精準醫(yī)療是泡沫還是先機？

孫愛民+文王小

億元以上融資頻現(xiàn)的精準醫(yī)療行業(yè)，絕大部分是測序公司，缺乏核心技術(shù)與較好的營業(yè)模式，有的甚至連腫瘤基因組數(shù)據(jù)的本質(zhì)都不了解

53歲的崔智青（化名），有半年多時間記憶力嚴重下降，有時連前一天做過的事都忘得一干二凈。崔智青一直以為，可能是上歲數(shù)了，腦子不靈了，也沒怎么當回事。

有一天早上，崔智青從劇烈的頭痛中醒來，才決定去醫(yī)院。北京協(xié)和醫(yī)院的醫(yī)生通過CT發(fā)現(xiàn)，崔智青腦部存在點狀鈣化灶，術(shù)后組織病理顯示是Ⅲ級的腦膠質(zhì)瘤。

為了精準判定腦膠質(zhì)瘤亞型，協(xié)和醫(yī)院與一家基因公司合作，為崔智青做了分子病理檢測，并依據(jù)檢測為其定制了治療方案，如今，他的病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。

崔智青是精準醫(yī)療的受益者。精準醫(yī)療，是一種根據(jù)每位患者的個體特征“量身定制”的治療方法。美國精準醫(yī)療集群項目文件將“精準醫(yī)療”定義為：一種新興的綜合考慮到居民基因、環(huán)境、生活方式等變量的疾病預防和治療手段。

2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬宣布在美國實施“精準醫(yī)療計劃”;兩個月后，中國版“精準醫(yī)療計劃”出臺，計劃投入600億元;2016年初發(fā)布的“十三五”規(guī)劃綱要，將精準醫(yī)療納入其中;到如今，精準醫(yī)學重大專項成功立項，60多個科研項目相繼落地。

中美兩國政府的積極態(tài)度，促使大批的企業(yè)和投資涌入這一領(lǐng)域。然而，近日，精準醫(yī)療遭到了國際權(quán)威學術(shù)期刊《自然》和《新英格蘭醫(yī)學》相繼刊發(fā)的兩篇學術(shù)論文的質(zhì)疑：“精準策略未給大多數(shù)腫瘤病人帶來好處”，“在癌癥的精準治療上，精準醫(yī)療還只是一種想象或假說”。

國內(nèi)亦有專家批評“精準醫(yī)療計劃”有跟風嫌疑。這些壞消息，對寄希望于腫瘤精準醫(yī)療的患者而言，無疑是當頭一棒。

尚難惠及多數(shù)人群

在美國血液腫瘤學專家維奈·普拉薩德的論文中，崔智青只是“極少數(shù)受益者”之一。

維奈·普拉薩德在俄勒岡健康與科學大學奈特癌癥研究所工作，他對美國MD安德森癌癥中心登記的2600名癌癥患者，以及美國國立癌癥研究所登記的795名癌癥患者的病理進行了研究，發(fā)現(xiàn)前一組只有6.4%的患者能從精準醫(yī)療中獲益，后一組只有2%的患者能獲得療效。

他在刊發(fā)于《自然》雜志上的論文中提到，精準腫瘤治療的前景很不樂觀，最好的結(jié)果是在一小部分病人中看到短暫的病情緩解。維奈·普拉薩德認為，“精準醫(yī)療還沒有展示功效，或許未來永遠都不會?！?/p>

無獨有偶，加拿大安大略多倫多大學瑪格麗特公主癌癥中心的坦諾克和赫克曼，發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學》上的論文顯示：目前為止，幾個大型臨床實驗顯示，經(jīng)過測序等分子診斷分析，大概有30%-50%的病人能找到可以解釋腫瘤惡變的相關(guān)突變;因為能用的藥物有限，只有3%-13%的病人能夠找到“精準”的藥物;即使使用上了配對的藥物，也只有30%的病人有療效。

被中國、美國、法國、德國、日本、英國等多個國家重視的精準醫(yī)療，還未大展拳腳，便接連遭到兩篇研究論文的冷水澆頭，國內(nèi)學術(shù)界“炸開了鍋”。

中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所、輻射防護與藥物研究室原主任王晨光接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，腫瘤的精準醫(yī)療還沒給患者帶來較大的好處，這是現(xiàn)實，“就算患者做了全基因檢測，醫(yī)生知道了哪些基因發(fā)生了突變，但如果沒有相應的靶向藥物，臨床上就沒辦法進行治療”。

乳腺癌的一種治療藥物，針對的是雌激素受體，如果患者的雌激素受體是陰性的，藥物就沒有任何效果。“沒有治療手段的情況下，寧愿不進行基因檢測的診斷。”王晨光分析，針對突變基因的藥物用于臨床治療的還寥寥無幾。

然而，在國家精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會負責人、中國工程院院士詹啟敏看來，精準醫(yī)學是通過綜合的技術(shù)手段，包括組學分析、分子檢測、分子影像、分子病理，以及大數(shù)據(jù)分析等，幫助臨床選擇藥物反應良好的病人（包括放化療）。比如，精準醫(yī)療可以在生殖醫(yī)學中排除遺傳性疾病，幫助胚胎移植;幫助耳聾基因篩查;幫助產(chǎn)前診斷;幫助選擇耐藥菌的用藥;幫助和指導許多臨床用藥的準確性和安全性等等，“精準醫(yī)學不僅僅是靶向治療”。

崔智青患的腦膠質(zhì)瘤，是腦瘤中常見的一種惡性疾病，存在不同的亞型，不同亞型患者的生存時間不同，有的患者生存期10年以上，而大部分患者只有1年-1.5年。如何判斷亞型及確定進一步的治療方案，一直是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。

