生活質(zhì)量方面也具有明顯效果,Karnofsky評(píng)分較對(duì)照組明顯提高,與其他學(xué)者的臨床研究結(jié)果一致[17,19-20]。

增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用患者的免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸息息相關(guān),而惡性腫瘤患者往往處于免疫力低下?tīng)顟B(tài),因此提高患者的免疫力成為惡性腫瘤治療的一個(gè)重要方面。腫瘤免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫,以細(xì)胞免疫為主,其中細(xì)胞免疫分為兩種:(1)Tp(CD4+)細(xì)胞主導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng);(2)Th1(CD8+)細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng);另外，T細(xì)胞的亞群Treg細(xì)胞則可抑制腫瘤免疫。中藥可以改善患者體內(nèi)腫瘤的免疫微環(huán)境,提高患者免疫力，從而調(diào)節(jié)患者的抗腫瘤反應(yīng)。

藥理學(xué)研究表明苦參具有免疫促進(jìn)作用,其在動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞免疫作用與臨床觀察的雙鏈酶反應(yīng)增強(qiáng)的細(xì)胞免疫促進(jìn)作用一致。有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物炎癥及腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)研究揭示復(fù)方苦參注射液具有調(diào)節(jié)腫瘤患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率、升高CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例、提高CD4+/CD8+比值、增強(qiáng)自然殺傷(natrual kill,NK)細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性以及降低IgG、IgE、IgM水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體內(nèi)的免疫平衡的作用[21-22],這與復(fù)方苦參注射液改善乳腺癌和宮頸癌患者免疫功能的研究結(jié)論相一致[6-7]。

緩解癌性疼痛癌性疼痛(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“癌痛”)是癌癥患者尤其是中晚期、終末期癌癥患者的主要癥狀之一,在HNC患者中較晚出現(xiàn),一般由三叉神經(jīng)或舌咽神經(jīng)引起:咽喉腫瘤所致舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)受損可引起耳部牽涉痛;下咽腫瘤或舌底腫瘤可通過(guò)迷走神經(jīng)耳支引起耳痛。癌痛通過(guò)干擾患者軀體、精神心理及社會(huì)等方面而全面干擾其生活質(zhì)量,WHO已將控制疼痛列為第3種抗癌治療手段。由于癌痛的病因較為復(fù)雜,同時(shí)夾雜著心理及社會(huì)等因素影響,因此需要中西醫(yī)結(jié)合治療。

許多臨床研究證實(shí)復(fù)方苦參注射液在治療惡性腫瘤患者癌痛方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì),其單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合鎮(zhèn)痛西藥可發(fā)揮明顯療效。Higashiyama等[23]研究發(fā)現(xiàn)，苦參的有效成分苦參堿通過(guò)刺激衰減的腦啡肽樣神經(jīng)元,激活脊髓上的阿片受體從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。陳衍智等[24]對(duì)比了復(fù)方苦參注射液與意施丁(Indometacin)治療輕度癌痛、復(fù)方苦參注射液與諾曼丁(Hydrochloride)治療中度癌痛的療效:雖然復(fù)方苦參注射液對(duì)于輕度癌痛的總體有效率與意施丁組、諾曼丁組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且在疼痛緩解率方面不及意施丁、諾曼丁,但它在微效率方面優(yōu)于意施丁和諾曼丁，且具有不良反應(yīng)輕微的特點(diǎn)。黃康勤[25]進(jìn)行的隨機(jī)陽(yáng)性藥物對(duì)照非劣性實(shí)驗(yàn)證實(shí)復(fù)方苦參注射液的最佳緩解時(shí)間以及持續(xù)時(shí)間分別優(yōu)于吲哚美辛緩釋片對(duì)照組,對(duì)于輕度癌痛具有較好的療效,其效能不劣于對(duì)應(yīng)的西藥。李亞軍等[26]經(jīng)臨床研究證明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合唑來(lái)磷酸及局部放療治療鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移疼痛有明顯的協(xié)同作用,能提高近期療效,明顯改善晚期腫瘤患者疼痛并提高生活質(zhì)量,其作為中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)腫瘤預(yù)后的特色治療,具有臨床推廣價(jià)值。此外不少研究提示復(fù)方苦參聯(lián)合嗎啡可以使疼痛緩解率達(dá)80%以上[27];聯(lián)合熱療、放療也可有效緩解癌痛,同時(shí)其疼痛緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)也更加突出[28-29]。

