艾塞那肽單藥治療初發(fā)肥胖2型糖尿病伴肝功能受損1例

汪紅平，夏娟，喻明

[上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院），上海，200062]

病例報(bào)告

艾塞那肽單藥治療初發(fā)肥胖2型糖尿病伴肝功能受損1例

汪紅平，夏娟，喻明

[上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院），上海，200062]

初發(fā)2型糖尿??；非酒精性脂肪性肝??；肥胖癥；胰高血糖素樣肽1；艾塞那肽

1 臨床資料

患者，男性，31歲。因“反復(fù)口干多飲，多尿伴體重下降2周”入院?；颊?周前（2015.10.12）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)多尿、口干及多飲等癥狀，體重下降10 kg，2015年10月25日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院門(mén)診就診完善相關(guān)檢查。尿常規(guī)：酮體+，蛋白質(zhì)陰性，葡萄糖+++；血常規(guī)：白細(xì)胞7.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比54.2%，紅細(xì)胞5.63×1012/L，血紅蛋白161 g/L，血小板223×109/L，C-反應(yīng)蛋白1 mg/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）152 u/L，總膽紅素28μmol/L，直接膽紅素4.3μmol/L；腎功能：尿素氮（UN）8.5 mmol/L，血肌酐（Scr）95μmol/L，尿酸（UA）501μmol/L；電解質(zhì)：鉀（K+）4.1 mmol/L，鈉（Na+）130mmol/L，氯（Cl-）88mmol/L；空腹血糖34.7 mmol/L，血淀粉酶41 u/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶152μ/L；血?dú)?項(xiàng)：pH 7.41，血糖（Glu）27.8 mmol/L，碳酸氫根離子（HCO3-）29.2 mmol/L，堿剩余（BE）3.7 mmol/L，初步診斷為“2型糖尿病”。既往有高血壓病史2年，血壓最高達(dá)160/95 mmHg，規(guī)律服用厄貝沙坦及雅施達(dá)；否認(rèn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓及胰腺炎家族史；否認(rèn)肝炎、自身免疫性疾病及慢性肝臟病病史，近期未服用任何藥物（包括致肝功能受損藥物的中成藥物）。體格檢查：體溫36.4℃，身高175 cm，體重112 kg，體重指數(shù)（BMI）36.57 kg/m2，腰圍118 cm，臀圍114 cm，血壓140/90 mmHg，心率（HR）108次/min，律齊；雙肺呼吸音清，腹膨隆，無(wú)壓痛及反跳痛，四肢淺感覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)和位置覺(jué)無(wú)減退，雙膝反射正常，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常，眼底檢查正。入院隨機(jī)血糖（約早餐后2 h）血糖儀不能測(cè)出。入院初步診斷：T2DM合并酮癥，高血壓病，肥胖癥，肝功能受損原因待查；治療經(jīng)過(guò)：2015年10月26日入院治療，予小劑量短效胰島素靜脈滴注降糖、糾正酮癥，監(jiān)測(cè)血糖、血酮、尿常規(guī)、生化指標(biāo)及其他輔助檢查。乙肝5項(xiàng)及甲丙丁戊肝炎抗體正常，腹部超聲提示重度脂肪肝；結(jié)合患者病史、癥狀、體重及輔助檢查等進(jìn)一步完善診斷為：T2DM合并酮癥，高血壓病，肥胖癥，高脂血癥，非酒精性脂肪性肝病（肝功能受損）。入院后當(dāng)天酮癥糾正，睡前指血糖13.8 mmo/L，改為其他降糖方案，住院期間治療經(jīng)過(guò)及血糖控制情況見(jiàn)附圖和表1，出院后予艾塞那肽10μg，皮下注射，1次/d。艾塞那肽單藥治療2周后復(fù)查肝功能、血脂等指標(biāo)并與治療前比較見(jiàn)表2。

附圖 住院期間血糖控制情況

表1 住院期間治療經(jīng)過(guò)

表2 治療前和治療后（艾塞那肽治療2周后）指標(biāo)比較

2 討論

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)來(lái)自全球110個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)，顯示至2011年全球糖尿病患病人數(shù)達(dá)3.66億，且該人群數(shù)量呈不斷上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2030年該數(shù)字將突破5.5億。糖尿病患者主要集中于中低等收入國(guó)家，在將來(lái)19年這些國(guó)家糖尿病人數(shù)將呈迅猛增長(zhǎng)，而中國(guó)正好居于此列[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，T2DM患者中90%伴有超重或肥胖，60%～80%伴有非酒精性脂肪肝性肝?。∟AFLD）[2]，因此對(duì)肥胖T2DM合并NAFLD患者尤其值得關(guān)注。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物具有改善糖脂代謝紊亂、減輕體重和改善內(nèi)臟脂肪含量等多重作用[3-4]，成為治療2型糖尿病藥物研究新視點(diǎn)。

