新型吡唑啉化合物的合成及抑菌活性研究*

鹿慧燕, 仝水田, 張 蘊, 羅 虹,周 雷, 萬義梅, 肖孝輝

(1.浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004;2.浙江師范大學 地理與環(huán)境科學學院，浙江 金華 321004)

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新型吡唑啉化合物的合成及抑菌活性研究*

鹿慧燕1, 仝水田1, 張 蘊1, 羅 虹2,周 雷1, 萬義梅1, 肖孝輝1

(1.浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004;2.浙江師范大學 地理與環(huán)境科學學院，浙江 金華 321004)

通過1,3-二取代苯駢三氮唑葉立德與α,β-不飽和醛、酮、腈的加成反應,合成了9個多官能團取代的吡唑啉及2個多取代的吡唑化合物;通過生長速率法測定了這些化合物對水稻稻瘟病菌、蘋果樹腐爛病菌、楊樹潰瘍病菌、苦瓜枯萎病菌、黃瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、水稻紋枯病菌和小麥赤霉病菌等8種植物致病真菌的抑菌活性.結果表明:當供試劑量為100 μg/mL時,1-[1-(2-乙基胺基苯基)-4,5-二苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮和1-[4-(3-甲基苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮對水稻稻瘟病菌具有較好的抑菌活性,抑制率分別達到100%和84%;1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4-對甲苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醛對蘋果樹腐爛病菌的抑制率達到84.2%;1-[4-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氨基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮對苦瓜枯萎病菌和水稻稻瘟病菌的抑制率均高于75%.

吡唑;吡唑啉;真菌;抑菌活性

植物病原真菌引起的病害約占植物病害的70%～80%,如水稻稻瘟病菌、小麥赤霉病菌、蘋果樹腐爛病菌等.及時噴灑農(nóng)藥是預防這些病害的有效手段，而長期使用單一農(nóng)藥會導致這些病菌的抗藥性增強、不良反應增加[1].因此，開發(fā)新的抑菌藥物是防治農(nóng)作物病害的重要途徑之一.

吡唑及吡唑衍生物是一類重要的五元氮雜環(huán)化合物,是許多生物活性化合物的主要骨架.自1950年美國Rubbe公司[2]研制開發(fā)了吡唑類殺菌劑茂葉寧、綠葉寧和安種寧等以來,吡唑類化合物的合成[3-7]和應用[8-12]備受藥學研究者的廣泛關注,已成功開發(fā)上市的有銳勁特、茚蟲威[13]等吡唑類農(nóng)藥.相關構效關系研究發(fā)現(xiàn)，吡唑啉環(huán)上乙?；欣谔岣哌吝蜻目咕壬锘钚訹14-17].為進一步探究這種構效關系，本文合成了9個環(huán)上帶有乙?；蚣柞；倪吝蜻衔锖?個環(huán)上帶有腈基的吡唑化合物,探討了這些化合物對水稻稻瘟病菌、蘋果樹腐爛病菌等8種植物致病真菌的抑菌活性,希望能為新型抑菌藥物的設計、合成提供參考.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

生麥芽購自亳州市中藥飲片廠;瓊脂粉、蔗糖、蛋白胨均購自北京博奧星生物技術有限責任公司;放線菌酮購自上海信然生物科技有限公司.其他原料及試劑均為市售分析純化學試劑.

核磁共振譜(NMR)通過Bruker公司DRX-400核磁共振儀測定,氘代氯仿(CDCl3)為溶劑,四甲基硅烷(TMS)為內標;高分辨質譜(HRMS)通過美國安捷倫高分辨飛行時間質譜儀測定;紅外光譜(IR)用美國尼高力傅里葉紅外光譜儀(NEXUS670FT-IR)測定,KBr壓片法.