分子作用機(jī)制中草藥成分復(fù)雜,有效成分及具體作用機(jī)制往往復(fù)雜難辨,復(fù)方苦參注射液主要成分為苦參,而苦參中發(fā)揮作用的主要為苦參堿、氧化苦參堿等生物堿。關(guān)于苦參堿與氧化苦參堿對(duì)HNC作用的分子機(jī)制的研究從未停止過(guò),人們希望能深入了解其作用機(jī)制，從而能更好地應(yīng)用于臨床,現(xiàn)將近年來(lái)的研究做一總結(jié)。

阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期,抑制其增殖,誘導(dǎo)凋亡正常細(xì)胞周期是細(xì)胞正常存活及行使功能的必要條件,一旦細(xì)胞周期發(fā)生異常,細(xì)胞就可能進(jìn)入無(wú)限增殖或走向凋亡。惡性腫瘤最大的特征就是腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限增殖能力,因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖就成為了抗癌藥物的重要靶點(diǎn)。細(xì)胞的增殖周期大致分為以下3 個(gè)階段：(1)G0/G1期,即DNA合成前期,主要為向DNA合成期過(guò)度準(zhǔn)備物質(zhì)上的條件；(2)S期,即進(jìn)行DNA復(fù)制的時(shí)期；(3)G2/M期,即有絲分裂階段。對(duì)苦參堿與氧化苦參堿的體外研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液可將腫瘤細(xì)胞阻滯在S期或G0/G1期,這一差異與細(xì)胞株的不同有關(guān),即其作用具有細(xì)胞特異性。

不同濃度苦參堿對(duì)喉癌細(xì)胞系Hep-2具有明顯抑制作用,且呈時(shí)間依賴性及劑量依賴性,通過(guò)將人喉癌細(xì)胞周期阻滯在S期,誘導(dǎo)喉癌細(xì)胞凋亡,抑制其增殖[9]。而氧化苦參堿可以通過(guò)抑制與細(xì)胞增殖分化相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族ERK分子活性來(lái)抑制喉癌細(xì)胞系Hep-2增殖,同時(shí)可誘導(dǎo)凋亡,其途徑與上調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá),降低抑制凋亡基因Bcl-2表達(dá)有關(guān)[8]。何光耀等[30]研究證實(shí)，苦參堿能明顯上調(diào)移植瘤組織中Bax和Caspase-3 mRNA及蛋白的表達(dá),下調(diào)Bcl-2 mRNA及蛋白的表達(dá),推測(cè)苦參堿可能通過(guò)誘導(dǎo)凋亡抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮體內(nèi)抗腫瘤作用。為了能更加有效地利用中藥中的活性成分,唐安洲課題組[31-32]構(gòu)建了苦參堿改構(gòu)體X(14-噻吩基次亞基苦參堿)，驗(yàn)證了其促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞株CNE1凋亡的作用更強(qiáng)、用量則更少,并證實(shí)苦參堿改構(gòu)體可能通過(guò)上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3,-8,-9來(lái)誘導(dǎo)凋亡,以及上調(diào)p53蛋白表達(dá)繼而使得抑制凋亡基因Bcl-2下調(diào)、促凋亡基因Bax上調(diào)，從而使細(xì)胞周期停滯在G1期。

降低腫瘤細(xì)胞侵襲力,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系到患者的治療及預(yù)后,有研究指出苦參的活性成分苦參堿對(duì)喉鱗癌細(xì)胞株Hep-2侵襲轉(zhuǎn)移具有影響,不同濃度苦參堿可有效抑制Hep-2細(xì)胞的黏附力、運(yùn)動(dòng)力和侵襲力,其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)與腫瘤細(xì)胞侵襲密切相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix met alloproteinase,MMP)-2和MMP-9 mRNA的表達(dá)[33]。

