白癜風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

田　軍，周進(jìn)科，鄭雨婷，馬　龍，熊　雯，馬永鵬，李　強(qiáng)

白癜風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

田軍，周進(jìn)科，鄭雨婷，馬龍，熊雯，馬永鵬，李強(qiáng)

目的 白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的獲得性色素脫失性疾病，臨床以皮膚黏膜出現(xiàn)邊界清楚的瓷白色白斑為主要特征。盡管白癜風(fēng)相關(guān)的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但白癜風(fēng)發(fā)病具體機(jī)制仍未完全闡明。研究表明，白癜風(fēng)與遺傳、氧化應(yīng)激、免疫等多種因素密切相關(guān)，但其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。近期，關(guān)于神經(jīng)免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致免疫紊亂的致病機(jī)制逐漸受到重視。在心身應(yīng)激等情況下，皮膚外周神經(jīng)末梢神經(jīng)肽的異常釋放可以導(dǎo)致皮膚免疫微環(huán)境的紊亂，進(jìn)一步損傷黑素細(xì)胞。神經(jīng)肽參與白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究越來(lái)越多，基于神經(jīng)肽調(diào)節(jié)的思路也為白癜風(fēng)的治療開(kāi)辟了新的方向。

白癜風(fēng)；神經(jīng)內(nèi)分泌，神經(jīng)肽；免疫；發(fā)病機(jī)制

田　軍

白癜風(fēng)是一種獲得性、進(jìn)展性的皮膚色素異常性疾病，全世界發(fā)病率為0.5%～1%，無(wú)性別、種族差異，通常于兒童期或青春期發(fā)病，20歲之前發(fā)病者占50%[1]。近年來(lái)，關(guān)于白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制的研究取得了較大的進(jìn)展，但是病因機(jī)制并未完全闡明。

1　經(jīng)典的白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)

諸多研究表明，白癜風(fēng)更趨向于一種自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、斑禿及紅斑狼瘡等[2]。皮膚組織病理提示白癜風(fēng)皮損周?chē)嬖谘仔约?xì)胞浸潤(rùn)，其中以淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞為主[3]。白癜風(fēng)患者血清中還可以檢測(cè)到針對(duì)黑素細(xì)胞特異性抗原的抗體，而正常對(duì)照組則無(wú)相應(yīng)的抗體反應(yīng)[4]。此外，白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在氧化抗氧化失衡，體內(nèi)積蓄的活性氧簇不但可以擾亂黑素合成，還可以啟動(dòng)黑素細(xì)胞氧化損傷，導(dǎo)致抗原暴露，進(jìn)一步誘導(dǎo)自身免疫破壞黑素細(xì)胞，這將白癜風(fēng)的氧化應(yīng)激及免疫發(fā)病機(jī)制聯(lián)系了起來(lái)，其他如遺傳基因易感性、黑素細(xì)胞內(nèi)部功能異常及表皮微環(huán)境紊亂則為次要的發(fā)病因素[5]。

2　神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)說(shuō)

盡管白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制存在諸多假說(shuō)，但無(wú)一種假說(shuō)可以完全闡明白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)，臨床相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多種皮膚疾病與神經(jīng)源性因素相關(guān)，可能誘發(fā)疾病或加速疾病的進(jìn)展。心身應(yīng)激，神經(jīng)內(nèi)分泌，皮膚免疫等多系統(tǒng)在皮膚疾病中的相互作用研究也越來(lái)越熱[6]。神經(jīng)系統(tǒng)參與影響了諸多生理病理過(guò)程，在皮膚屏障功能、皮膚炎癥免疫方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)分泌多肽因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用機(jī)制被稱(chēng)為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)說(shuō)，其中神經(jīng)肽（neuropeptides，NPs）是神經(jīng)系統(tǒng)作用于其他系統(tǒng)的主要媒介，他們是一類(lèi)可溶性的生理調(diào)節(jié)因子，由2～40余個(gè)氨基酸構(gòu)成，在多個(gè)系統(tǒng)和器官均有表達(dá)。NPs參與諸多炎癥反應(yīng)過(guò)程，顯示出多種免疫調(diào)節(jié)屬性。NPs的受體在皮膚廣泛表達(dá)，可特異性調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等的功能。相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域皮膚中的神經(jīng)纖維可以釋放NPs，調(diào)節(jié)皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫，影響皮膚免疫狀態(tài)。在皮膚水平，神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)相互作用主要依賴(lài)于NPs與受體結(jié)合及免疫細(xì)胞的激活[7]。近年來(lái)，白癜風(fēng)、銀屑病及特應(yīng)性皮炎等皮膚病中，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫相關(guān)性的研究越來(lái)越多。研究發(fā)現(xiàn)在物理化學(xué)因素及生物刺激條件下，皮損處NPs、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂，活性氧簇水平顯著升高[8]。此外，應(yīng)激條件下釋放的NPs可以誘導(dǎo)皮膚多種細(xì)胞釋放共刺激分子、細(xì)胞因子及趨化因子等，調(diào)節(jié)皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫[9]。參與調(diào)節(jié)皮膚炎癥免疫的NPs中，P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽及α-黑素細(xì)胞刺激素等研究最為廣泛。

