導管消融與藥物治療對肥厚型心肌病合并心房顫動患者心血管原因住院率的影響

李景業(yè) 杜昕 龍德勇 蔣晨曦 郭雪原 張婷 李新 董建增 馬長生

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·臨床研究·

導管消融與藥物治療對肥厚型心肌病合并心房顫動患者心血管原因住院率的影響

李景業(yè) 杜昕 龍德勇 蔣晨曦 郭雪原 張婷 李新 董建增 馬長生

目的 探討導管消融與藥物治療對肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)合并心房顫動(房顫)患者心血管原因住院率的影響。方法 連續(xù)入選2004年6月至2015年3月于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院等7家醫(yī)院首次接受導管消融治療的48例HCM合并房顫患者作為導管消融組，納入同期僅接受藥物治療的78例HCM合并房顫患者作為藥物治療組。隨訪觀察患者房顫復發(fā)及心血管原因住院情況。結果 導管消融組48例患者均順利完成房顫導管消融，單次術后平均隨訪(17.6±8.4)個月，16例(33.3%)復發(fā)房顫，32例(66.7%)維持竇性心律；藥物治療組平均隨訪(10.7±8.0)個月，31例(39.7%)轉復為竇性心律；導管消融組患者竇性心律維持率顯著高于藥物治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。與藥物治療組相比，導管消融組的非計劃性心血管原因住院率顯著降低[2例(4.2%)比17例(21.8%)，P=0.001]。Cox多因素分析顯示，房顫治療策略(導管消融/藥物治療，HR9.082，95%CI1.130～73.011，P=0.038)和既往心力衰竭史(HR2.860，95%CI1.072～7.633，P=0.036)是非計劃性心血管原因住院的獨立危險因素。結論 HCM合并房顫組患者導管消融治療的竇性心律維持率及非計劃性心血管原因住院率均優(yōu)于藥物治療組患者，房顫治療策略和既往心力衰竭史是非計劃性心血管原因住院的獨立危險因素。

肥厚型心肌??； 心房顫動； 導管消融； 藥物； 心血管原因住院

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種與基因遺傳有關的心血管疾病，易發(fā)生各種心律失常，其中心房顫動(房顫)是最為常見的一種，可顯著增加心力衰竭、卒中的發(fā)生率，嚴重影響患者的生存質量[1]?！?014年歐洲心臟病學會(European society of cardiology，ESC)HCM診斷和管理指南》[1]及《2011年美國心臟病學會基金會(American college of cardiology foundation，ACCF)/美國心臟協(xié)會(American heart association，AHA)HCM診斷和治療指南》[2]均推薦在規(guī)律抗凝的基礎上積極予以轉復竇性心律或控制心室率治療。然而，現(xiàn)有抗心律失常藥物尚不能有效根治房顫，藥物的潛在不良反應亦限制其長期應用[3]。近年來，導管消融技術在臨床實踐中逐步取得進展，已成為房顫治療的重要手段[4]。HCM合并房顫患者接受導管消融治療能否有效改善其臨床預后，導管消融與藥物治療相比是否具備一定優(yōu)勢，目前仍無定論。本研究在分析HCM合并房顫患者導管消融與藥物治療有效性的基礎上對其非計劃性心血管原因住院的危險因素進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2004年6月至2015年3月于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院等7家醫(yī)院首次接受導管消融治療的48例HCM合并房顫患者作為導管消融組，納入同期僅接受藥物治療的78例HCM合并房顫患者作為藥物治療組。陣發(fā)性和持續(xù)性房顫均可入選。陣發(fā)性房顫定義為房顫發(fā)作時間小于7 d，可自行轉復竇性心律。持續(xù)性房顫定義為房顫發(fā)作時間大于7 d，或7 d內需藥物治療或電復律方可轉復竇性心律。HCM診斷標準[1]：經(jīng)超聲心動圖、核磁共振成像或左心室造影證實左心室最厚室壁厚度≥15 mm；若靜息狀態(tài)下左心室流出道壓力階差≥30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，提示流出道梗阻；同時需排除可能引起相同程度左心室肥厚的其他疾病。排除標準：(1)合并瓣膜??；(2)合并先天性心臟?。?3)左心耳血栓；(4)存在抗凝禁忌證。