同期放化療是治療HNC的重要手段,但腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性卻使化療效果大打折扣,成為惡性腫瘤治療中的難題,嚴(yán)重影響了腫瘤治療的成功率。多藥耐藥性指腫瘤一旦對(duì)某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性,就同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)、作用機(jī)制各異的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性,是一種特殊的廣譜耐藥現(xiàn)象。其發(fā)生機(jī)制有:(1)細(xì)胞膜蛋白異常;(2)酶表達(dá)異常;(3)其他因素如細(xì)胞凋亡相關(guān)基因(Bcl-1、突變p53)等,均與耐藥性的發(fā)生有一定關(guān)系。張俊等[34]研究了苦參堿對(duì)鼻咽癌耐藥細(xì)胞株HONE1/DDP耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用,通過(guò)給予耐藥細(xì)胞株不同濃度苦參堿及其衍生物,測(cè)定其對(duì)順鉑耐藥性的變化,結(jié)果表明作用24 h后耐藥性下降,逆轉(zhuǎn)指數(shù)達(dá)1.45和1.77,細(xì)胞株在細(xì)胞周期G0/G1明顯增加而S期則減少,其機(jī)制可能為苦參堿及其衍生物改變細(xì)胞周期分布、影響細(xì)胞凋亡相關(guān)的Bax、Bcl-2表達(dá)水平,下調(diào)Bax/Bcl-2比值及多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。

其他腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主,增強(qiáng)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的親和力,無(wú)疑可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷腫瘤作用,黃宇賢等[35]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿通過(guò)誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞活化型NKG2D 配體高表達(dá)增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)ABCG2high耐藥鼻咽癌細(xì)胞的識(shí)別作用，進(jìn)而增強(qiáng)其殺傷活性。腫瘤細(xì)胞的分化程度與其惡性程度相關(guān),分化程度越低則惡性程度越高,表現(xiàn)為形態(tài)上的幼稚性和功能上的異常性。利用藥物逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞的分化狀態(tài),誘導(dǎo)其重新向正常細(xì)胞的方向分化是腫瘤治療的策略之一。體外實(shí)驗(yàn)表明,苦參堿、氧化苦參堿具有誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞向正常特定組織分化的作用[36]?？鄥A、氧化苦參堿能否誘導(dǎo)HNC分化還有待進(jìn)一步研究。腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的必要條件,靶向抑制腫瘤血管生成是抗腫瘤的一個(gè)主要策略,苦參堿等可下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等血管生長(zhǎng)因子，從而抑制腫瘤血管生成,并進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。

結(jié)語(yǔ)復(fù)方苦參注射液治療HNC安全有效,其在腫瘤抑制、與放化療聯(lián)合作用的減毒增效、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用及緩解癌痛方面效果明確,但研究時(shí)間相對(duì)較短,臨床研究資料相對(duì)不足,且相關(guān)研究的樣本量大多較少。復(fù)方苦參注射液發(fā)揮其抗腫瘤、減毒增效、增強(qiáng)免疫作用的具體分子機(jī)制的研究資料尚顯不足,且?guī)缀跞繛轶w外實(shí)驗(yàn)資料。體外與體內(nèi)有很大不同,其體內(nèi)作用機(jī)制仍有許多謎團(tuán)等待我們進(jìn)一步去揭示,其分子機(jī)制的進(jìn)一步研究對(duì)于更加合理配伍藥物,確定劑型、劑量以及提煉精制新的復(fù)方制劑具有重要的指導(dǎo)意義,值得繼續(xù)不斷探索研究。

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Application in anti-head and neck carcinoma of matrine compound injections

ZHENG Juan, ZHOU Liang△

(DepartmentofHeadandNeckSurgery,EyeandENTHospital,FudanUniversity,Shanghai200031,China)

【Abstract】Matrine compound injections is a traditional Chinese herb which used widely in clinical medicine.It is extracted and processed from several herbs like Sophora flavescens Ait and Smlax glabra Roxb,and mainly contains matrine and oxymatrine.The application of the injections in anti-head and neck carcinoma (HNC) got more and more attention in recent years.This article summarized its synergism and attenuation action combined with the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy,its potentiation role in the protection of the immune system and cancer pain remission,as well as its regulating machenisms:inhibiting cancer cells proliferation,inducing cell cycle arrest,eliciting apoptosis,reversing the multi-drug resistance and the like,meanwhile discussed the application value of this drug.

【Key words】matrine compound injections;head and neck carcinoma;the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy;cancer pain

(收稿日期:2015-04-10;編輯:王蔚)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R739.91

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.020

△Corresponding authorE-mail:zhoulent@126.com