重性抑郁患者電休克治療前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振研究

史丹丹　SHI Dandan　陳　莉,2　CHEN Li　羅天友　LUO Tianyou　馬超豪　MA Chaohao　劉　丹　LIU Dan

重性抑郁患者電休克治療前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振研究

史丹丹1SHI Dandan陳莉1,2CHEN Li羅天友1LUO Tianyou馬超豪1MA Chaohao劉丹1LIU Dan

作者單位
1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科重慶400016
2. 川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室四川南充637000

Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing400016, China

Address Correspondence to: LUO Tianyou

E-mail: ltychy@sina.com

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（國衛(wèi)辦醫(yī)函[2013]544號）。

R445.2；R749.4

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2016年 第24卷 第10期：721-724，728

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 (10): 721-724, 728

目的采用靜息態(tài)功能磁共振（rfMRI）技術(shù)研究首發(fā)未治療重性抑郁患者電休克治療前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變情況，初步探討電休克治療重性抑郁癥的腦神經(jīng)機制。資料與方法收集2014年4月－2015年5月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷為重性抑郁癥的患者24例，并分別于電休克治療前后進行rfMRI掃描及24項漢密爾頓抑郁量表（HDRS24）測試。應(yīng)用獨立成分分析法分別篩選出電休克治療前后靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分，并分析組間差異。分別提取治療前后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接差異腦區(qū)的功能連接強度值，并與前后2次HDRS24評分進行相關(guān)性分析。結(jié)果重性抑郁患者電休克治療后HDRS24評分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=13.975，P＜0.05）；與治療前相比，治療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)角回功能連接增強（P＜0.01，clusters＞10），左側(cè)顳中回、右側(cè)后扣帶回及左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)功能連接減低（P＜0.01，clusters＞10）；重性抑郁患者電休克治療前及治療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接差異腦區(qū)的功能連接強度與前后2次的HDRS24評分均無顯著相關(guān)（P＞0.05）。結(jié)論首發(fā)未治療重性抑郁患者經(jīng)電休克治療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接發(fā)生部分逆轉(zhuǎn)，推測為電休克治療重性抑郁癥的重要腦神經(jīng)機制。

抑郁癥；電驚厥療法；磁共振成像；靜息態(tài)；腦功能網(wǎng)絡(luò)

目前，全球重性抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的發(fā)病率約為3.2%，且呈不斷上升趨勢，其中約1/3的患者因藥物治療無效而發(fā)展為難治性抑郁[1-2]。抑郁癥嚴(yán)重威脅著人類健康。因此，尋找一種安全、有效的治療方法具有重要意義。電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）是目前諸多治療方法中最有效且顯效最快的治療方法之一，然而其治療的腦神經(jīng)機制尚不清楚。研究表明，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）在調(diào)節(jié)MDD患者神經(jīng)精神活動過程中起關(guān)鍵作用，而抑郁的發(fā)生與DMN內(nèi)部功能連接普遍增強密切相關(guān)[3-7]。目前國內(nèi)外關(guān)于MDD患者腦功能異常已有諸多研究，但針對ECT后重性抑郁患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接改變情況鮮有報道。本研究應(yīng)用獨立成分分析法（independent component analysis，ICA）分析重性抑郁患者ECT前后DMN改變情況，初步探討電休克治療重性抑郁癥的腦神經(jīng)機制。

1　資料與方法

1.1研究對象收集2014年4月－2015年5月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷為重性抑郁癥的患者24例，其中男10例，女14例；年齡18～50歲，平均（28.29± 10.19）歲；受教育年限8～16年，平均（11.92±2.43）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～50歲，右利手；②家屬及患者知情同意；③符合中國精神障礙診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）重性抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)??；④24項漢密爾頓抑郁量表（24-item Hamilton depression rating scale，HDRS24）評分≥21分，病情嚴(yán)重，有拒食、木僵、嚴(yán)重自傷或自殺危險；⑤未經(jīng)任何抗精神病藥物、抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑、ECT治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除既往和目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重軀體疾?。虎诰凭?、藥物或其他精神活性物質(zhì)濫用者；③妊娠期或哺乳期婦女；④軀體疾病，藥物依賴或精神分裂癥引起的繼發(fā)性抑郁發(fā)作；⑤MRI禁忌證。