1.2 電生理檢查和導管消融

導管消融術前停用所有抗心律失常藥物至少5個半衰期，其中胺碘酮停用4周以上。術前24 h內經(jīng)食管超聲心動圖和(或)心臟64排CT排除左心房血栓，規(guī)律皮下注射低分子肝素抗凝。術前所有患者簽署知情同意書。術中清醒狀態(tài)下行局部麻醉，持續(xù)靜脈泵入芬太尼和咪達唑侖鎮(zhèn)靜。研究納入的HCM合并房顫患者近80%(38/48)來自首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院房顫中心，本中心行單導管房顫射頻消融的具體方法已有詳細報道[5]，簡述如下：陣發(fā)性房顫在CARTO三維電解剖標測系統(tǒng)指導下行雙側環(huán)肺靜脈前庭隔離。術前、術中合并典型心房撲動(房撲)者同時行三尖瓣峽部線性消融。持續(xù)性房顫在雙側肺靜脈隔離基礎上進一步行左心房頂部線、二尖瓣峽部線、三尖瓣峽部線消融或碎裂電位消融。若消融未能使房顫轉復為竇性心律，行體外直流電復律(200 J)。竇性心律下單導管補點，證實雙側肺靜脈電隔離、消融徑線雙向阻滯。

1.3 術后隨訪

如無禁忌，導管消融術后需服用抗心律失常藥物3個月，未復發(fā)者可停藥。術后常規(guī)口服華法林抗凝至少3個月，維持國際標準化比值(INR)2.0～3.0。術后1、3、6個月及以后每6個月常規(guī)行標準12導聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖檢查。隨訪期內若出現(xiàn)心悸、氣短等癥狀，隨時門診就診行心電圖檢查。術后3個月設為空白期。導管消融組房顫復發(fā)定義為空白期后未服用抗心律失常藥物時，經(jīng)標準12導聯(lián)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實的持續(xù)時間在30 s以上的房顫、房撲、房性心動過速(房速)等快速房性心律失常。藥物治療組房顫發(fā)作即為經(jīng)標準12導聯(lián)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實的持續(xù)時間在30 s以上的房顫、房撲、房性心動過速(房速)等快速房性心律失常。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

與藥物治療組相比，導管消融組患者的年齡[(55.5±9.9)歲比(66.8±13.3)歲，P<0.001]、既往心力衰竭[0比19例(24.4%)，P<0.001]和卒中病史[6例(12.5%)比27例(34.6%)，P=0.007]患者所占比例均顯著較低，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者的性別、房顫病程、房顫類型、肥厚型心肌病病程、梗阻性肥厚型心肌病、體重指數(shù)、其他心血管疾病危險因素、超聲心動圖指標等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 兩組患者竇性心律維持率比較

圖1 兩組患者竇性心律維持率Kaplan-Meier生存曲線

導管消融組48例患者均順利完成房顫導管消融，單次術后平均隨訪(17.6±8.4)個月，共16例(33.3%)患者復發(fā)房顫，其中10例(20.8%)患者再次接受導管消融治療。導管消融組共2例(4.2%)患者出現(xiàn)手術相關并發(fā)癥，1例在接受二次消融時發(fā)生心臟壓塞，經(jīng)外科手術成功修補；另1例出現(xiàn)股靜脈穿刺處血腫，隨訪至2個月時已完全吸收。藥物治療組平均隨訪(10.7±8.0)個月，31例(39.7%)患者轉復為竇性心律。導管消融組患者竇性心律維持率[66.7%(32/48)比39.7%(31/79)]顯著高于藥物治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003，圖1)。

2.3 兩組患者藥物使用情況比較

導管消融組空白期過后未復發(fā)房顫者可常規(guī)停用抗心律失常藥物治療。至隨訪結束時，導管消融組的β阻滯藥使用率顯著低于藥物治療組[8例(16.7%)比61例(78.2%)，P<0.001]；地高辛使用率亦顯著低于藥物治療組[0比15例(19.2%)，P=0.001]。非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥使用率方面，導管消融組較藥物治療組呈降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[7例(14.6%)比23例(29.5%)，P=0.084]?？紤]到導管消融組隨訪期間有16例患者復發(fā)房顫，其中11例仍需口服胺碘酮控制節(jié)律，故在此類藥物的使用率上較藥物治療組差異無統(tǒng)計學意義[11例(22.9%)比17例(21.8%)，P=1.000，表2]。