3　白癜風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制的臨床相關(guān)證據(jù)

心身應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌及皮膚免疫紊亂之間存在密切關(guān)系。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，心身應(yīng)激因素與白癜風(fēng)發(fā)生密切相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)異常也可導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生，二者均對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可能影響了白癜風(fēng)患者的免疫狀態(tài)，進(jìn)一步影響疾病的發(fā)生發(fā)展，相應(yīng)的干預(yù)措施對(duì)疾病預(yù)后有積極作用。

3.1心身應(yīng)激因素

Vrijman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，＞50%的白癜風(fēng)患者發(fā)病前存在心身應(yīng)激因素。王立群等[11]對(duì)215例白癜風(fēng)患者發(fā)病誘因進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約43.64%的患者在起病初期或疾病進(jìn)展期存在精神創(chuàng)傷、勞累過(guò)度、思想緊張等精神因素的影響。李金輝等[12]研究發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮、人際關(guān)系敏感、負(fù)性事件等不良心理應(yīng)激因素可誘發(fā)或加重白癜風(fēng)，進(jìn)一步行T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)提示，存在心理應(yīng)激組的患者CD3+、CD4+細(xì)胞百分率、CD4+/CD8+的細(xì)胞比值明顯低于對(duì)照組，而CD8+細(xì)胞百分率明顯高于對(duì)照組，這提示白癜風(fēng)患者的不良心理應(yīng)激因素可能擾亂機(jī)體的免疫功能，影響白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。白妙春等[13]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者普遍存在精神心理性問(wèn)題，可誘發(fā)或加重病情的發(fā)展，有效的心理護(hù)理和干預(yù)可以增強(qiáng)治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。

3.2神經(jīng)系統(tǒng)異常

黑素細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞共同起源于胚胎的神經(jīng)嵴，他們之間可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。在節(jié)段型白癜風(fēng)中，皮損通常累及一個(gè)或數(shù)個(gè)神經(jīng)節(jié)段，一般單側(cè)分布，不超過(guò)體表中線，這強(qiáng)烈提示皮膚色素改變與周?chē)窠?jīng)密切相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)損傷后，損傷神經(jīng)支配區(qū)域的皮膚出現(xiàn)色素脫失現(xiàn)象，而單側(cè)交感神經(jīng)切除術(shù)后，未切除一側(cè)出現(xiàn)更多白斑伴排汗和皮膚血管舒縮功能紊亂[15]。此外，結(jié)核樣麻風(fēng)受累的外周神經(jīng)支配區(qū)域內(nèi)，既有感覺(jué)的缺失，又有色素減退現(xiàn)象[16]。另有研究通過(guò)測(cè)定血單胺氧化酶水平，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)組較對(duì)照組顯著升高，這提示交感神經(jīng)興奮性增高，可能導(dǎo)致褪黑素等遞質(zhì)的釋放增加，使黑素合成減少[17]。皮膚顏色的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有聯(lián)系，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，如病毒性腦炎可誘發(fā)白癜風(fēng)[18]，神經(jīng)纖維瘤與結(jié)節(jié)性硬化可伴發(fā)皮膚的色素沉著與減退[19]。在白癜風(fēng)同形反應(yīng)現(xiàn)象中，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚外傷后神經(jīng)纖維可能釋放NPs，調(diào)節(jié)免疫參與黑素細(xì)胞破壞，誘導(dǎo)新皮損的發(fā)生[20]。盡管諸多臨床現(xiàn)象提示神經(jīng)內(nèi)分泌改變與黑素細(xì)胞的破壞存在密切聯(lián)系，但要完全闡明它們之間的相互作用，仍需進(jìn)一步的研究。