1.2 供試菌種

水稻稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)、楊樹潰瘍病菌(Dothiorellagregaria)、蘋果樹腐爛病菌(Valsamali)、苦瓜枯萎病菌(Fusariumoxysporumf. sp.mornordicae)、小麥赤霉病菌(Fusariumgraminearum)、番茄早疫病菌(Alternariasolani)、黃瓜枯萎病菌(Fusariumoxysporumf. sp.cucumerinum)和水稻紋枯病菌(Rhizoctoniasolani),均由浙江師范大學化學與生命科學學院微生物應用技術與產(chǎn)品開發(fā)實驗室提供.

1.3 培養(yǎng)基的制備

麥芽浸汁培養(yǎng)基(MEA):生麥芽20 g，煮沸20 min,過濾，保留濾液,加蛋白胨1 g,蔗糖20 g,水1 L.加入20 g瓊脂粉得相應的固體培養(yǎng)基.

1.4 化合物的合成

1.4.1 吡唑啉類化合物的合成

參照文獻[18]，反應式及相關結構式見圖1.室溫下,向25 mL圓底燒瓶中依次加入1.65 mmolα,β-不飽和醛酮、1.5 mmol溴化1,3-二取代苯駢三氮唑、2 mL二甲基亞砜(DMSO)和10 mL四氫呋喃(THF),攪拌溶解，冰水浴冷卻降溫至0 ℃,加入1.5 mmol(0.168 g)叔丁醇鉀(t-BuOK),并逐漸攪拌至室溫.用薄層色譜法(展開劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15)跟蹤至反應結束,減壓濃縮回收溶劑,殘余物中加入15 mL水,分別用20 mL乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,再分別用20 mL飽和食鹽水洗滌2次,有機相用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮回收溶劑,濃縮剩余物通過柱色譜法快速分離(洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15)，得到9個純的吡唑啉類化合物.

1.4.2 吡唑類化合物的合成

參照文獻[18]，反應式及相關結構式見圖2.室溫下,向10 mL反應試管中依次加入1 mmolα,β-不飽和腈、1 mmol(0.304 g)溴化3-甲基-1-芐基苯駢三氮唑、5 mL二甲基亞砜,攪拌至物料全部溶解,加入1 mmol(0.112 g)叔丁醇鉀,繼續(xù)攪拌.氣相色譜儀跟蹤至肉桂腈消耗完全,加入10 mL水,分別用20 mL乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,并用20 mL飽和食鹽水洗滌2次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮回收溶劑,棕紅色剩余物通過柱色譜法快速分離(洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15),得到2個純的吡唑類化合物.

圖1 9個吡唑啉類化合物的合成

圖2 2個吡唑類化合物的合成

1.5 抗菌活性的測定

利用生長速率法[19-20]測定了11個化合物對8種植物致病真菌菌絲生長的抑制活性.先將待測化合物用丙酮溶解,配得質量濃度是1 mg/mL的母液.分別吸取1 mL待測化合物母液和9 mL MEA培養(yǎng)基于無菌培養(yǎng)皿中,充分振搖使其混合均勻,使培養(yǎng)基中待測樣品的最終質量濃度為100 μg/mL.以等量的放線菌酮作為陽性對照,等量丙酮作空白對照.將所有的液體培養(yǎng)基靜置冷卻，然后將已活化的植物致病真菌用無菌打孔器打成直徑為5 mm的菌餅,置于上述培養(yǎng)基中.每個樣品重復3次,放置在28 ℃恒溫箱中培養(yǎng)2～6 d后,采用十字交叉法測量各供試菌的菌落直徑.計算抑制率的公式如下:

吡唑啉類化合物2～4的IC50值測定:將待測吡唑啉類化合物2,3和4號分別用丙酮配制成1 000 μg/mL的溶液,然后采用梯度稀釋法配制成質量濃度為1 000，500,250,100和10 μg/mL的溶液,加入培養(yǎng)基后化合物的最終質量濃度分別為100,50,25,10和1 μg/mL.參照文獻[19-20]中生長速率法測定這些化合物對蘋果樹腐爛病菌的抑制活性.采用劑量對數(shù)-抑制率法計算得到化合物抑制蘋果樹腐爛病菌菌絲生長的IC50值.