表2 兩組患者的藥物使用情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者心血管原因住院情況比較

隨訪期間，導管消融組共5例(10.4%)患者因心血管原因再住院，其中3例(6.2%)為再次行導管消融擇期住院，2例(4.2%)因快速心律失常住院。藥物治療組共19例(24.4%)患者因心血管原因住院，其中2例(2.6%)擇期住院治療房顫，5例(6.4%)因快速心律失常住院，1例(1.3%)因竇性心動過緩住院，3例(3.8%)因卒中住院，1例(1.3%)因INR不達標消化道出血住院，7例(9.0%)因心力衰竭住院。雖然兩組間因擇期治療房顫住院的患者比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(6.2%比2.6%，P=0.368)，但導管消融組的非計劃性心血管原因住院率顯著低于藥物治療組(4.2%比21.8%，P=0.001，圖2，表3)。

圖2 兩組患者非計劃性心血管原因住院率的Kaplan-Meier曲線

心血管原因住院導管消融組(48例)藥物治療組(78例)P值計劃性住院/消融相關3(62)2(26)0368非計劃性住院2(42)17(218)0001 快速心律失常2(42)5(64) 竇性心動過緩0(0)1(13) 卒中0(0)3(38) 出血0(0)1(13) 心力衰竭0(0)7(90)

2.5 非計劃性心血管原因住院相關因素

Cox單因素分析顯示，HCM合并房顫患者非計劃性心血管原因住院與年齡、房顫類型、房顫治療策略(導管消融/藥物治療)、既往心力衰竭和卒中病史相關(P<0.05，表4)。將上述因素逐步代入Cox多因素回歸分析，結果顯示，房顫治療策略(HR9.082，95%CI1.130～73.011，P=0.038)和既往心力衰竭(HR2.860，95%CI1.072～7.633，P=0.036)是非計劃心血管原因住院的獨立危險因素(表5)。

3 討論

本研究對126例HCM合并房顫患者行導管消融和接受藥物治療的臨床預后進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)：HCM合并房顫患者接受導管消融治療安全可行，單次消融術后的竇性心律維持率顯著高于藥物治療組；消融術后HCM患者的β阻滯藥和地高辛使用率大幅減少，非計劃性心血管原因住院率顯著降低。本組HCM患者中，房顫治療策略和既往心力衰竭是非計劃性心血管原因住院的獨立危險因素。

房顫是HCM最常見的并發(fā)癥之一，患病率達20%～25%[6-7]。房顫的發(fā)生標志著臨床癥狀惡化的開始，提示患者短期及長期預后不佳[8]。HCM合并房顫患者出現(xiàn)中-重度心力衰竭(NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級)的風險是竇性心律維持者的3倍[9]，其心力衰竭住院率較無房顫者顯著增加(39.0%比15.4%)[10]。合并房顫后，HCM患者的卒中風險增加10～17倍[6]，血栓栓塞事件發(fā)生率可高達27.09%[11]。校正年齡、心功能分級、左心房大小及左心室射血分數(shù)等影響因素后，房顫仍是HCM患者心力衰竭及卒中相關死亡的獨立危險因素[6,9]。

表4 非計劃性心血管原因住院的單因素Cox分析

表5 非計劃性心血管原因住院的多因素Cox分析

因房顫可顯著增加HCM患者的不良心血管事件和非計劃住院率[12]，維持竇性心律對HCM患者至關重要。抗心律失常藥物雖被推薦用于此類患者[13]，但長期療效有限且存在藥物相關不良反應[3]。隨著導管消融技術的發(fā)展，越來越多的HCM合并房顫患者已接受導管消融治療。據(jù)報道，HCM合并房顫患者中，單次導管消融治療的竇性心律維持率在41.3%～66.1%[14]，多次消融后可提升至47%～77%[15-17]。雖然圍術期主要不良事件的發(fā)生率與普通房顫人群并無差異[18]，HCM合并房顫患者消融術后的竇性心律維持率仍相對較低[19]，22%～48%患者需繼續(xù)接受藥物治療[15, 20]。推測其可能原因在于：(1)HCM患者的心肌細胞排列紊亂及心肌纖維化為折返性心律失常的發(fā)生提供了潛在基質[21]；(2)常規(guī)導管消融釋放的射頻能量難以穿透增厚的心房肌，產(chǎn)生的熱效應不足，降低了導管消融治療的有效性[15]。本研究中，HCM合并房顫患者單次導管消融術后(17.6±8.4)個月的竇性心律維持率為66.7%，與既往研究在HCM患者中觀察到的結果相似。