4　白癜風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制基礎(chǔ)的相關(guān)證據(jù)

大量證據(jù)表明心身應(yīng)激與神經(jīng)通路對(duì)皮膚NPs的釋放有調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)參與皮膚固有免疫及適應(yīng)性免疫的共刺激分子及細(xì)胞因子等的表達(dá)，進(jìn)一步影響多種細(xì)胞的功能。相應(yīng)的，針對(duì)病原體或癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)而激活的免疫細(xì)胞亦可釋放多種具有神經(jīng)內(nèi)分泌樣活性的NPs，影響大腦及多種認(rèn)知功能。近年來(lái)，NPs參與白癜風(fēng)發(fā)病的研究越來(lái)越受到關(guān)注，白癜風(fēng)中受到破壞的靶細(xì)胞——黑素細(xì)胞可以與神經(jīng)纖維通過(guò)突觸樣結(jié)構(gòu)直接接觸，皮膚周?chē)窠?jīng)纖維可能通過(guò)NPs的釋放直接調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞功能，白癜風(fēng)患者異常的NPs表達(dá)譜與白癜風(fēng)的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)[21]。

4.1神經(jīng)肽-Y

神經(jīng)肽-Y廣泛分布于哺乳動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是含量最豐富的NPs之一，具有抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)皮膚血流量和刺激血管收縮的功能。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽-Y作用于皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮血管收縮作用時(shí)亦可以產(chǎn)生ROS，相關(guān)動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽-Y可以直接刺激中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS[22]，而ROS可以使抗氧化酶失活，直接損傷黑素細(xì)胞，并可以改變黑素細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白造成黑素細(xì)胞特異性抗原的暴露。此外，白癜風(fēng)患者真皮淺層血管周?chē)窠?jīng)肽-Y的免疫反應(yīng)性明顯升高，皮膚神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽-Y可以選擇性啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，活化免疫相關(guān)細(xì)胞，提高樹(shù)突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞免疫殺傷黑素細(xì)胞[23]。

4.2P物質(zhì)

P物質(zhì)是一種廣泛分布于神經(jīng)纖維的NPs，其可引起該神經(jīng)支配區(qū)的血管擴(kuò)張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。生理情況下可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的成熟，上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，而異常釋放的P物質(zhì)則可以刺激皮膚肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，刺激活化巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)過(guò)氧化氫的產(chǎn)生。此外，P物質(zhì)還可趨化淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞活化，刺激T淋巴細(xì)胞增生活化及釋放干擾素-γ。Falabella等[24]的平行研究提示，P物質(zhì)在穩(wěn)定期白癜風(fēng)中顯著高于不穩(wěn)定型白癜風(fēng)。Lazarova等[25]的研究指出，在白癜風(fēng)皮損及其邊緣，P物質(zhì)免疫反應(yīng)活性均有所增強(qiáng)。上述結(jié)果提示NPs可能是一種白癜風(fēng)發(fā)展活動(dòng)性的生物標(biāo)志物。

4.3促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素是腎上腺軸的重要因子，在應(yīng)激條件由下丘腦神經(jīng)分泌細(xì)胞產(chǎn)生釋放，其對(duì)皮膚內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)有重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素不但可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增生，影響其分泌有助于黑素細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)細(xì)胞因子，如干細(xì)胞因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，還可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺及白介素（IL）-4，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及腫瘤壞死因子-α，加劇炎癥微環(huán)境等[26]。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素還可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞釋放皮質(zhì)酮，進(jìn)一步誘導(dǎo)激活黑素細(xì)胞表達(dá)的受體——促腎上腺皮質(zhì)釋放激素受體-1，加劇色素減退現(xiàn)象[27]。

