替比夫定聯(lián)合胸腺法新對(duì)乙肝肝硬化代償期患者的療效觀察

王千鈞　楊華　王賀　亓玉琴　孫風(fēng)波

【摘要】 目的 分析乙型肝炎（乙肝）肝硬化患者應(yīng)用替比夫定聯(lián)合胸腺法新治療的療效及對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響。方法 86例代償期乙肝肝硬化患者， 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 各43例。對(duì)照組單用替比夫定治療， 觀察組給予替比夫定聯(lián)合胸腺法新治療。比較兩組的治療效果。結(jié)果 治療48周后， 觀察組肝功能及肝纖維化指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 其中， 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）改善最顯著。治療48周后觀察組乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）陰轉(zhuǎn)情況（42、19、8例）均優(yōu)于對(duì)照組（36、10、2例）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 替比夫定聯(lián)合胸腺法新在改善乙肝肝硬化患者的肝功能及肝纖維化方面效果較佳， 且抗病毒能力較強(qiáng)， 改善患者預(yù)后， 取得較為滿意的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】 替比夫定；胸腺法新；乙型肝炎肝硬化；療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.005

【Abstract】 Objective To analyze curative effect by telbivudine combined with thymalfasin for patients with hepatitis B cirrhosis， and influence on hepatic fibrosis index. Methods A total of 86 patients with compensated stage of hepatitis B cirrhosis were randomly divided into observation group and control group， with 43 cases in each group. The control group received telbivudine alone for treatment， and the observation group received telbivudine combined with thymalfasin. Curative effects were compared between the two groups. Results After

48 weeks of treatment， the observation group had all better liver function and liver fibrosis indexes than the control group， and their differences all had statistical significance （P<0.05）， with remarkable improvement of alanine transaminas （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）. The observation group also had better hepatitis B virus deoxyribose nucleic acid （HBV-DNA）， hepatitis B e antigen （HBeAg）， negative hepatitis B core antibody （HBcAb） （42， 19， 8 cases） after 48 weeks of treatment than the control group （36， 10， 2 cases）. The difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Combination of telbivudine and thymalfasin provides remarkable effect in improving liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis， along with strong anti-virus capability. It can improve prognosis in patients and provide satisfactory clinical effect.

【Key words】 Telbivudine； Thymalfasin； Hepatitis B cirrhosis； Curative effect

慢性乙肝是常見的慢性病毒感染性傳染病， HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局。乙肝病毒持續(xù)復(fù)制可加速病情進(jìn)展， 抗病毒治療是關(guān)鍵措施。而核苷酸類的藥物（ 如替比夫定等）都能很好地抑制病毒持續(xù)復(fù)制， 但是此類藥物在改善肝纖維化指標(biāo)及HBeAg血清學(xué)的轉(zhuǎn)換率等方面不明顯。因此， 本研究選擇2013年10月～2015年1月本院收治的86例代償期乙肝肝硬化患者作為研究對(duì)象， 觀察應(yīng)用替比夫定和免疫調(diào)節(jié)劑胸腺法新聯(lián)合治療代償期乙肝肝硬化的臨床效果， 具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2013年10月～2015年1月本院收治的86例代償期乙肝肝硬化患者作為研究對(duì)象。入選的患者診斷均符合《病毒性肝炎防治方案》[1]和2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)室檢查乙肝表面抗原（HBsAg）、HBeAg均陽(yáng)性， 乙肝e抗體（HBeAb）均陰性；②HBV-DNA定量均>10000 IU/ml；③肝臟超聲檢查及肝臟CT檢查均確診為肝硬化， 未發(fā)現(xiàn)腹水；④Child-Pugh評(píng)分均為A級(jí)；⑤所有患者既往均未進(jìn)行任何抗病毒治療。經(jīng)知情同意， 愿意采取抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或哺乳期婦女；②有嚴(yán)重心、肺、腦、骨髓等器官、系統(tǒng)疾病者；③有自身免疫性疾病史；④合并其他肝臟疾病者；⑤有癲癇、抑郁及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。86例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組， 各43例。

1. 2 治療方法 觀察組應(yīng)用替比夫定（素比伏， 諾華公司） 600 mg/次， 口服， q.d.， 聯(lián)合胸腺法新（日達(dá)仙， Patheon Italia S.p.A） 1.6 mg/次， 皮下注射， b.i.w.， 共96次， 觀察48周；對(duì)照組單用替比夫定600 mg/次， 口服， q.d.， 觀察48周。兩組均配以基礎(chǔ)保肝、降酶治療。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察肝功能（ALT、AST）及肝纖維化指標(biāo)[Ⅳ型

膠原（Ⅳ-C）、Ⅱ型前膠原（PC-Ⅱ）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）]變化情況；觀察治療48周后兩組患者HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉(zhuǎn)情況。使用優(yōu)利特全自動(dòng)生化儀檢測(cè)生化學(xué)指標(biāo)， 采用上?？迫A生物科技酶免試劑測(cè)定法（EIA）檢測(cè)乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物， 采用美國(guó)ABI7500核酸擴(kuò)增儀定量核酸擴(kuò)增（PCR）技術(shù)測(cè)定HBV-DNA含量。檢測(cè)值下限為1×103 copies/ml。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)變化比較 治療前， 兩組患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療48周后， 觀察組肝功能及肝纖維化指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 其中， ALT、AST改善最顯著。見表1。

