利用ROC曲線確定PSA診斷女性乳腺癌最佳臨界值

孫 敏，徐永成，田 軍

（大連市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧大連16033）

利用ROC曲線確定PSA診斷女性乳腺癌最佳臨界值

孫 敏，徐永成，田 軍

（大連市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧大連16033）

目的 利用ROC曲線確定PSA（前列腺特異性抗原）診斷女性乳腺癌的最佳臨界點(diǎn)。方法 女性乳腺癌組61例，女性乳腺良性疾病組108例，女性正常對照組30例，均在西門子全自動化學(xué)發(fā)光儀上測定靜脈血清PSA濃度。結(jié)果 曲線下面積為0.932（P＜0.001），根據(jù)ROC確定診斷臨界值為0.030，該點(diǎn)處靈敏度為82.0%，特異性為87.7%。結(jié)論 血清PSA濃度檢測可以作為女性乳腺癌一個有用輔助檢測指標(biāo)。

ROC曲線； 血清PSA； 乳腺癌

PSA被作為器官特異性最好的一種腫瘤標(biāo)志物，過去認(rèn)為只存在于男性前列腺組織中，這在很大程度上是受限于檢測方法的原因。隨著檢測方法的靈敏度不斷提高，人們也開始重新認(rèn)識 PSA［1］。編碼 PSA的基因是人腺體激肽釋放酶基因（hKLK）家族成員之一，人腺體激肽釋放酶基因家族成員主要包括hKLK1、hKLK2、hKLK3，分別編碼細(xì)胞外絲氨酸蛋白酶hK1、hK2、hK3（即 PSA）。通過 Western印跡和HPLC法分析證實(shí)，乳腺腫瘤組織中和前列腺組織中的PSA分子量一致，兩者mRNA序列一致，而且乳腺腫瘤組織中編碼PSA的DNA序列無基因突變。這一結(jié)論的提出，使PSA在乳腺癌的診斷中開始逐漸應(yīng)用，并且越來越得到廣大臨床工作者的認(rèn)可與重視。但是關(guān)于對于女性乳腺癌患者PSA的診斷界值報(bào)道較少，我們想通過實(shí)驗(yàn)初步探討血清PSA在女性乳腺癌中的最佳診斷臨界點(diǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：

資料和方法

1 一般資料

來自本院2014年9月1日至2015年9月1日期間首次以乳腺腫物原因住院女性患者，且不存在其他器官腫瘤，共169例，其中乳腺惡性腫瘤61例，年齡33～78（55.3±11.0）歲，采用乳腺癌TNM國際分期法，0期5例，Ⅰ期9例，Ⅱ期31例，Ⅲ期7例，Ⅳ期9例；乳腺良性病變108例，年齡24～69（42.2±10.0）歲，其中纖維腺瘤54例，脂肪瘤5例，硬化性腺病2例，乳腺病伴囊腫3例，乳腺病4例，

囊腫伴導(dǎo)管上皮大汗腺化生1例，乳腺病伴導(dǎo)管擴(kuò)張及大汗腺化生1例，纖維腺病1例，纖維腺瘤伴增生2例，乳腺病伴纖維腺瘤8例，乳腺病伴導(dǎo)管擴(kuò)張5例，乳腺炎3例，乳腺炎伴囊腫1例，乳腺化膿性炎癥1例，乳腺化膿炎伴導(dǎo)管周圍炎1例，乳腺囊腫2例，乳腺膿腫1例，乳腺纖維腺病伴囊腫 1例，乳腺病伴間質(zhì)玻璃變性2例，乳腺纖維腺瘤間質(zhì)粘液變1例，副乳房2例，乳腺良性分頁腫瘤 1例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2例，脂膜炎伴脂肪壞死1例，腺病伴多發(fā)腺瘤3例。全部病例已經(jīng)臨床、病理學(xué)、影像學(xué)和血清學(xué)確診。以2014年9月9日30例本院女職工體檢正常者為對照，年齡23～86（35.6±13.2）歲。