2 實驗結果與討論

2.1 化合物的結構表征

化合物1：4-(2-溴苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醛，棕色油狀液體,產(chǎn)率75%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.84(s,1H),7.60(d,J=8.1 Hz,1H),7.32～7.18(m,6H),7.13(t,J=7.8 Hz,1H),7.02(d,J=7.8 Hz,1H),6.97(t,J=7.8 Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,3.8 Hz,2H),6.45(t,J=8.1 Hz,1H),6.35(br,1H),5.44(d,J=5.3 Hz,1H),4.88(d,J=5.3 Hz,1H),2.94(d,J=4.8 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:183.7,146.8,141.6,138.7,133.7,129.3,129.2,128.5,128.4,128.0,127.4,126.6,126.0,125.7,123.6,118.8,116.0,111.5,77.6,55.0,30.5;IR(KBr)σ/cm-1:3 400,3 129,2 813,1 655,1 601,1 518,1 468,1 401,1 293,1 274,1 151,1 024,739,698;高分辨質譜:計算值C23H20BrN3O[M]+為433.079 0,測量值為433.078 8.

化合物2：1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4-對甲苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醛,棕色油狀液體,產(chǎn)率58%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.78(s,1H),7.30～7.19(m,3H),7.16～7.09(m,4H),7.07～7.03(m,2H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),6.67(t,J=8.1 Hz,2H),6.47(q,J=4.8 Hz,1H),6.43(t,J=7.8 Hz,1H),5.46(d,J=6.1 Hz,1H),4.30(d,J=6.1 Hz,1H),2.92(d,J=5.0 Hz,3H),2.30(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:184.1,147.7,141.5,139.6,137.6,137.4,130.1,129.5,128.5,127.2,126.8,125.6,125.5,118.5,116.0,111.6,78.3,55.9,30.6,21.3;IR(KBr)σ/cm-1:3 413,3 129,2 814,2 796,1 650,1 513,1 401,1 147,743,701;高分辨質譜:計算值C24H23N3O[M]+為369.184 1,測量值為369.184 2.

化合物3：4-(2-氯苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醛,棕色油狀液體,產(chǎn)率64%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.84(s,1H),7.46～7.41(m,1H),7.35～7.18(m,7H),7.07～7.02(m,1H),6.98(t,J=7.8 Hz,1H),6.69(t,J=7.6 Hz,2H),6.46(t,J=7.8 Hz,1H),6.38(br,1H),5.47(d,J=5.8 Hz,1H),4.84(d,J=5.8 Hz,1H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:183.8,146.4,141.6,138.9,137.0,133.4,130.4,129.4,129.2,129.0,128.6,127.8,126.6,125.9,125.7,118.8,116.0,111.6,77.4,52.9,30.5;IR(KBr)σ/cm-1:3 401,3 130,2 813,1 654,1 601,1 521,1 401,1 294,1 275,1 151,759,738,697;高分辨質譜:計算值C23H20ClN3O[M]+為389.129 5,測量值為389.129 1.

化合物4：4-(2-甲氧基苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醛,棕色油狀液體,產(chǎn)率62%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.93(s,1H),7.39～7.30(m,4H),7.26(d,J=7.2 Hz,2H),7.10(d,J=7.8 Hz,1H),7.04(t,J=8.1 Hz,1H),7.00～6.94(m,2H),6.76(d,J=7.8 Hz,2H),6.58(q,J=4.6 Hz,1H),6.52(t,J=7.8 Hz,1H),5.56(d,J=5.8 Hz,1H),4.69(d,J=5.8 Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(d,J=4.6 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:184.3,157.0,146.6,141.6,140.0,129.2,129.1,128.9,128.2,127.5,127.0,125.9,125.4,121.1,118.7,116.0,111.4,111.3,76.8,55.4,51.5,30.6;IR(KBr)σ/cm-1:3 404,3 129,2 810,1 661,1 597,1 522,1 401,1 280,1 250,1 144,1 105,1 020,777,748,701;高分辨質譜:計算值C24H23N3O2[M]+為385.179 0,測量值為385.179 2.

