2015美國(guó)CDC梅毒指南中青霉素過(guò)敏史患者處置解讀

段秋俠，王榮珍，鄒先彪

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2015美國(guó)CDC梅毒指南中青霉素過(guò)敏史患者處置解讀

段秋俠，王榮珍，鄒先彪

梅毒是皮膚科常見的性傳播疾病，青霉素是其特效治療方法。該文解讀了2015年美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心（CDC）性病指南中的梅毒患者青霉素過(guò)敏的處置措施，包括青霉素皮試的建議、步驟、點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)和脫敏療法。

梅毒；治療，過(guò)敏，青霉素；指南

段秋俠

梅毒是皮膚科常見的性傳播疾病，青霉素是其特效治療方法。然而，在臨床診治過(guò)程中，常遇到青霉素皮試陽(yáng)性但又必須使用青霉素的神經(jīng)梅毒、妊娠梅毒等患者。如何對(duì)其進(jìn)行有效的管理？美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心（centers for disease control and prevention，CDC）新近發(fā)表的梅毒診療指南中用專門的章節(jié)詳細(xì)闡述了對(duì)此類患者的處置?；谖覈?guó)梅毒防治工作的需要，筆者對(duì)此章節(jié)做一解讀。

1　概述

眾所周知，在神經(jīng)性梅毒，先天性梅毒或妊娠梅毒的治療上，目前尚無(wú)與青霉素等同療效的可替代藥物，國(guó)際上亦推薦用青霉素治療感染人免疫缺陷病毒（human immunodfi ciency virus，HIV）的梅毒患者。在美國(guó)，青霉素變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為8%～10%，住院患者或許更高。雖然發(fā)展中國(guó)家的青霉素變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率尚不知曉。但有數(shù)據(jù)表明青霉素是最頻繁報(bào)道的發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的藥物之一。有青霉素過(guò)敏史者可能出現(xiàn)其他類型的不良藥物反應(yīng)，或者隨著時(shí)間的推移而失去對(duì)青霉素的過(guò)敏性，可以安全地使用青霉素。有報(bào)道10%～15%青霉素過(guò)敏患者青霉素變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)是陽(yáng)性，這些患者具有發(fā)生IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如蕁麻疹、血管性水腫或過(guò)敏癥（如上呼吸道阻塞，支氣管痙攣或低血壓）。有IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng)史的患者如果再次使用青霉素會(huì)引起嚴(yán)重的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。因青霉素過(guò)敏性休克反應(yīng)有致命風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)盡量避免給有青霉素變態(tài)反應(yīng)患者使用青霉素，除非已經(jīng)過(guò)耐藥性的誘導(dǎo)試驗(yàn)（亦稱“脫敏”）而暫時(shí)消除了IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。

在很多情況下，使用青霉素皮試可以明顯提高青霉素的使用。IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)高危人群可以通過(guò)青霉素主要決定簇和次要決定簇的皮膚試驗(yàn)加以鑒別。但目前只有主要決定簇——青霉噻唑酰多聚賴氨酸（商品名：Pre-Pen)和青霉素G有商業(yè)化的皮試液。這兩種試劑可以鑒別90%～99%的青霉素變態(tài)反應(yīng)患者。但由于沒有商品化的次要決定簇的皮試液（有生產(chǎn)但尚未通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證），故仍然有1%～10%存在青霉素變態(tài)反應(yīng)的患者無(wú)法辨識(shí)。由于次要決定簇陽(yáng)性患者亦可發(fā)生嚴(yán)重的或致命的反應(yīng)，當(dāng)無(wú)青霉素皮試液時(shí)應(yīng)慎重使用青霉素。

既往研究顯示頭孢類抗生素與青霉素過(guò)敏的交叉反應(yīng)率為10%，但新近的研究顯示兩類藥物的交叉反應(yīng)率＜2.5%。第一代頭孢類的抗生素與青霉素有相似的R簇側(cè)鏈，故風(fēng)險(xiǎn)性最高，而最常用的二代頭孢類抗生素如頭孢西丁和所有三代頭孢類抗生素（如頭孢克肟和頭孢曲松鈉）與青霉素的交叉反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)，原因在于頭孢西丁、頭孢克肟、和頭孢曲松鈉沒有和青霉素G類似的R簇側(cè)鏈。