2. 2 治療48周后兩組患者HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉(zhuǎn)情況比較 治療48周后觀察組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)42例、HBeAg陰轉(zhuǎn)19例、HBcAb陰轉(zhuǎn)8例， 對(duì)照組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)36例、HBeAg陰轉(zhuǎn)10例、HBcAb陰轉(zhuǎn)2例， 觀察組治療48周后HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對(duì)照組， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)分析 用藥后第4周， 觀察組中出現(xiàn)1例雙下肢皮膚瘙癢， 無(wú)皮疹， 給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)， 期間未停用抗病毒藥物；余未見特殊不良反應(yīng)， 均完成規(guī)定療程。

3 討論

乙肝肝硬化是臨床危害性較大的疾病之一， 若不及時(shí)有效的治療， 將給患者的身心健康和生活質(zhì)量造成不良后果， 嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致死亡[3]。其發(fā)病機(jī)制為乙肝病毒持續(xù)復(fù)制， 肝臟組織長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)， 造成肝硬化的發(fā)生及肝病持續(xù)進(jìn)展。有效地抑制病毒復(fù)制， 可延緩肝病進(jìn)展， 控制肝臟炎癥， 降低肝癌的發(fā)生。因此相關(guān)的臨床專家認(rèn)為， 在治療過(guò)程中控制乙肝病毒的復(fù)制和蔓延極其重要[4]。對(duì)于乙肝肝硬化患者抗病毒治療， 應(yīng)用較多的是核苷類似物。替比夫定屬一線抗HBV藥物[5]， 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)HBV-DNA聚合酶的天然底物， 對(duì)HBV雙鏈的合成均有顯著抑制作用[6]。

肝硬化患者存在不同程度的T細(xì)胞數(shù)量及功能障礙， 主要表現(xiàn)CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞減少。胸腺法新又稱胸腺肽α1

（Thymosinalpha-1）， 是生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑， 可促進(jìn)T細(xì)胞成熟， 激活CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞， 提高機(jī)體免疫功能， 抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生從而抑制肝細(xì)胞炎癥的進(jìn)展。胸腺法新還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素、干擾素等因子產(chǎn)生， 使機(jī)體受抑制的免疫功能得到改善[7]。替比夫定治療乙肝肝硬化國(guó)內(nèi)外已經(jīng)普遍應(yīng)用于臨床， 并取得顯著療效[8-12]， 胸腺肽可增強(qiáng)免疫功能， 彌補(bǔ)單用替比夫定治療中免疫調(diào)節(jié)功能不足， 二者聯(lián)合治療代償期乙肝肝硬化效果更佳。

國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道， 應(yīng)用核苷類似物及胸腺肽聯(lián)合治療乙肝可改善肝臟功能及增加其抗病毒能力[8， 9]。本研究結(jié)果顯示：治療前兩組患者AST、ALT及肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 治療48周后觀察組患者AST、ALT及肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療48周后觀察組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)42例、HBeAg陰轉(zhuǎn)19例、HBcAb陰轉(zhuǎn)8例， 對(duì)照組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)36例、HBeAg陰轉(zhuǎn)10例、HBcAb陰轉(zhuǎn)2例， 觀察組治療48周后HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對(duì)照組， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與蔣雁等[10]學(xué)者的研究結(jié)果一致。

綜上所述， 替比夫定聯(lián)合胸腺法新治療代償期乙肝肝硬化患者， 可顯著改善其肝臟功能及肝纖維化指標(biāo)， 增強(qiáng)替比夫定抗病毒的能力， 提高HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉(zhuǎn)率， 值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎防治方案. 中華傳染病雜志， 2001， 19（1）：56-62.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 12（1）：1-15.

[3] 王馭風(fēng)， 夏澍， 錢衛(wèi)， 等. 核苷類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化患者的療效分析. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志， 2013， 17（14）：43-45.

[4] 謝青， 莊焱. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的新進(jìn)展//第二屆全國(guó)病毒性肝炎慢性化重癥化基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展學(xué)術(shù)會(huì)議論文集， 2012：82-88.

[5] 王宇明， 于樂成. 乙型肝炎病毒相關(guān)肝衰竭的進(jìn)展：發(fā)病機(jī)制和治療. 肝臟， 2008， 13（1）：60.

[6] Buti M， Esteban R. Drugs in development for hepatitis B. Drugs， 2005， 65（11）：1451-1460.

[7] Serafino A， Pica F， Andreola F， et al. Thymosin α1 activates complement receptor mediated phagocytosis in human monocyte derived macrophages. J Innate Immun， 2014， 6（1）：72.

[8] 辛?xí)喳悾?崔麗， 孫建， 等. 替比夫定聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎療效初探. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2009， 47（4）：99-101.

[9] 文正燕. 替比夫定聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎的效果觀察. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥， 2014， 21（19）：61-65.

[10] 蔣雁， 黃振輝， 馬樹超， 等. 替比夫定聯(lián)合胸腺五肽治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效觀察. 實(shí)用肝臟病雜志， 2009， 12（6）：443-444.

[11] 謝立民. 恩替卡韋和替比夫定治療代償期乙肝肝硬化療效比較. 中國(guó)中醫(yī)藥科技， 2014， 21（z1）：100-101.

[12] 宋茂舟， 陳燕， 袁銳坤， 等. 替比夫定和恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化療效研究. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2013（18）：18-20.

[收稿日期：2016-09-13]