低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)顱腦損傷后植物狀態(tài)患者的促醒作用

呂超　費(fèi)舟　胡學(xué)　安羅鵬　張磊　李三中　胡世頡　李兵

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西西安710032

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)顱腦損傷后植物狀態(tài)患者的促醒作用

呂超費(fèi)舟胡學(xué)安羅鵬張磊李三中胡世頡李兵

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西西安710032

目的觀察并探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)顱腦損傷后植物狀態(tài)患者的促醒作用。方法收集2013年7月～2015年6月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治的顱腦損傷后植物狀態(tài)62例患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各31例。對(duì)照組患者給予常規(guī)康復(fù)治療,觀察組在康復(fù)治療的基礎(chǔ)上給予低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療,療程4周。比較兩組患者治療前后肯尼迪昏迷恢復(fù)量表（CRS-R)評(píng)分,檢查兩組患者腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位,評(píng)估患者腦功能恢復(fù)情況。結(jié)果觀察組治療后CRS-R評(píng)分較治療前顯著升高[（7.38±1.74)分比（3.24±0.43)分]（P＜0.05),且明顯高于對(duì)照組治療后[（3.35±0.88)分]（P＜0.05)。觀察組治療后左側(cè)腦干及右側(cè)腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的5個(gè)波（Ⅰ波、Ⅲ波、V波、Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～V波)潛伏期均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05)。兩組患者治療中均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。結(jié)論低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可顯著改善顱腦損傷后植物狀態(tài)患者中樞神經(jīng)功能及意識(shí)狀態(tài),對(duì)患者促醒有一定作用。

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激曰顱腦損傷曰植物狀態(tài)曰促醒

顱腦損傷導(dǎo)致患者植物狀態(tài)是神經(jīng)外科常見(jiàn)的急性損傷,患者沒(méi)有思維意識(shí),對(duì)周?chē)妥陨砣狈Ω兄芰?是一種特殊的意識(shí)障礙。植物狀態(tài)持續(xù)1個(gè)月以上定義為持續(xù)性植物狀態(tài)。隨著急診及重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展,腦損傷患者搶救成功率大為提高,但仍有14%的患者最終成為持續(xù)性植物狀態(tài)[1]。因此,綜合康復(fù)、促醒對(duì)提高植物狀態(tài)患者的生活質(zhì)量尤為重要。目前臨床尚無(wú)特異性促醒方法,早期綜合治療可能對(duì)患者蘇醒有積極幫助,常用方法有高壓氧治療、電刺激、藥物治療等。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的電生理技術(shù),主要用于癲癇、精神病、脊髓損傷、腦梗死等疾病的輔助治療[2],用于顱腦損傷后植物狀態(tài)治療的研究尚少,本研究觀察并比較了低頻rTMS治療顱腦損傷后植物狀態(tài)的臨床效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下:

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年7月～2015年6月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科收治的62例顱腦損傷后植物狀態(tài)患者為研究對(duì)象。其中男42例,女20例；年齡31～57歲,平均（43.8±6.2)歲；車(chē)禍傷28例,打擊傷13例,墜落傷21例；CT或MRI檢查確認(rèn)腦挫裂傷19例,硬膜外血腫27例,硬膜下血腫11例,腦出血5例。將62例患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組,各31例。兩組患者性別、年齡、損傷類型、CT結(jié)果、受傷時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò),患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1　兩組一般資料比較[n（%)]

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜60歲。②有明確顱腦外傷史,患者呈現(xiàn)植物狀態(tài)或者持續(xù)植物狀態(tài)者。③無(wú)腦積水,病情平穩(wěn),患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①病情不穩(wěn)定,煩躁不安,有感染。不能配合磁刺激治療者。②開(kāi)顱手術(shù)后2周內(nèi),永久性植物狀態(tài)者（植物狀態(tài)超過(guò)1年)。③腦萎縮、腦積水者。④既往有癲癇病史者。⑤體內(nèi)植入金屬物（如心臟起搏器)者。⑥醫(yī)學(xué)診斷為腦死亡者。

1.3方法

對(duì)照組患者僅給予常規(guī)促醒康復(fù)治療,包括聲、光、語(yǔ)言刺激,針灸、推拿等物理療法及藥物治療（奧拉西坦、神經(jīng)節(jié)苷脂、納美芬、丹參注射液等)。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予rTMS治療,具體為:患者仰臥位,采用RaPid 2型磁刺激儀（英國(guó)Magstim公司),將刺激線圈置于大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)拇指相對(duì)應(yīng)的功能區(qū),刺激強(qiáng)度由30%開(kāi)始,并以2.5%幅度遞增,使誘發(fā)電位波形清晰、重復(fù)性良好,在連續(xù)10次刺激中5次引出波幅為50 μV以上誘發(fā)電位的最小磁刺激強(qiáng)度作為靜息運(yùn)動(dòng)閾值,將靜息運(yùn)動(dòng)閾值在40%以上的部位判定為超興奮腦區(qū)[3],本研究重點(diǎn)選取超興奮大腦額葉區(qū)為具體刺激部位,刺激強(qiáng)度選擇靜息運(yùn)動(dòng)閾值的80%,刺激頻率為0.5 Hz,持續(xù)10 s,每隔1 min刺激1次,連續(xù)刺激20次完成1次治療,每周連續(xù)刺激5 d,休息2 d,連續(xù)刺激4周。