有嚴(yán)重的非IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)史的患者，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、間質(zhì)性腎炎和溶血性貧血的患者應(yīng)避免進(jìn)行青霉素皮試。如果能得到包括青霉素主要和次要決定簇的全部試劑，則有青霉素變態(tài)反應(yīng)史和青霉素皮試陰性的患者均可接受常規(guī)的青霉素治療；而皮試陽(yáng)性的患者在首次治療前則需要進(jìn)行脫敏治療。如果僅能用主要決定簇（Pre-Pen）和青霉素G進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，則試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者應(yīng)該進(jìn)行脫敏治療，試驗(yàn)結(jié)果陰性的患者則在使用青霉素的過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。此外，對(duì)青霉素有嚴(yán)重過(guò)敏史或最近皮試陰性但懷疑有IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的患者，宜進(jìn)行青霉素分級(jí)逐次遞增治療。如果主要決定簇皮試液亦不可獲得，則所有提示有青霉素IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的患者（如過(guò)敏癥、血管性水腫、支氣管痙攣或蕁麻疹）均應(yīng)住院進(jìn)行脫敏治療；而不可能是有IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的患者，則可考慮在門診監(jiān)測(cè)下進(jìn)行分級(jí)遞增治療。

從指南中不難看出，青霉素引起的變態(tài)反應(yīng)有IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)辨析。青霉素皮試有主要決定簇和次要決定簇之分，前者在美國(guó)已有兩種商品化試劑盒，可鑒別90%以上的青霉素過(guò)敏，而后者有3種成品化的試劑盒但尚未商品化，青霉素皮試從理論上講應(yīng)涵蓋主要決定簇和次要決定簇皮試。當(dāng)2 種試劑都沒有時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重使用青霉素。而青霉素與最常用的頭孢類藥物，如頭孢曲松鈉的交叉反應(yīng)的可能性幾乎可排除。進(jìn)行青霉素皮試有助于提高臨床上孕婦梅毒、神經(jīng)梅毒等特殊人群的青霉素使用率。

指南特別指出，對(duì)于有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、間質(zhì)性腎炎和溶血性貧血等可能性的，由非IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)史的患者應(yīng)避免使用青霉素皮試，以免造成嚴(yán)重后果。而對(duì)于有IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)又未進(jìn)行青霉素主要決定簇皮試的相關(guān)梅毒患者，宜留院進(jìn)行逐級(jí)脫敏治療。

2　青霉素皮試

有高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)敏癥者，包括與青霉素相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)、或其他IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、哮喘、會(huì)使過(guò)敏癥更危險(xiǎn)的其他疾病或正在用β腎上腺阻滯劑治療的患者，應(yīng)先將皮試液稀釋100倍進(jìn)行皮試，然后再用皮試原液進(jìn)行皮試。此類患者的皮試操作應(yīng)在具備治療過(guò)敏性反應(yīng)的監(jiān)護(hù)環(huán)境下進(jìn)行，且在皮試之前5 d內(nèi)不能使用抗組胺藥物（如馬來(lái)酸氯苯那敏、非索菲那定、鹽酸苯海拉明、羥嗪等）。

2.1青霉素配制

如果患者對(duì)青霉素有IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，用0.9%氯化鈉溶液稀釋皮試原液100倍；如果患者在去年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)青霉素其他型速發(fā)的變態(tài)反應(yīng)則稀釋皮試原液10倍。商品化的Pre-Pen皮試液含6×10-5meq青霉噻唑基，用0.9%氯化鈉溶液稀釋青霉素G至10 000 IU/ml，等份于無(wú)菌小瓶?jī)?nèi)可冷凍儲(chǔ)藏6個(gè)月。陽(yáng)性對(duì)照可以使用商品化的組胺試劑，陰性對(duì)照可以使用0.9%氯化鈉溶液或過(guò)敏原稀釋液。

2.2皮膚（點(diǎn)刺）試驗(yàn)

在前臂掌面滴皮試液數(shù)滴，以26號(hào)針頭刺入表皮，不出血為宜。15 min之后皮丘直徑比陰性對(duì)照組直徑≥4 mm，表明皮試結(jié)果陽(yáng)性；否則為陰性。組胺對(duì)照組應(yīng)該是陽(yáng)性，以確保不是受抗組胺藥物的影響而產(chǎn)生的假陰性結(jié)果。