1.2儀器與方法采用GE Signa HD×3.0T MR儀對所有重性抑郁患者分別于ECT前及治療后行MR掃描。掃描前用海綿墊固定受試者頭部以防止頭動，要求受試者保持清醒、不做任何思考，同時以棉球塞住其雙側(cè)外耳道。首先行常規(guī)軸位T1FLAIR：TR 1625 ms、TE 10 ms，T2WI：TR 2860 ms、TE 80 ms，T2FLAIR：TR 7000 ms、TE 120 ms，視野（FOV） 24 cm×24 cm，激勵次數(shù)1。行血氧水平依賴功能磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）序列，掃描參數(shù)：TR 2000 ms、 TE 30 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，激勵次數(shù)1，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角度90°，掃描層數(shù)30層，層厚5.0，層間距0 mm，掃描時間為6 min 50 s。

1.3電休克治療與臨床評估方法采用美國SOMATICS公司生產(chǎn)的THYMATRONTMIV型ECT多功能治療儀對所有受試者進行電休克治療。首先使用得普利麻（麻醉劑）及氯化琥珀膽堿（肌肉松弛劑）對患者進行術(shù)前麻醉，然后根據(jù)每位患者的體重和年齡選擇適當(dāng)?shù)亩虝好}沖電流刺激患者的雙側(cè)顳部。所有受試者均在每周一、三、五隔日行電休克治療，直到抑郁癥狀明顯緩解，治療次數(shù)為8～12次，治療時間為2.5～4周。由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師對所有受試者分別于第1次ECT前及ECT結(jié)束后1～2 d內(nèi)行HDRS24評定。

1.4MRI數(shù)據(jù)分析采用基于Matlab平臺上的DPARSFV 2.2（Data processing assistant for resting-state fMRI）軟件對所有受試者的rfMRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。首先去除前10個時間點，以排除初始掃描時磁場不均勻及受試者不適應(yīng)對結(jié)果所產(chǎn)生的影響。然后對剩余的190個時間點的圖像進行時間層校正，頭動校正（排除頭動平移超過2.5 mm、旋轉(zhuǎn)角度超過2.5°），空間標(biāo)準(zhǔn)化（將rfMRI數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至MNI模板、體素大小為3 mm× 3 mm×3 mm），空間平滑（平滑核取8 mm×8 mm× 8 mm），去線性漂移及濾波（頻率范圍為0.01～0.08 Hz）。

采用GIFT v1.3i（Grope ICA of fMRI toolbox）軟件對預(yù)處理后的rfMRI數(shù)據(jù)進行獨立成分分析。ICA通過數(shù)據(jù)驅(qū)動的多變量方法反映全腦各個腦區(qū)血流動力學(xué)信號改變的時間同步性，其分析過程如下：首先對每個受試者的rfMRI數(shù)據(jù)進行2次主成分簡化分析；然后通過GIFT自帶的infomax算法對rfMRI數(shù)據(jù)進行空間獨立成分分離，得到20個獨立成分，從中選取與GIFT軟件提供的DMN模板具有最大相關(guān)性的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPM 8軟件對所有受試者的rfMRI數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分別對所有受試者治療前及治療后的DMN成分進行單樣本t檢驗（FWE校正，P＜0.05）以得到治療前后DMN功能連接的腦空間分布圖；然后采用配對t檢驗分析兩組間的差異，P＜0.01，像素簇（clusters）＞10個體素的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。使用SPSS 17.0軟件對重性抑郁患者治療前后的HDRS24評分進行配對t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后分別提取ECT前、后2次DMN中功能連接差異腦區(qū)的功能連接強度值，并分別與治療前及治療后的HDRS24評分進行Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床評估所有重性抑郁患者ECT前HDRS24評分平均（28.21±5.10）分、ECT后平均（8.46±4.18）分，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=13.975，P＜0.05）。