盡管導管消融術后竇性心律維持率存在一定波動，導管消融治療仍可顯著改善HCM合并房顫患者的臨床預后。Bassiouny等[22]的研究中，HCM合并房顫者接受雙側肺靜脈前庭隔離后平均心功能分級(NYHA分級)從2.17級改善至1.40級。在雙側肺靜脈隔離基礎上加行線性消融，患者的心功能可從(1.9±0.7)級恢復至(1.2±0.5)級[23]。與基線狀態(tài)相比，導管消融術后3個月和12個月，HCM患者的生活質量也顯著提高[3]。此外，消融術后患者的房顫負荷亦明顯減少[22]。本研究中，導管消融組的非計劃性心血管原因住院率顯著低于藥物治療組，僅2例患者因快速心律失常發(fā)作住院治療，未見心力衰竭、卒中、外周動脈栓塞等不良事件，同樣證實了導管消融治療的臨床獲益。

與以往研究不同的是，本研究對HCM合并房顫患者非計劃性心血管原因住院的影響因素進行了探討，結果顯示，校正年齡、房顫類型和既往卒中病史后，房顫治療策略仍是非計劃性心血管原因住院的獨立危險因素。導管消融組患者成功控制房顫后，房顫相關的心力衰竭、卒中及外周動脈栓塞風險均顯著降低，非計劃性心血管原因住院事件相應減少。

本研究雖為回顧性研究，但所有數(shù)據(jù)均為前瞻性收集，研究結果具有較好的準確性。作為一項多中心研究，各家醫(yī)院采用的消融策略和隨訪周期長短不盡相同，可能影響房顫消融的成功率。此外，隨訪過程中以標準12導聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖為主要檢測手段，可能低估了無癥狀性房顫的復發(fā)率。

綜上所述，本研究通過比較HCM合并房顫患者導管消融與藥物治療的臨床療效，首次證實了房顫治療策略為HCM合并房顫患者非計劃性心血管原因再住院的獨立危險因素。這一發(fā)現(xiàn)為合理選擇治療策略，改善患者臨床預后提供了理論依據(jù)。

[1] Authors/Task Force M, Elliott PM, Anastasakis A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2014, 35(39):2733-2779.

[2] Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol, 2011, 58(25):e212-e260.

[3] Bunch TJ, Munger TM, Friedman PA, et al. Substrate and procedural predictors of outcomes after catheter ablation for atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol, 2008, 19(10):1009-1014.

[4] 馬長生, 劉少偉. 心力衰竭合并心房顫動的治療策略進展. 內科理論與實踐, 2014, 9(1): 11-15.

[5] Dong JZ, Sang CH, Yu RH, et al. Prospective randomized comparison between a fixed ′2C3L′ approach vs. stepwise approach for catheter ablation of persistent atrial fibrillation. Europace, 2015, 17(12):1798-1806.

[6] Tian T, Wang Y, Sun K, et al. Clinical profile and prognostic significance of atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy. Cardiology, 2013, 126(4):258-264.

[7] Tani T, Yagi T, Kitai T, et al. Left atrial volume predicts adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Ultrasound, 2011, 9:34.

[8] Siontis KC, Geske JB, Ong K, et al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, clinical correlations, and mortality in a large high-risk population. J Am Heart Assoc, 2014, 3(3):e001002.

[9] Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, et al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation, 2001, 104(21):2517-2524.

[10] 宋月潔, 姜騰勇, 任學軍, 等. 心房顫動對肥厚型心肌病患者長期預后的影響. 中華實用診斷與治療雜志, 2013, 27(2):126-128.