4.4阿片類(lèi)神經(jīng)肽

阿片類(lèi)NPs的免疫調(diào)節(jié)功能研究表明，其具有下調(diào)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞表面共刺激分子CD86，減少前炎癥遞質(zhì)如腫瘤壞死因子-α、IL-1及IL-8的釋放等功能，并可以影響細(xì)胞黏附分子E-選擇素及血管細(xì)胞黏附分子-1等的表達(dá)，還可影響血管活性腸肽、降鈣素相關(guān)基因肽等NPs的釋放，參與皮膚功能調(diào)節(jié)[28]。應(yīng)激條件下，皮膚中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素可以促進(jìn)前阿黑皮素原的釋放，參與黑素合成，皮膚前阿黑皮素原相關(guān)肽可以調(diào)節(jié)α-黑素細(xì)胞刺激素，激活酪氨酸酶，并促進(jìn)酪氨酸酶合成，從而促進(jìn)黑素合成[29]。近期研究表明，白癜風(fēng)皮損前阿黑皮素原蛋白、mRNA及其受體表達(dá)較非皮損區(qū)顯著減少，而另外一種阿片類(lèi)前體孤菲肽原及其受體的表達(dá)在白癜風(fēng)皮損中顯著增高[30]，但皮膚阿片類(lèi)NPs表達(dá)的異常在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確。

4.5降鈣素相關(guān)基因肽

降鈣素相關(guān)基因肽是一種重要的神經(jīng)源性血管舒張的調(diào)節(jié)肽，可以刺激淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放前炎癥遞質(zhì)，如組胺、腫瘤壞死因子-α及IL-8。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素相關(guān)基因肽可以與P物質(zhì)共同作用于黑素細(xì)胞，可以降低酪氨酸酶活性，減少黑素合成，并可以誘導(dǎo)黑素細(xì)胞凋亡[31]。此外，對(duì)患者血清學(xué)NPs相關(guān)研究提示，尋常型及進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清降鈣素相關(guān)基因肽水平顯著高于正常對(duì)照[32]，但降鈣素相關(guān)基因肽具體參與白癜風(fēng)發(fā)病的機(jī)制仍不清楚。

5　白癜風(fēng)神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫的相互作用

目前，研究者認(rèn)為神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)在白癜風(fēng)的進(jìn)程中是一種自我維持的過(guò)程。Miniati等[33]的假說(shuō)認(rèn)為，在白癜風(fēng)的起始階段，表皮黑素細(xì)胞仍舊存在，NPs可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞釋放IL-6，IL-1及腫瘤壞死因子-α，刺激黑素細(xì)胞釋放高水平的IL-8，誘導(dǎo)黑素細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞共同凋亡。凋亡的細(xì)胞又可以釋放大量的前炎癥遞質(zhì)，進(jìn)一步加劇皮膚微環(huán)境炎癥反應(yīng)[34]。諸多證據(jù)提示神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)病，而具體的相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

6　小結(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)是心身與皮膚微環(huán)境之間的橋梁，參與白癜風(fēng)等多種皮膚疾病的病理過(guò)程。皮膚是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫交互作用的主要場(chǎng)所之一，而NPs則是神經(jīng)，免疫，皮膚等多系統(tǒng)動(dòng)態(tài)作用的主要媒介。白癜風(fēng)患者皮膚存在多種免疫炎癥效應(yīng)，但其作用機(jī)制非常復(fù)雜。近年來(lái)，白癜風(fēng)NPs參與疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究越來(lái)越多，作為連接神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫之間的媒介，NPs逐漸成為主要的研究目標(biāo)，基于NPs調(diào)節(jié)的相關(guān)措施也可能應(yīng)用在未來(lái)白癜風(fēng)的新型治療方法中。

[1] Laddha NC, Dwivedi M, Mansuri MS, et al. Vitiligo: interplay between oxidative stress and immune system [J]. Exp Dermatol, 2013, 22(4):245-250.

[2] Boniface K, Ta?eb A, Seneschal J. New insights into immune mechanisms of vitiligo [J]. G Ital Dermatol Venereol, 2016,151(1):44-54.