2.2ECT前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化與治療前相比，治療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)角回功能連接增強（P＜0.01，clusters＞10），左側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉及左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)功能連接減低（P＜0.01，clusters＞10），見表1、圖1。

表1　ECT治療前后DMN功能連接比較

圖1　ECT治療前后DMN功能連接差異腦區(qū)（紅色代表DMN功能連接增強腦區(qū)，藍(lán)色代表DMN功能連接減低腦區(qū)）

2.3相關(guān)分析結(jié)果ECT前、后2次DMN功能連接差異腦區(qū)（左側(cè)角回、左側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉及左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)）的功能連接強度分別與前、后2次HDRS24評分均無顯著相關(guān)（P＞0.05）。

3　討論

本研究應(yīng)用獨立成分分析法觀察首發(fā)未治療重性抑郁患者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重性抑郁患者治療后較治療前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)角回功能連接增強，左側(cè)顳中回、左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)及右側(cè)后扣帶回功能連接減低。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)由Raichle等[8]于2001年首次提出，認(rèn)為大腦在無任務(wù)的安靜、清醒狀態(tài)下存在有組織的功能活動，且這些靜息狀態(tài)下自發(fā)的腦神經(jīng)活動可能與人類思想、情感以及自我指涉過程密切相關(guān)。組成該網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)包括前額葉內(nèi)側(cè)皮層、后扣帶回皮層/楔前葉、扣帶回前部、雙側(cè)頂下小葉以及顳葉內(nèi)側(cè)等。多項研究表明，重性抑郁患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接存在普遍異常[9-12]。Ho等[13]對靜息狀態(tài)下MDD患者的研究發(fā)現(xiàn)，前額葉內(nèi)側(cè)皮層和后扣帶回皮層與楔前葉、扣帶回、紋狀體/胼胝體下扣帶回功能連接增強。Kaiser等[14]對25篇文獻中556例重性抑郁患者進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)下MDD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接普遍增強。另有研究指出，MDD患者自我指涉、沉默等抑郁癥狀與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中前額葉內(nèi)側(cè)及前扣帶回功能連接增強密切相關(guān)[15]。因此，本研究推測重性抑郁患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接增強可能是其發(fā)病的重要神經(jīng)機制，而有效的抗抑郁治療能夠逆轉(zhuǎn)這種異常的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接。本研究結(jié)果顯示，重性抑郁患者ECT后HDRS24評分顯著減低，且靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)及右側(cè)楔前葉功能連接減弱，提示ECT在改善抑郁癥狀的同時可能對于該部分異常的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接進行了逆轉(zhuǎn)。既往Perrin等[16]也發(fā)現(xiàn)，MDD患者ECT后隨著抑郁癥狀明顯改善的同時，前額葉皮層的全腦功能連接明顯減弱，并指出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間增強的功能連接可作為治療抑郁癥的一個潛在靶點。此外，有關(guān)PET研究表明重性抑郁患者前額葉皮層和邊緣葉環(huán)路的腦血流量顯著增加，且與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，而ECT可明顯改善這種異常的腦血流狀態(tài)[17]。

本研究中，重性抑郁患者ECT后DMN中左側(cè)角回功能連接增強。角回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分，主要參與語義處理、詞語閱讀與理解、數(shù)字加工以及記憶力、注意力等功能[18]。Chen等[19]發(fā)現(xiàn)MDD患者后扣帶回與右側(cè)角回之間功能連接明顯增強，且認(rèn)為這種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)異常的功能連接可能是抑郁癥發(fā)病的重要腦神經(jīng)機制；而有研究認(rèn)為，有效的電休克治療可逆轉(zhuǎn)這種異常的功能連接[16]；但本研究并未得到預(yù)期結(jié)果。另外，本研究中重性抑郁患者電休克治療后HDRS24評分明顯低于治療前，但仍未達到正常水平（即＜8分）。這些均提示ECT雖能明顯改善患者的臨床癥狀，但仍未能完全逆轉(zhuǎn)異常的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接。