化合物5：1-[4-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氨基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮,棕色油狀液體,產(chǎn)率72%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.27～7.13(m,5H),6.91(t,J=8.1 Hz,1H),6.81～6.78(m,1H),6.72(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),6.66～6.62(m,2H),6.53(d,J=3.0 Hz,1H),6.42(t,J=7.6 Hz,1H),6.34(br,1H),5.36(d,J=6.3 Hz,1H),4.58(d,J=6.3 Hz,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),2.91(d,J=4.6 Hz,3H),2.48(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:191.7,153.8,151.1,145.7,141.5,140.0,129.6,129.0,128.0,127.7,126.0,124.8,118.5,116.0,115.3,112.3,112.2,111.2,76.4,56.0,55.6,52.4,30.6,25.8;IR(KBr)σ/cm-1:3 399,3 127,2 832,1 652,1 600,1 521,1 500,1 400,1 279,1 217,1 148,740,699;高分辨質譜:計算值C26H27N3O3[M]+為429.205 2,測量值為429.205 0.

化合物6：1-[1-(2-乙基胺基苯基)-4,5-二苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮,棕色油狀液體,產(chǎn)率41%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.35～7.22(m,6H),7.17(dd,J=14.0,7.2 Hz,4H),6.93(t,J=7.8 Hz,1H),6.68(dd,J=16.8,8.0 Hz,2H),6.45(t,J=7.8Hz,1H),6.37(br,1H),5.42(d,J=5.8 Hz,1H),4.36(d,J=5.8 Hz,1H),3.27～3.18(m,2H),2.47(s,3H),1.37(t,J=7.6 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:191.5,146.5,141.1,140.6,139.9,129.4,129.2,128.3,127.6,127.2,127.1,125.6,124.9,118.4,116.1,111.8,77.8,57.4,38.3,26.0,15.0;IR(KBr)σ/cm-1:3 381,3 129,3 035,1 655,1 600,1 521,1 453,1 401,1 275,1 146,739,698,534,518;高分辨質譜:計算值C25H25N3O[M]+為383.199 8,測量值為383.199 9.

化合物7：1-[4-(4-溴苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮,棕色油狀液體,產(chǎn)率59%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J=8.3 Hz,2H),7.30～7.20(m,3H),7.12～7.08(m,2H),7.03(d,J=8.3 Hz,2H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),6.66(dd,J=18.9,8.1 Hz,2H),6.45(t,J=7.8 Hz,1H),6.31(br,1H),5.36(d,J=6.6 Hz,1H),4.29(d,J=6.6 Hz,1H),2.93(s,3H),2.44(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:191.6,146.2,141.4,140.0,139.4,132.3,129.5,129.0,128.5,127.3,125.6,125.2,121.6,118.3,116.2,111.5,77.6,56.9,30.6,26.0;IR(KBr)σ/cm-1:3 402,3 129,3 024,2 813,1 655,1 601,1 521,1 401,1 279,1 147,741,700,522;高分辨質譜:計算值C24H22BrN3O[M]+為447.094 6,測量值為447.094 1.

化合物8：1-[4-(2-甲苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮,棕色油狀液體,產(chǎn)率65%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.31～7.21(m,3H),7.19～7.12(m,5H),7.02～6.98(m,1H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),6.67(t,J=8.1 Hz,2H),6.46(t,J=7.8 Hz,1H),6.34(br,1H),5.38(d,J=5.8 Hz,1H),4.61(d,J=5.8 Hz,1H),2.93(d,J=4.6 Hz,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:191.6,147.5,141.5,140.0,139.6,135.6,130.8,129.4,128.3,127.5,127.4,127.1,126.4,125.7,124.9,53.3,30.6,26.0,20.1;IR(KBr)σ/cm-1:3 402,3 131,2 926,2 814,1 642,1 601,1 519,1 401,1 297,1 208,1 155,745,725,702;高分辨質譜:計算值C25H25N3O[M]+為383.199 8,測量值為383.199 9.