[3] Li S, Zhu G, Yang Y, et al. Oxidative stress-induced chemokine production mediates CD8(+) T cell skin traffi cking in vitiligo [J]. J Investig Dermatol Symp Proc, 2015, 17(1):32-33.

[4] Kroon MW, Kemp EH, Wind BS, et al. Melanocyte antigen-specifi c antibodies cannot be used as markers for recent disease activity in patients with vitiligo [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013, 27(9): 1172-1175.

[5] Xie H, Zhou F, Liu L, et al. Vitiligo: How do oxidative stressinduced autoantigens trigger autoimmunity? [J]. J Dermatol Sci, 2016,81(1):3-9.

[6] Alikhan A, Felsten LM, Daly M, et al. Vitiligo: a comprehensive overview Part I. Introduction, epidemiology, quality of life, diagnosis, differential diagnosis, associations, histopathology, etiology, and work-up [J]. J Am Acad Dermatol, 2011, 65(3):473-491.

[7] Peters EM, Liezmann C, Klapp BF, et al. The neuroimmune connection interferes with tissue regeneration and chronic inflammatory disease in the skin [J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1262:118-126.

[8] Zmijewski MA, Slominski AT. Neuroendocrinology of the skin: An overview and selective analysis [J]. Dermatoendocrinol, 2011, 3(1): 3-10.

[9] Slominski AT, Zmijewski MA, Skobowiat C, et al. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin's neuroendocrine system [J]. Adv Anat Embryol Cell Biol, 2012, 212:v, vii, 1-115.

[10] Vrijman C, Hosseinpour D, Bakker JG, et al. Provoking factors, including chemicals, in Dutch patients with vitiligo [J]. Br J Dermatol, 2013, 168(5):1003-1011.

[11] 王立群, 李正, 宋維芳. 白癜風(fēng)患者215例臨床分析 [J]. 中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志, 2014, 30(2):80-82.

[12] 李金輝, 王克玉. 白癜風(fēng)患者心理應(yīng)激和免疫功能狀態(tài)分析 [J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志, 2013, 29(3):178-180.

[13] 白妙春, 王聰敏, 孫曉莎. 白癜風(fēng)患者的心理護(hù)理 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2013, (3):173-173.

[14] Ezzedine K, Eleftheriadou V, Whitton M, et al. Vitiligo [J]. Lancet, 2015, 386(9988):74-84.

[15] Lerner AB, Snell RS, Chanco-Turner ML, et al. Vitiligo and sympathectomy. The effect of sympathectomy and alpha- melanocyte stimulating hormone [J]. Arch Dermatol, 1966, 94(3):269-278.

[16] Lotti TM, Berti SF, Hercogova J, et al. Vitiligo: recent insights and new therapeutic approaches [J]. G Ital Dermatol Venereol, 2012, 147(6):637-647.

[17] Mohammed GF, Gomaa AH, Al-Dhubaibi MS. Highlights in pathogenesis of vitiligo [J]. World J Clin Cases, 2015, 3(3):221-230.

[18] Singh A, Kornmehl H, Milgraum S. Segmental vitiligo following encephalitis [J]. Pediatr Dermatol, 2010, 27(6):624-625.

[19] Que SK, Weston G, Suchecki J, et al. Pigmentary disorders of the eyes and skin [J]. Clin Dermatol, 2015, 33(2):147-158.

[20] Lotti T, D'Erme AM, Hercogova J. The role of neuropeptides in the control of regional immunity [J]. Clin Dermatol, 2014, 32(5): 633-645.

[21] Bove D, Lupoli A, Caccavale S, et al. Dermatological and immunological conditions due to nerve lesions [J]. Funct Neurol, 2013, 28(2):83-91.

[22] Dimitrijevic M, Stanojevic S. The intriguing mission of neuropeptide Y in the immune system [J]. Amino Acids, 2013, 45(1):41-53.

[23] Yu R, Huang Y, Zhang X, et al. Potential role of neurogenic infl ammatory factors in the pathogenesis of vitiligo [J]. J Cutan Med Surg, 2012, 16(4): 230-244.