1.4觀察指標(biāo)

治療前與治療4周后行肯尼迪昏迷恢復(fù)量表（coma recovery scale revised,CRS-R)評(píng)分,并行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brain stem auditory evoked Potential, BAEP)檢查。CRS-R量表用于評(píng)價(jià)患者的意識(shí)狀態(tài),該量表分別從視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、交流、語(yǔ)言、喚醒度6個(gè)分量表項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià),得分范圍0～23分,包括腦干、皮質(zhì)下、皮質(zhì)進(jìn)程相關(guān)的分級(jí)安排的項(xiàng)目,每個(gè)分量表最高項(xiàng)目代表認(rèn)知功能,最低項(xiàng)目代表反射功能[4]。BAEP檢查:采用四通道MEB-9404C肌電誘發(fā)電位儀記錄波形與波幅變化。Ⅰ級(jí):正常波形及潛伏期。Ⅱ級(jí):輕度異常,Ⅰ～V波清晰可辨,但潛伏期延長(zhǎng)和/或波幅下降。Ⅲ級(jí):中度異常,僅Ⅰ波潛伏期和波幅正常,余波波形分化不良或缺失。Ⅳ級(jí):重度異常,各波均缺失或僅存Ⅰ波。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后CRS-R評(píng)分比較

觀察組患者治療后CRS-R評(píng)分顯著高于治療前（P＜0.05),對(duì)照組患者治療前后CRS-R評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。觀察組患者治療后CRS-R評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后CRS-R評(píng)分比較（分s)

表2　兩組治療前后CRS-R評(píng)分比較（分s)

注:CRS-R:肯尼迪昏迷恢復(fù)量表

組別例數(shù)治療前治療后t值P值對(duì)照組觀察組t值P值3 1 3 1 3 . 1 5 ± 0 . 6 1 3 . 2 4 ± 0 . 4 3 0 . 6 7 1 0 . 5 0 5 3 . 3 5 ± 0 . 8 8 7 . 3 8 ± 1 . 7 4 1 1 . 5 0 7 0 . 0 0 0 1 . 0 4 0 1 2 . 8 6 1 0 . 3 0 3 0 . 0 0 0

2.2兩組治療后兩側(cè)腦干BAEP潛伏期比較

治療后觀察組左側(cè)腦干及右側(cè)腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的5個(gè)波（Ⅰ波、Ⅲ波、V波、Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～V波)潛伏期均顯著短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3　兩組治療后兩側(cè)腦干BAEP潛伏期比較（ms,依s)

表3　兩組治療后兩側(cè)腦干BAEP潛伏期比較（ms,依s)

注:“*”代表兩組左側(cè)腦干的比較,“#”代表兩組右側(cè)腦干的比較

組別例數(shù)Ⅰ波Ⅲ波V波Ⅰ～Ⅲ波Ⅲ～V波對(duì)照組左側(cè)腦干右側(cè)腦干觀察組左側(cè)腦干右側(cè)腦干*t值P值#t值P值3 1 2 . 2 8 ± 0 . 2 0 2 . 1 6 ± 0 . 1 3 4 . 4 8 ± 0 . 2 3 4 . 0 3 ± 0 . 1 0 6 . 6 0 ± 0 . 2 3 5 . 8 5 ± 0 . 1 2 2 . 9 9 ± 0 . 2 6 2 . 4 1 ± 0 . 1 0 2 . 5 5 ± 0 . 1 9 1 . 8 4 ± 0 . 0 9 3 1 1 . 6 5 ± 0 . 2 1 1 . 6 0 ± 0 . 1 1 1 2 . 0 9 5 0 . 0 0 0 1 8 . 3 0 9 0 . 0 0 0 3 . 7 0 ± 0 . 2 4 3 . 9 7 ± 0 . 0 9 1 3 . 0 6 5 0 . 0 0 0 2 . 4 8 3 0 . 0 1 6 5 . 9 3 ± 0 . 2 4 5 . 7 8 ± 0 . 1 1 1 1 . 2 2 2 0 . 0 0 0 2 . 3 9 4 0 . 0 2 0 1 . 9 7 ± 0 . 2 0 2 . 2 1 ± 0 . 1 3 1 7 . 3 1 3 0 . 0 0 0 6 . 7 8 9 0 . 0 0 0 1 . 9 8 ± 0 . 2 1 1 . 7 6 ± 0 . 1 4 1 1 . 2 0 6 0 . 0 0 0 2 . 6 7 6 0 . 0 1 0