2.3皮內(nèi)試驗(yàn)

如果點(diǎn)刺試驗(yàn)陰性，則用26號(hào)或27號(hào)針頭在前臂掌面將0.02 ml皮試液、陽(yáng)性對(duì)照液和陰性對(duì)照液分別注入皮內(nèi)，用圓珠筆標(biāo)記注射的皮丘邊緣。如果15 min后皮丘直徑比初始皮丘＞2 mm，同時(shí)比組胺對(duì)照＞2 mm，則皮試為陽(yáng)性。否則，皮試為陰性。如果結(jié)果不一致，可重復(fù)皮試以資甄別。

指南指出，青霉素皮試應(yīng)在具有搶救條件的情況下進(jìn)行，并且皮試前5 d不能使用抗組胺藥物，遵循先點(diǎn)刺試驗(yàn)后皮內(nèi)試驗(yàn)的原則進(jìn)行，并設(shè)置好陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照，以排除可能存在的假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。

3　脫敏療法

對(duì)青霉素決定簇之一皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的患者可根據(jù)癥狀、藥物和給藥途徑進(jìn)行口服或靜脈脫敏治療。盡管沒有比較這兩種方法，但一般公認(rèn)口服藥脫敏治療更安全且更易操作。因?yàn)橛蒊gE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生，故應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行脫敏治療；青霉素皮試觀察30 min后可開始脫敏治療，首次給藥后每次遞增劑量的間隔時(shí)間為15～30 min；用30 ml左右的水溶解特定劑量的口服藥物，通常在給予青霉素首次劑量后的4～12 h完成這個(gè)過(guò)程。如果遞增劑量間隔為15 min；則累計(jì)時(shí)間為165 min；累積劑量為1.3×106IU（即1300萬(wàn)IU）。脫敏后，應(yīng)繼續(xù)維持青霉素治療（表1）。既往曾進(jìn)行過(guò)青霉素脫敏治療者，以后再次需要使用青霉素時(shí)，應(yīng)重復(fù)脫敏程序。

表1　青霉素皮試陽(yáng)性患者口服脫敏方案

指南列出了詳細(xì)的青霉素陽(yáng)性皮試者可執(zhí)行的口服脫敏方案，執(zhí)行時(shí)可用適當(dāng)?shù)乃芙夂笈渲瞥擅撁羲蟮那嗝顾豓的劑量，等量間隔時(shí)間逐次增加藥物劑量進(jìn)行脫敏，脫敏結(jié)束應(yīng)即刻開始初始治療劑量的青霉素治療。脫敏過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并準(zhǔn)備必要施救措施，以保證脫敏過(guò)程順利完成。

梅毒患者青霉素過(guò)敏的處置方法對(duì)于臨床工作有實(shí)際的指導(dǎo)意義，同時(shí)也期待在不遠(yuǎn)的將來(lái)有國(guó)產(chǎn)化的主要決定簇和次要決定簇的青霉素皮試液?jiǎn)柺溃@對(duì)促進(jìn)我國(guó)梅毒防治工作有著重要的意義。

[1] Workowski KA, Bolan GA, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2015 [J]. MMWR Recomm Rep, 2015, 64(RR-03):1-137.

（本文編輯敖俊紅）

Management of persons with syphilis who have a history of penicillin allergy: Interpretation on CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of syphilis

DUANQiu-xia，WANGRong-zhen，ZOUXian-biao
DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofChinesePLAGeneralHospital,Beijing100048,China

Syphilis is a systemic disease caused by Treponema pallidum. Penicillin is the preferred drug for treating persons in all stages of syphilis. This article presents the interpretation on management of persons with syphilis who have a history of penicillin allergy that recommended by CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of syphilis, including recommendations and procedures of penicillin allergy skin testing, prick tests, intradermal test and desensitization.

Syphilis；Therapy，allergy，penicillin；Guidelines [J Pract Dermatol, 2016, 9(3):189-191]

R759.4；R453.2

A

1674-1293(2016)03-0189-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160309

100048北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科（段秋俠，王榮珍，鄒先彪）

段秋俠，護(hù)師，大學(xué)本科，研究方向：青霉素皮試過(guò)敏及皮膚病護(hù)理，E-mail:duanqiuxiawai@qq.com

鄒先彪，E-mail:xbzou@126.com

（2015-12-23

2016-01-21）