化合物9：1-[4-(3-甲基苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-4,5-二氫-1H-3-吡唑基]乙酮,棕色油狀液體,產(chǎn)率64%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.31～7.18(m,4H),7.16～7.12(m,2H),7.10～7.05(m,1H),7.00～6.93(m,3H),6.69(dd,J=12.4,8.1 Hz,2H),6.47(t,J=8.1 Hz,1H),6.43(br,1H),5.43(d,J=6.1 Hz,1H),4.33(d,J=6.1 Hz,1H),2.96(d,J=4.6 Hz,3H),2.48(s,3H),2.33(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:191.7,146.7,141.4,141.1,139.9,138.9,129.4,129.1,128.4,128.3,127.9,127.4,125.6,124.9,124.2,118.3,116.1,111.3,77.6,57.3,30.6,26.0,21.6;IR(KBr)σ/cm-1:3 413,3 129,3 027,2 814,1 652,1 599,1 525,1 401,1 280,1 140,934,883,790,742,699;高分辨質譜:計算值C25H25N3O[M]+為383.199 8,測量值為383.199 2.

化合物10：1-(2-甲胺基苯基)-4,5-二苯基-1H-吡唑-3-腈,白色固體,產(chǎn)率45%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.36～7.16(m,9H),7.02(d,J=7.6 Hz,2H),6.77(d,J=8.4 Hz,1H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),6.50(t,J=7.6 Hz,1H),4.42～4.34(br,1H),2.86(d,J=4.8 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:145.2,142.4,130.7,129.9,129.4,129.2,129.0,128.9,128.6,128.1,127.9,127.7,125.9,125.5,124.2,116.3,114.0,111.7,30.3;IR(KBr)σ/cm-1:3 418,3 053,2 815,2 235,1 608,1 524,1 323,1 170,975,744,695;高分辨質譜:計算值C23H18N4[M]+為350.153 1,測量值為350.153 4.

化合物11：4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲胺基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-腈,白色固體,產(chǎn)率40%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.18(m,6H),7.06～7.00(m,2H),6.87(d,J=8.4 Hz,2H),6.78(d,J=8.4 Hz,1H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),6.51(t,J=7.6 Hz,1H),4.44～4.36(br,1H),3.81(s,3H),2.88(d,J=5.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.4,145.2,142.0,130.7,130.2,129.9,129.1,128.6,127.8,125.8,125.4,124.3,121.6,116.3,114.3,114.2,111.6,55.3,30.3;IR(KBr)σ/cm-1:3 440,3 399,3 052,2 960,2 937,2 818,2 234,1 611,1 518,1 447,1 292,1 254,1 174,840,752,699.高分辨質譜:計算值C24H20N4O[M]+為380.163 7,測量值為380.163 9.

2.2 化合物抗植物致病真菌的檢測

11個化合物對8種植物致病真菌的生長抑制作用檢測結果見表1.