2 儀器與試劑

儀器：西門子全自動化學(xué)發(fā)光儀AVDIA Centaur XP（美國）；試劑：PSA試劑盒、PSA標(biāo)準(zhǔn)品、PSA質(zhì)控品，均為西門子原裝進(jìn)口試劑。檢測方法：采用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)的雙位點(diǎn)夾心免疫測定法，一抗為吖啶酯標(biāo)記的多克隆山羊抗PSA抗體，二抗是與順磁性顆粒共價(jià)耦合的單克隆鼠抗PSA抗體。

3 方法

采集各研究對象（所有標(biāo)本來源于手術(shù)前、未進(jìn)行放療或化療）月經(jīng)前清晨空腹外周靜脈血4 mL，以4000r/min的轉(zhuǎn)速和10cm的離心半徑進(jìn)行5min的離心，將血清分離后-80℃冷凍保存，用于檢測PSA。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS11.5數(shù)據(jù)包作為數(shù)據(jù)處理工具，由于各研究組數(shù)據(jù)方差不相等（P＜0.001），先用Welch ANOVA做綜合檢驗(yàn)，再采用Games-Howell法檢驗(yàn)對各研究組進(jìn)行多重比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線采用ROC曲線方法繪制。

結(jié) 果

1 各研究組PSA檢測結(jié)果

惡性腫瘤組與正常對照組PSA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），惡性腫瘤組與良性疾病組PSA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），良性疾病組與正常對照組PSA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.082）。見表1。

表1 各研究組PSA測量結(jié)果（±s）

表1 各研究組PSA測量結(jié)果（±s）

組別例數(shù)PSA（μg/L）正常對照組300.019±0.007良性疾病組1080.022±0.008惡性腫瘤組610.045±0.014

2 女性乳腺癌ROC曲線

以惡性腫瘤組數(shù)據(jù)為靈敏度，正常對照組合并良性疾病組數(shù)據(jù)為特異性，利用SPSS軟件采用ROC曲線方法繪制女性乳腺癌ROC曲線（圖1）。

3 PSA診斷女性乳腺癌最佳臨界點(diǎn)的確定

曲線下面積為0.932（P＜0.001），說明 PSA對女性乳腺癌具有較高的診斷價(jià)值。選擇ROC曲線上最靠近左上方的點(diǎn)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中各可能切點(diǎn)的靈敏和特異度，計(jì)算Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1，以Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)為最佳臨界點(diǎn)，確定PSA診斷乳腺癌的最佳臨界值［13］。Youden指數(shù)最大值為0.697時，臨界值為0.030μg/L，該切點(diǎn)處靈敏度82.0%，特異性87.7%。

4 正常女性PSA的參考區(qū)間的確定

以均值±2個標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算正常女性PSA的參考區(qū)間為：0.013～0.032μg/L。

討 論

1970年Ablin等首先在前列腺組織中發(fā)現(xiàn)PSA的存在，1979年Wang等在前列腺組織中純化PSA成功，并證明其具有前列腺組織特異性，被正式命名為前列腺特異性抗原［2-3］。1980年開始，臨床開始利用PSA對前列腺癌進(jìn)行檢測、監(jiān)測、臨床分期、療效評估、術(shù)后隨診［4］。但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，PSA并非男性前列腺組織所特有，女性血清中也可以檢測到低水平的PSA。最早報(bào)導(dǎo)女性尿道周圍腺體可產(chǎn)生PSA，隨后發(fā)現(xiàn)正常的乳腺組織、乳腺癌組織、乳腺囊腫病、乳腺溢液、乳腺囊腫液、乳汁等均存在PSA［5-9］。PSA是一種由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶［10］，PSA在血清中以不同的分子形式存在，主要以游離形式（FPSA）和結(jié)合形式（CPSA）存在，復(fù)合形式主要是PSA與α1-抗糜蛋白酶（ACT）

結(jié)合形成，PSA-ACT復(fù)合體可高達(dá)95%［11］。PSA同樣能與α2-巨球蛋白（AMG）形成復(fù)合體，但這種復(fù)合物中AMG會封閉PSA的免疫反應(yīng)點(diǎn)，所以這種復(fù)合體不具備免疫活性［12］。