[24] Falabella R, Barona MI, Echeverri IC, et al. Substance P may play a part during depigmentation in vitiligo. A pilot study [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2003, 17(3):355-356.

[25] Lazarova R, Hristakieva E, Lazarov N, et al. Vitiligo-related neuropeptides in nerve fi bers of the skin [J]. Arch Physiol Biochem, 2000, 108(3):262-267.

[26] Slominski A, Wortsman J, Tuckey RC, et al. Differential expression of HPA axis homolog in the skin [J]. Mol Cell Endocrinol, 2007, 265-266:143-149.

[27] Slominski AT, Zmijewski MA, Zbytek B, et al. Key role of CRF in the skin stress response system [J]. Endocr Rev, 2013, 34(6): 827-884.

[28] Al-Hashimi M, Scott SW, Thompson JP, et al. Opioids and immune modulation: more questions than answers [J]. Br J Anaesth, 2013, 111(1):80-88.

[29] Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, et al. Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation [J]. Physiol Rev, 2004, 84(4):1155-1228.

[30] Reimann E, Kingo K, Karelson M, et al. Analysis of the expression profi le of CRH-POMC system genes in vitiligo skin biopsies [J]. J Dermatol Sci, 2010, 60(2):125-128.

[31] Zhou J, Feng JY, Wang Q, et al. Calcitonin gene-related peptide cooperates with substance P to inhibit melanogenesis and induces apoptosis of B16F10 cells [J]. Cytokine, 2015, 74(1):137-144.

[32] 趙明達(dá), 涂彩霞,林熙然. 白癜風(fēng)患者血漿與皮膚皰液降鈣素基因相關(guān)肽測(cè)定 [J]. 臨床皮膚科雜志, 2002, 31(4):228-229.

[33] Miniati A, Weng Z, Zhang B, et al. Stimulated human melanocytes express and release interleukin-8, which is inhibited by luteolin: relevance to early vitiligo [J]. Clin Exp Dermatol, 2014, 39(1): 54-57.

[34] Schallreuter KU, Bahadoran P, Picardo M, et al. Vitiligo pathogenesis: autoimmune disease, genetic defect, excessive reactive oxygen species, calcium imbalance, or what else? [J]. Exp Dermatol, 2008, 17(2):139-140.

（本文編輯敖俊紅）

The neuro-endocrine-immune pathogenesis of vitiligo

TIANJun，ZHOUJin-ke，ZHENGYu-ting，etal
DepartmentofDermatology,Polyclinicof63600ForcesCommandofPLA,Lanzhou732750,China

Vitiligo is an acquired depigmentary skin disorder characterized by well-demarcated, white macules. Despite relevant new research and progresses, why and how melanocytes disappear is not fully understood. In spite of recent fi ndings implicated the disease is closely related to many factors, such as genetic, immune and oxidative stress factors, the exact pathogenesis of vitiligo remains obscure. An innovative concept based on a functional crosstalk between the nervous and immune system is emerging. Neuropeptides released from peripheral nerve endings could synergize new cytokines to disturb the immune microenvironment of skin. Evidence is increasing regarding the role of neuropeptides in the pathogenesis of vitiligo and a new winning approach of vitiligo therapy based on neuropeptides regulation is at the horizon.

Vitiligo；Neuro-endocrine，neuropeptides；Immune；Pathogenesis；[J Pract Dermatol, 2016, 9(3):195-198]

R758.41；R392.6

A

1674-1293(2016)03-0195-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160311

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81371739）；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7162189）

732750蘭州，解放軍63600部隊(duì)司令部門(mén)診部皮膚科（田軍，周進(jìn)科，熊雯）；63600部隊(duì)后勤部衛(wèi)生處（馬永鵬）；解放軍第513醫(yī)院門(mén)診部（鄭雨婷，馬龍）；空軍總醫(yī)院皮膚科（李強(qiáng)）

田軍，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：白癜風(fēng)黑素細(xì)胞損傷機(jī)制研究，E-mail:sydpg@126.com

李強(qiáng)，E-mail:qiangli@fmmu.edu.cn

（2015-11-19

2016-02-29）