[11] Guttmann OP, Rahman MS, O′Mahony C, et al. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy: systematic review. Heart, 2014, 100(6):465-472.

[12] Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, et al. Clinical impact of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Results from Kochi RYOMA Study. Circ J, 2009, 73(9):1599-1605.

[13] Nistri S, Olivotto I, Maron MS, et al. β Blockers for prevention of exercise-induced left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2012, 110(5):715-719.

[14] Zhao DS, Shen Y, Zhang Q, et al. Outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis. Europace, 2016, 18(4):508-520.

[15] Ha HS, Wang N, Wong S, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy patients: a systematic review. J Interv Card Electrophysiol, 2015, 44(2):161-170.

[16] Ejima K, Shoda M, Arai K, et al. Impact of diastolic dysfunction on the outcome of catheter ablation in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol, 2013, 164(1):88-93.

[17] Santangeli P, Di Biase L, Themistoclakis S, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: long-term outcomes and mechanisms of arrhythmia recurrence. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2013, 6(6):1089-1094.

[18] Ganesan AN, Shipp NJ, Brooks AG, et al. Long-term outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc, 2013, 2(2):e004549.

[19] Contreras-Valdes FM, Buxton AE, Josephson ME, et al. Atrial fibrillation ablation in patients with hypertrophic cardiomyopathy: long-term outcomes and clinical predictors. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(14):1485-1487.

[20] Gaita F, Di Donna P, Olivotto I, et al. Usefulness and safety of transcatheter ablation of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2007, 99(11):1575-1581.

[21] Sciagra R, Sotgia B, Olivotto I, et al. Relationship between atrial fibrillation and blunted hyperemic myocardial blood flow in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Nucl Cardiol, 2009, 16(1):92-96.

[22] Bassiouny M, Lindsay BD, Lever H, et al. Outcomes of nonpharmacologic treatment of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2015, 12(7):1438-1447.

[23] Di Donna P, Olivotto I, Delcrè SD, et al. Efficacy of catheter ablation for atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: impact of age, atrial remodelling, and disease progression. Europace, 2010, 12(3):347-355.

The effect of catheter ablation and pharmacologic therapy on cardiac-related hospitalization in hypertrophic cardiomyopathy patients with atrial fibrillation

LI Jing-ye, DU Xin, LONG De-yong, JIANG Chen-xi, GUO Xue-yuan, ZHANG Ting, LI Xin, DONG Jian-zeng, MA Chang-sheng.

Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China

Correspoding author: MA Chang-sheng, Email: chshma@vip.sina.com

Objective To evaluate the effect of radiofrequency catheter ablation (RFCA) and pharmacologic therapy on cardiac-related hospitalization in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) patients with atrial fibrillation (AF). Methods This study enrolled forty-eight HCM patients with AF who initially underwent catheter ablation. Seventy-eight subjects who only received pharmacologic therapy were selected as the control group. AF recurrence and cardiac-related hospitalization were followed-up routinely. Results After follow-up of 17.6±8.4 months, AF recurrence occurred in 16(33.3%) patients after a single procedure. In the control group, successful restoration of sinus rhythm was achieved in 39.7% patients after an average of 10.7±8.0 months. The unplanned cardiac-related hospitalization rate was significantly lower in the RFCA group (21.8%vs. 4.2%,P=0.0013). Cox regression analysis revealed that therapeutic strategy (HR9.082，95%CI1.130-73.011，P=0.038) and heart failure history (HR2.860，95%CI1.072-7.633，P=0.036) were independent risk factors of unplanned cardiac-related hospitalization. Conclusions In HCM patients with AF, catheter ablation seems to be superior to pharmacologic therapy in sinus rhythm maintenance and unplanned cardiac-related hospitalization reduction. Therapeutic strategy and heart failure history were independent risk factors of unplanned cardiac-related hospitalization.

Hypertrophic cardiomyopathy; Atrial fibrillation; Catheter ablation; Pharmacologic therapy; Cardiac-related hospitalization

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.003

國家自然科學基金項目(81470464、81530016)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項經(jīng)費資助(ZYLX201302)；科技部國際合作項目(2013DFB30310)

100029 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內科

馬長生，Email：chshma@vip.sina.com

R541

2016-06-20)