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)我們得出，正常對照組PSA水平為0.019±0.007μg/L，良性疾病組PSA水平為0.022± 0.008μg/L，惡性腫瘤組 PSA水平為0.045± 0.014μg/L，簡單就數(shù)值對不同疾病組水平比較，可看出惡性腫瘤組最高，良性疾病組次之，正常對照組最低。采用Games-Howell法檢驗(yàn)對各研究組進(jìn)行多重比較，結(jié)果表明惡性腫瘤組與正常對照組PSA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），惡性腫瘤組與良性疾病組PSA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），良性疾病組與正常對照組PSA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082），這說明正常女性乳腺可表達(dá)PSA，并且隨著乳腺疾病加重，其表達(dá)水平也在增加。乳腺惡性腫瘤人群PSA水平最高，且與乳腺良性病變?nèi)巳汉驼Ｅ匀巳河酗@著性差異；雖然乳腺良性病變?nèi)巳号c正常女性人群在數(shù)據(jù)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是前者PSA水平明顯高于后者。

ROC曲線下面積（AZ）可以反映診斷實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確度大?。?3］，一般認(rèn)為AZ值 0.5～0.7時，診斷準(zhǔn)確度較低；0.7～0.9時表明診斷準(zhǔn)確度中等；AZ＞0.9時表明診斷準(zhǔn)確度較高。本實(shí)驗(yàn)AZ為0.932，說明用PSA診斷女性乳腺癌準(zhǔn)確度較高。選擇ROC曲線上最靠近左上方的點(diǎn)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中各可能切點(diǎn)的靈敏和特異度計(jì)算Youden指數(shù)，以Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)為最佳臨界點(diǎn)，確定PSA診斷乳腺癌的最佳臨界值。Youden指數(shù)最大值為0.697時，臨界值為0.0305，該切點(diǎn)處靈敏度82.0%，特異性87.7%，換言之，以PSA＞0.030μg/L為臨界值診斷乳腺癌時，該診斷實(shí)驗(yàn)的靈敏度為82.0%，特異度為87.7%，表明PSA作為女性乳腺腫瘤標(biāo)志物，對于乳腺癌診斷具有較高的臨床價(jià)值。

通過我們的實(shí)驗(yàn)，再次印證了PSA在女性乳腺癌中的臨床診斷價(jià)值［14-16］。同時，可以得出這樣一個結(jié)論：PSA不僅僅只在男性前列腺組織中表達(dá)，至少女性乳腺組織表達(dá)PSA。由于PSA可在正常乳腺組織表達(dá)，且PSA濃度水平在乳腺惡性疾病與良性疾病、正常乳腺中有顯著性差別，故 PSA完全有理由作為乳腺疾病一種有效的標(biāo)志物。鑒于本次實(shí)驗(yàn)樣本相對偏低，我們會擴(kuò)大樣本，把該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步展開。

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（張?jiān)鑫渚庉嫞?/p>

The Optimal Cut-off Point of PSA in Diagnosis Female Patients with Breast Cancer by Receive Operating Characteristic Curve

SUN Min，XU Yong-cheng，TIAN Jun
（Department of Medical Examination of Dalian NO.3 Hospital，Dalian 116033，China）

Objective To determine the optimal cut-off point of PSA in diagnosis female patients with breast cancer by receive operating characteristic（ROC）curve.Methods The breast cancer group consisted of 61 hospitalized female patients.The benign breast disease group consisted of 108 hospitalized female patients.The control group consisted of 30 healthy females，who were randomly chosen through physical examination.Intravenous blood was collected for PSA test.SIEMENS Fully Automatic Chemiluminescence Analyzer was used for PSA testing.Results The area under the ROC curve was 0.932 which was significantly higher when compared with control group（P＜0.001）.The optimal cut-off point was 0.0305.The sensitivity was 0.820 and the specificity was 0.877.Conclusion PSA detection by concentration can be used as auxiliary diagnostic marker for female breast cancer.

ROC curve； Serous PSA； Breast cancer

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.11.019

2016-03-18

2016-04-18