3　討論

rTMS是在經(jīng)顱磁刺激技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的神經(jīng)電生理技術(shù),rTMS通過(guò)時(shí)變磁場(chǎng)誘發(fā)出感應(yīng)電場(chǎng),在皮層上誘導(dǎo)出感應(yīng)電流,感應(yīng)電流作用于腦組織,刺激神經(jīng)細(xì)胞去極化,產(chǎn)生誘發(fā)電位,改變大腦局部皮質(zhì)的興奮性[5]。不同頻率的rTMS對(duì)腦皮層有不同程度的影響,高頻rTMS則可促進(jìn)多巴胺、谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放,提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度,興奮大腦[6]。以10 Hz磁刺激背外側(cè)額葉皮層,可使腦梗死患者腦血流速度加快[7],誘導(dǎo)軸突側(cè)枝生芽,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生[8]；0.3～1.0 Hz rTMS治療顱腦損傷可顯著降低顱內(nèi)壓[9],下調(diào)腦脊液中興奮氨基酸水平[10],發(fā)揮腦保護(hù)作用,有助于恢復(fù)患者認(rèn)知功能。

CRS-R評(píng)分是臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)患者意識(shí)狀態(tài)的重要指標(biāo),該評(píng)分以其分值的變化來(lái)判斷意識(shí)障礙患者的認(rèn)知情況,可鑒別植物狀態(tài)與最小意識(shí)狀態(tài),準(zhǔn)確評(píng)估昏迷患者的病情變化及恢復(fù)情況[11],亦可用來(lái)評(píng)估植物狀態(tài)患者的病情好轉(zhuǎn)情況[12]。本研究對(duì)植物狀態(tài)患者進(jìn)行0.5 Hz rTMS治療后,觀察組患者CRS-R評(píng)分治療后顯著高于對(duì)照組,部分患者從植物狀態(tài)過(guò)渡到最小意識(shí)狀態(tài),甚至有的患者脫離了最小意識(shí)狀態(tài),由此可知rTMS治療可改善植物狀態(tài)患者的意識(shí)水平,對(duì)顱腦損傷患者具有一定的治療作用。其機(jī)制可能是磁刺激后患者腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺含量增加,從而激活腦干上行系統(tǒng),興奮大腦皮層,促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)[13]。BAEP是由聲刺激誘發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)在腦干聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路上的電活動(dòng),可客觀反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,用來(lái)評(píng)估腦干及腦神經(jīng)功能損傷程度及患者預(yù)后[14]。BAEP波形較穩(wěn)定,重復(fù)性好,其結(jié)果很少受主觀意識(shí)、覺(jué)醒水平及麻醉藥物等的影響,可檢測(cè)出聽(tīng)神經(jīng)及腦干的早期損害。已證實(shí), BAEP對(duì)持續(xù)植物狀態(tài)的患者的治療效果及預(yù)后具有指導(dǎo)價(jià)值[15]。本研究中,觀察組大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)接受低頻rTMS治療后,BAEP顯示左右兩側(cè)大腦5個(gè)波的潛伏期及峰間潛伏期均有顯著變化,與對(duì)照組相應(yīng)波潛伏期比較差異顯著,由此進(jìn)一步提示磁刺激大腦皮質(zhì)高興奮腦區(qū),可通過(guò)神經(jīng)纖維作用于相關(guān)的遠(yuǎn)隔部位,既可改善刺激側(cè)大腦皮質(zhì)的功能,又可改變遠(yuǎn)隔部位大腦皮質(zhì)的功能狀態(tài)[16]。

綜上所述,rTMS治療顱腦損傷后植物狀態(tài)患者可改善腦細(xì)胞的神經(jīng)興奮性,減輕患者意識(shí)障礙,促進(jìn)腦損傷功能恢復(fù),對(duì)患者促醒有一定作用。本研究為單中心研究,樣本量較小,對(duì)于rTMS客觀療效及作用程度仍需通過(guò)大樣本的前瞻性觀察予以確認(rèn)。

[1]Rickels E,von Wild K,Wenzlaff P.Head injury in Germany:a population-based prospective study on epidemiology,causes,treatment and outcome of all degrees of headinjury severity in two distinct areas[J].Brain Inj,2010,24（12):1491-1504.