從表1可以看出:當供試濃度為100 μg/mL時,含有吡唑啉環(huán)的化合物1～9對水稻稻瘟病菌、蘋果樹腐爛病菌具有較好的抗菌活性,而含有吡唑環(huán)的化合物10和化合物11對水稻稻瘟病菌、蘋果樹腐爛病菌的抑制活性要低一些.相對而言:吡唑啉環(huán)上連有乙?；幕衔飳λ镜疚敛【囊种坡矢?如：化合物5的抑制率為76.0%，化合物6的抑制率達到了100%，化合物7的抑制率為73.3%,化合物9的抑制率為84.0%;而吡唑啉環(huán)上連有甲?；幕衔飫t對蘋果樹腐爛病菌表現(xiàn)出更優(yōu)的抑制活性,如:化合物1的抑制率為73.1%，化合物2的抑制率為84.2%，化合物3的抑制率為79.0%;化合物1和化合物2對小麥赤霉菌表現(xiàn)出了較好的抑制活性,抑制率分別達到78.4%和72.6%;含有吡唑啉環(huán)的化合物5和吡唑環(huán)的化合物10對苦瓜枯萎病菌具有較好的抑菌作用,抑制率分別達到81.1%和77.7%;化合物1～11對番茄早疫病菌、苦瓜枯萎病菌、楊樹潰瘍病菌和水稻紋枯病菌等菌種的抑制活性較弱,抑制率均在50%以下.基于初步的抑制活性篩選結果,本實驗還測定了吡唑啉類化合物2～4(初步篩選活性較優(yōu))對蘋果樹腐爛病菌的半抑制濃度(IC50),測得化合物2的IC50值為98.3 μg/mL,化合物3的IC50值為22.2 μg/mL,化合物4的IC50值為41.7 μg/mL.陽性對照藥放線菌酮的IC50值為0.3 μg/mL.

表1 化合物1～11對8種供試真菌的抑制活性

注：1)表中數(shù)據(jù)為平均抑制率±標準差;2)所有測試樣品的質量濃度為100 μg/mL;3)陽性對照藥為放線菌酮.

3 結 論

通過抑菌活性分析,可以看出:含有吡唑啉骨架的化合物1～9對水稻稻瘟病菌、蘋果樹腐爛病菌具有較好的抗菌活性;吡唑啉環(huán)上的乙酰基有利于提高對水稻稻瘟病菌的抑制活性,而吡唑啉環(huán)上的甲?；鶆t有利于提高對蘋果樹腐爛病菌的活性.

[1]曾繁典.抗生素及合成抗菌藥物的濫用與危害[J].中國藥物警戒,2004(1):25-27.

[2]Norman K S.Germicidal composition comprising a 3,5-dimethyl-4-nitroso pyrazole:US,2510724[P].1950-06-06.

[3]Fustero S,Barrio P,Simon-Fuentes A,et al.From 2000 to Mid-2010:A fruitful decade for the synthesis of pyrazoles[J].Chemical Reviews,2011,111(11):6984-7034.

[4]王杰,補朝陽,黎桂輝,等.吡唑啉衍生物的合成及研究進展[J].化學研究,2013,24(3):326-330.

[5]楊春文.吡唑類衍生物的合成研究進展[J].甘肅聯(lián)合大學學報,2013,27(5):46-54.

[6]Schmidt A,Dreger A.Recent advances in the chemistry of pyrazoles properties,biological activities,and syntheses[J].Current Organic Chemistry,2011,15(41):1423-1463.

[7]Shaaban M R,Mayhoub A S,Farag A M.Recent advances in the therapeutic applications of pyrazolines[J].Expert Opinion on Therapeutic Patents,2012,22(3):253-291.

[8]Samshuddin S,Narayana B,Sarojini B K,et al.Antimicrobial,analgesic,DPPH scavenging activities and molecular docking study of some 1,3,5-triaryl-2-pyrazolines[J].Medicinal Chemistry Research,2013,21(8):2012-2022.

[9]Kumar A,Rout S,Panda C,et al.Synthesis and biological evaluation of 3,5-diaryl-1-phenyl-2-pyrazolines as antibacterial,anti-inflammatory and analgesic agents[J].International Journal of Current Research and Review,2011,3(2):42-54.

[10]Secci D,Bolasco A,Chimenti P,et al.The state of the art of pyrazole derivatives as monoamine oxidase inhibitors and antidepressant anticonvulsant agents[J].Current Medicinal Chemistry,2011,18(33):5114-5144.