本研究還發(fā)現(xiàn)，ECT后MDD患者左側(cè)顳中回功能連接減弱。左側(cè)顳中回是重要的詞語存儲區(qū)域，在語言認(rèn)知過程中起關(guān)鍵作用[20]。ECT對抑郁癥的療效較為明顯，但其存在的副作用至今仍無法消除。研究表明，MDD患者在接受ECT后可出現(xiàn)短暫的認(rèn)知損害，包括記憶力、注意力、智力、語言、視覺空間以及執(zhí)行能力等多種認(rèn)知功能[21]。因此，本研究結(jié)果中左側(cè)顳中回功能連接減弱可能提示ECT后MDD患者可能出現(xiàn)了一定程度上的認(rèn)知損害，且很有可能表現(xiàn)為言語功能損傷。

此外，本研究相關(guān)分析顯示，MDD患者ECT前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中改變腦區(qū)的功能連接強度與前后2次HDRS24評分均無顯著相關(guān)，這可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在抑郁發(fā)生中的內(nèi)省作用有關(guān)。即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能逆轉(zhuǎn)可能僅伴隨著抑郁癥狀中與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的某些特殊癥狀的緩解（如默想、沉思），而不是HDRS24中評定的所有抑郁癥狀，與Posner等[22]的研究結(jié)果一致。

總之，MDD患者ECT后抑郁癥狀明顯緩解，同時異常的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接發(fā)生部分逆轉(zhuǎn)，這可能是ECT重性抑郁癥的重要腦神經(jīng)機制。本研究的不足之處在于樣本量相對較少，且未納入正常對照組。因此，后續(xù)研究中將進一步擴大樣本量，并從多個認(rèn)知領(lǐng)域及網(wǎng)絡(luò)層面深入探討ECT對MDD的腦神經(jīng)機制。

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（本文編輯聞浩）

Resting-state Functional Magnetic Resource Imaging of Default-mode Network in Patients with Major Depressive Disorder Before and After Electroconvulsive Therapy

PurposeTo investigate the change of functional connectivity of default mode network (DMN) in first-episode, treatment-na?ve patients with major depressive disorder (MDD) before and after electroconvulsive therapy (ECT) using resting-state functional magnetic resonance, and to explore the neural mechanism of ECT on MDD. Materials and MethodsTwenty-four patients with MDD diagnosed in the psychiatry department of the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from April 2014 to May 2015 underwent resting-state functional magnetic resonance scan and 24-item Hamilton depression rating scale (HDRS24) before and after ECT therapy. Independent component analysis (ICA) was used to select the DMN component before and after ECT and to evaluate for functional connectivity. The differences were compared, and correlate with HDRS24. ResultsHDRS24 scores were significantly lower after ECT in patients with MDD (t=13.975, P＜0.05). Compared with pre-treatment, the post-treatment functional connectivity increased in the left angular gyrus (P＜0.01, clusters＞10), and decreased in left middle temporal gyrus, right posterior cingulate and left medial prefrontal cortex (P＜0.01, clusters＞10). There were no significantly correlation between the functional connectivity of DMN and HDRS24 scores before and after ECT (P＞0.05). ConclusionThe functional connectivity of DMN in patients with MDD after ECT was partially reversed, which may be the important mechanism of ECT.

Depressive disorder; Electroconvulsive therapy; Magnetic resonance imaging; Resting-state; Brain functional network

羅天友

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.001

2016-05-08

2016-08-24