[2]周玉嘉,韋鵬翔,劉佳霖.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激結(jié)合經(jīng)絡(luò)電刺激治療顱腦損傷性抑郁癥的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2014,11（15):53-56.

[3]馬玉娟,黃杰,方征宇,等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦梗死大鼠運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位皮質(zhì)潛伏時(shí)和中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間的影響[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2011,26（10):898-902.

[4]陳炎,謝秋幼,楚淑芳,等.修改版昏迷恢復(fù)量表對(duì)意識(shí)障礙患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2014, 27（5):370-372.

[5]江玥,張安仁.顱腦外傷后認(rèn)知功能障礙的治療進(jìn)展[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2015,6（19):8-10.

[6]張衛(wèi)東.經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的基本原理及應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國(guó)醫(yī)療設(shè)備,2014,29（1):63-65.

[7]Wobrock T,Guse B,Cordes J,et al.Left prefrontal highfrequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationforthe treatment of schizophrenia with predominant negative symptoms:a sham-controlled,randomized multicenter trial[J]. Biol Psychiatry,2015,77（11):979-988.

[8]胡曉華,喻森明,祝飛虹,等.持續(xù)性植物狀態(tài)患者預(yù)后的影響因素[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009,24（2):139-141.

[9]苗樹(shù)船,王曉燕,王恩任,等.低頻rTMS對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者顱內(nèi)壓影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2014,41（3):209-211.

[10]沈永鋒,李娟,劉群杰.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者腦脊液中興奮性氨基酸含量的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,11（2):267-269.

[11]張瑛,何敏慧,趙發(fā)林,等.中文版量表的信效度研究[J].護(hù)理與康復(fù),2013,12（8):715-717.

[12]洪麗蓉,狄海波,陳波,等.腦波治療儀輔助治療腦性昏迷患者促醒作用研究[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,19（5): 348-350.

[13]黃居科,麥榮康,陳尚杰.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦外傷患者認(rèn)知功能和功能獨(dú)立的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8（8):854-856.

[14]Berlim MT,Van den Eynde F,Jeff Daskalakis Z.Clinically meaningful efficacy and acceptability of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS) for treating primary major depression:a meta-analysis of randomized,double-blind and sham-controlled trials[J]. Neuropsychopharmacology,2013,38（4):543-551.

[15]Berlim MT,Van den Eynde F,Daskalakis ZJ.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation accelerates and enhances the clinical response to antidepressants in major depression:a meta-analysis of randomized,double-blind,and sham-controlled trials[J].J Clin Psychiatry,2013,74（2):e122-e129.

[16]張向紅.神經(jīng)內(nèi)科癲癇病臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥, 2013,28（2):67-68.

Awakening efficacy of low frequency repetitive transcranial magnetic stim鄄ulation for the patients with vegetative state after craniocerebral injury

LU ChaoFEI ZhouHU Xue'anLUO PengZHANG LeiLI SanzhongHU ShijieLI Bing
Department of Neurosurgery,Xijing Hospital,the Fourth Military Medical University,Shaanxi Province,Xi'an710032, China

Objective To observe and discuss the awakening efficacy of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the patients with vegetative state after craniocerebral injury.Methods Sixty two cases of patients with vegetative state after craniocerebral injury admitted to Xijing Hospital,the Fourth Military Medical University from July 2013 to June 2015 were selected as research objects and they were randomly divided into observation group and control group by random number table,with 31 cases in each group.The control group was treated with routine rehabilitation treatment,on basis of routine rehabilitation treatment,the observation group was given low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,the course was 4 weeks.The scores of Kennedy coma recovery scale-revised(CRS-R)of the two groups before and after treatment were compared,the brainstem auditory evoked potential of the two groups were checked,so as to assess the recovery conditions of brain function.Results After treatment,the CRS-R score of the observation group was increased significantly compared with that before treatment[(7.38±1.74)points vs(3.24± 0.43)points](P＜0.05),which was also significantly higher than that of control group[(3.35±0.88)points](P＜0.05). The incubation period of five waves(Ⅰ,Ⅲ,V,Ⅰ-Ⅲ,Ⅲ-V)of auditory evoked potential in left brainstem and right brainstem after treatment in the observation group was significantly shorter than those of control group(P＜0.05).Both groups had no epileptic seizure during treatment.Conclusion Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation can significantly improve the function of central nervous system and consciousness of patients with vegetative state after craniocerebral injury,which has a certain action in promoting awakening for the awakening of patients.

Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation;Craniocerebral injury;Vegetative state;Awakening

R651.150.6

A

1673-7210(2016)06(b)-0069-04

李兵（1968-),男,博士,副主任醫(yī)師；研究方向:顱腦損傷、腦出血、神經(jīng)重癥。

（2016-03-01本文編輯:張瑜杰)