[11]郎玉成,柏玉羅.吡唑類農(nóng)藥品種的研究開發(fā)進展[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2006,5(5):6-12.

[12]曹瑾,王巖麗,吳紅輝,等.新吡唑啉類化合物的分子設計、合成及生物活性[J].農(nóng)藥學學報,2002,4(3):24-28.

[13]Mccann S F,Annis D G,Shapiro R,et al.The discovery of indoxacarb:oxadiazines as a new class of pyrazoline-type insecticides[J].Pest Management Science,2001,57(2):153-164.

[14]Chimenti F,Bizzarri B,Rivanera D,et al.Synthesis and in vitro selective anti-helicobacter pylori activity of pyrazoline derivatives[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2005,15(13):603-607.

[15]Bekhit A A,Abdel-Aziem T.Design,synthesis and biological evaluation of some pyrazole derivatives as anti-inflammatory-antimicrobial agents[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12(8):1935-1945.

[16]Manna F,Chimenti F,Fioravanti R,et al.Synthesis of some pyrazole derivatives and preliminary investigation of their affinity binding to P-glycoprotein[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2005,15(20):4632-4635.

[17]Manna F,Chimenti F,Bolasco A,et al.Inhibition of amine oxidases activity by 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2002,12(24):3629-3633.

[18]仝水田.3-烷基-1-芐基苯駢三氮唑葉立德與α,β-不飽和醛、酮、腈的反應研究[D].金華：浙江師范大學,2012.

[19]Zhang Yinglao,Li Shuai,Jiang Donghua,et al.Antifungal activities of metabolites produced by a termite-associatedStreptomycescanusBYB02[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2013,61(7):1521-1524.

[20]Xie Jianwu,Wu Jiashou,Zhang Xue,et al.Synthesis and antifungal activities of novel polyheterocyclic spirooxindole derivatives[J].Organic and Biomolecular Chemistry,2015,13(17):4967-4975.

(責任編輯 薛 榮)

A study on antifungal activity of novel pyrazolines

LU Huiyan1, TONG Shuitian1, ZHANG Yun1, LUO Hong2,ZHOU Lei1, WAN Yimei1, XIAO Xiaohui1

(1.CollegeofChemistryandLifeSciences,ZhejiangNormalUniversity,Jinhua321004,China; 2.CollegeofGeographyandEnvironmentalSciences,ZhejiangNormalUniversity,Jinhua321004,China)

A series of novel pyrazolines and pyrazoles were prepared via the reaction of 1,3-disubstituted benzotriazolium ylide andα,β-unsaturated aldehydes, ketones or nitriles. Their antifungal bioactivities against eight kinds of phytopathogenic fungi were tested respectively by the mycelium growth rate method in vitro, and the results of separate cultivating condition showed that 1-(1-(2-(ethylamino) phenyl)-4,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethanone and 1-(4-(3-(methylamino) phenyl)-5-phenyl-4-m-tolyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethanone exhibited high activities againstMagnaporthegrisea(inhibition rate: 100% and 84% respectively) at the concentration of 100 μg/mL. At the same concentration, the inhibition rate of 1-(2-(methylamino) phenyl)-5-phenyl-4-p-tolyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carbaldehyde was up to 84.2% againstValsamali. It was also found that 1-(4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-(methylamino) phenyl)-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethanone had good antifungal properties againstMagnaporthegriseaandFusariumoxysporumf. sp.mornordicae.

pyrazole; pyrazoline; fungi; antifungal activity

10.16218/j.issn.1001-5051.2016.04.009

2015-12-22；

2016-03-02

浙江省自然科學基金資助項目(LY12B02003 )

鹿慧燕(1988-),女,河南開封人,碩士研究生.研究方向:有機化學. 通信作者：肖孝輝.E-mail: xxh@zjnu.cn

O626.21

A

1001-5051(2016)04-0412-07