該患者為初發(fā)2型糖尿病，體重、BMI及腰圍臀圍指標(biāo)均達(dá)到超重標(biāo)準(zhǔn)，為典型腹型肥胖，TG明顯增高，低HDL-C蛋白血癥，有高血壓病史，生化指標(biāo)提示ALT、AST、ALP和γ-GT均增高，重度脂肪肝，否認(rèn)肝炎病史及其他慢性肝臟病史，為典型代謝綜合征，伴有NAFLD合并肝功能受損。該患者的降糖方案設(shè)計(jì)既有優(yōu)勢(shì)又有一定局限性。短期快速降糖緩解高糖毒性，糾正酮癥，長(zhǎng)期降糖方案需使血糖平穩(wěn)持久達(dá)標(biāo)，又需考慮患者肝功能指標(biāo)、肥胖癥、血脂紊亂和胰島素抵抗等問(wèn)題。綜合考慮患者個(gè)體化因素，艾塞那肽不失為一個(gè)合適治療方案。2005年美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)艾塞那肽成為首個(gè)上市的GLP-1類似物。它與天然GLP-1有較高的同源性，代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)消除，對(duì)肝臟功能無(wú)影響，對(duì)NAFLD合并肝功能受損的患者有良好的耐受性；與天然的GLP-I比較，半衰期更長(zhǎng)，不易被二肽基肽酶-4降解失活，血藥濃度可持續(xù)6 h，藥代動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，藥效更持久，臨床應(yīng)用中患者依從性更佳。

艾塞那肽為GLP-1類似物，可以激動(dòng)體內(nèi)GLP-1受體發(fā)揮GLP-1類似有用，彌補(bǔ)T2DM患者GLP-1分泌不足，改善糖脂代謝調(diào)節(jié)TG水平。多項(xiàng)研究報(bào)道，艾塞那肽對(duì)血糖調(diào)節(jié)與肝臟脂肪含量下降有相關(guān)性[5]，肝臟細(xì)胞表達(dá)GLP-1受體，直接作用于肝臟脂肪代謝[6]，減少肝臟脂肪沉積，降低AST和ALT水平，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，從而改善NAFLD患者肝功能的受損程度[7]。NAFLD患者血脂代謝（TC、TG、LDL-C、HDL-C）異常明顯，其中以TG增高最為顯著，游離脂肪酸為脂肪代謝的中間產(chǎn)物，當(dāng)線粒體對(duì)游離脂肪酸的氧化能力和肝細(xì)胞對(duì)其攝取能力失衡時(shí)，TG合成增加并在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，促使肝臟脂肪病變[8]。對(duì)于肥胖的T2DM患者，胰島素抵抗加快脂肪溶解，使肝內(nèi)游離脂肪酸水平增高，致肝氧應(yīng)激產(chǎn)物增多，炎癥反應(yīng)明顯，CRP、TNF-α和MDA等因子多，使NAFLD發(fā)生率增加，肝功能受損更明顯[9]。ALT、AST及γ-GT等肝酶血濃度改變可在一定程度上反映肝臟損傷的程度，是臨床評(píng)估NAFLD病情及療效的常用指標(biāo)。首先，艾塞那肽通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的作用抑制食欲，減少食物攝入[10]，延緩胃排空[11]，從而通過(guò)控制熱量攝入，減少脂肪合成，減少肝內(nèi)脂肪蓄積，延緩肝臟脂肪變。其次，GLP-1類似物能減少體脂含量，與皮下脂肪含量減少相比，降低內(nèi)臟脂肪更顯著，使肥胖T2DM患者肝臟脂肪含量進(jìn)一步下降，肝功能指標(biāo)得到改善[3]。再者，肥胖T2DM患者胰島素抵抗明顯，胰島素抵抗增加體內(nèi)ALT濃度[12]。而ALT主要在肝細(xì)胞胞漿內(nèi)合成，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)較敏感，是臨床上NAFLD的標(biāo)志之一[13]。因此該患者應(yīng)用艾塞那肽治療2周后，隨著TG水平下降，轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)濃度明顯降低。也有研究者從分子層面剖析GLP-1類似物改善肥胖T2DM伴NAFLD患者肝功能的機(jī)

制，認(rèn)為GLP-1類似物不僅通過(guò)調(diào)節(jié)α、β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，減重等調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂程度，改善肝功能，還具有改善肥胖患者慢性炎癥狀態(tài)和抗氧化等作用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物通過(guò)阻止NF-κB的磷酸化減少抑制內(nèi)皮素-1（ET-1）的表達(dá)，同時(shí)增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成，抑制NADPH氧化酶和PKC-α和NF-κB信號(hào)通路，并上調(diào)保護(hù)性氧化的酶的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎抗氧化應(yīng)激作用[14]。SAMSON等[15]研究認(rèn)為，艾塞那肽減少肝臟內(nèi)脂肪蓄積的分子機(jī)制與脂聯(lián)素相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示GLP-1降低小鼠體內(nèi)與脂肪酸合成相關(guān)酶基因表達(dá)顯著下調(diào)。

艾塞那肽作為新型降糖藥物，為該類患者提供了有效的、平穩(wěn)持久改善糖脂代謝紊亂、提高依從性，使患者多重獲益的切實(shí)可行的治療方案。

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（張蕾 編輯）

R453.9

D

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.032

1005-8982（2016）22-0140-03