在給崔智青做了分子病理檢測后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他對放化療敏感，而且生存期較長，于是，為他制定了 “放療+輔助化療”的診療方案，之后的治療也顯示，這套方案對他的恢復很有幫助。

因為有崔智青這樣的案例隨時可能發(fā)生，詹啟敏對上述兩篇論文發(fā)聲道：（論文研究者）他們沒有真正理解精準醫(yī)學的內(nèi)涵，還是用傳統(tǒng)的醫(yī)學統(tǒng)計學的思路來判斷精準醫(yī)療的結(jié)果，“作者僅僅以幾個腫瘤臨床試驗的結(jié)論對整個精準醫(yī)學發(fā)展的負面結(jié)論，既不科學也不理性”。

中國專家與歐美各國對精準醫(yī)療的定義有一定差異。歐美國家所說的精準醫(yī)療，大多圍繞腫瘤、白血病基因測序和治療，強調(diào)遺傳基因信息的主導作用;中國專家對“精準醫(yī)療”的理解則更廣泛，不僅限于遺傳基因信息，還包含整合現(xiàn)代醫(yī)學的先進科技手段和傳統(tǒng)醫(yī)學方法。

在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科主任馬文斌看來，目前精準醫(yī)療研究展現(xiàn)的一些不確定性甚至失敗，都不能算是白費錢。正是需要不停地從失敗的案例中找到規(guī)律，“從精準醫(yī)療的整個發(fā)展歷程來看，只能前仆后繼”，現(xiàn)在仍處于腫瘤精準醫(yī)療發(fā)展的最初階段，只有一小部分患者受益的情況很正常，“現(xiàn)在的研究工作還不夠，找不到大部分人群”。

基因檢測，用還是不用？

繼美國政府宣布啟動2.15億美元的精準醫(yī)療行動后，2015年3月，中國提出了一個600億元的精準醫(yī)療計劃，并發(fā)布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術(shù)臨床試點單位名單。精準醫(yī)療何以能引得中美兩國斥巨資布局？

這是因為精準醫(yī)療似乎讓全球醫(yī)學界看到了新希望。醫(yī)學界最為頭疼的腫瘤，是人類不得不面對的最大殺手。雖然可以通過手術(shù)、放療、化療、生物治療等手段進行腫瘤治療，但由于缺少對影像和病理學檢查可及范圍以外的腫瘤狀態(tài)的認識，醫(yī)生無法預測患者腫瘤治療的最后效果，無法判斷腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，導致即使清除了腫瘤腫塊，仍有很大一部分患者在幾年內(nèi)死亡。

腫瘤之外，其他所有的頑疾均面臨這種情況?；诖?，中美政府推出精準醫(yī)療計劃。目前，中國精準醫(yī)學重大專項已經(jīng)立項，并已通過兩次評審，落實到60多個項目。詹啟敏曾撰文稱，“目前，我國基因組學和蛋白質(zhì)組學研究位于國際前沿水平，分子標志物、靶點、大數(shù)據(jù)等技術(shù)發(fā)展迅速，部分疾病臨床資源豐富、病種全、病例多、樣本量大，并擁有一批具有國際競爭力的人才、基地和團隊，這些都意味著我國開展精準醫(yī)療的基礎(chǔ)并不落后于西方國家?！?/p>

不過，一名不愿透露姓名的醫(yī)學專家對《財經(jīng)》記者表示，中國的精準醫(yī)療不算領(lǐng)先，只是在一些單一的技術(shù)，如基因組學方面比較超前，但是比較復雜的，比如個體化藥研發(fā)的進展遠遠落后于西方發(fā)達國家。

在國內(nèi)，這一計劃顯然沒有獲得一致的贊同。復旦大學生命科學學院教授趙斌接受《財經(jīng)》記者采訪時說，中國的精準醫(yī)療確實是對美國計劃的跟風，“既然已經(jīng)啟動了，以后的路要中國自己來走了”。

國內(nèi)的精準醫(yī)療最顯著的項目是基因檢測，隨著基因檢測成本的下降，醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的價格也隨之降低。但由于其還不屬于醫(yī)保支付范疇，檢測部分的費用由患者承擔，在崔智青的治病費用中，有8000多元的基因檢測費用由自己承擔。

目前，技術(shù)所限，做一套全基因組測序，需要患者支付1000美元左右的費用，這對于一些重癥患者來說，無疑是額外的負擔。維奈·普拉薩德稱，精準醫(yī)療雖不一定有功效，可絕對會發(fā)生的則是副作用和昂貴的治療費用。

事實上，精準醫(yī)療還遠沒到臨床應用的階段。思路迪精準醫(yī)療創(chuàng)始人熊磊判斷，“目前絕大部分人包括公司所理解的精準醫(yī)療，可以說，連腫瘤基因組數(shù)據(jù)的本質(zhì)都沒有基本的理解?！?/p>

目前，推廣臨床精準治療的公司，以測序公司為主。王晨光對《財經(jīng)》記者分析，中國科研的浮躁狀態(tài)，往往有了就要用、就往臨床上推。美國還僅限于少數(shù)的臨床試驗階段，中國在臨床應用上已經(jīng)著急跑到前面。

對于目前還沒有靶向治療手段與藥物的疾病，“檢測出來沒辦法治療，也沒用，心理素質(zhì)不好的患者還被嚇個半死”。上述醫(yī)學專家說。

國際癌基因組聯(lián)盟（ICGC）通過對1.4萬個全基因序列分析，發(fā)現(xiàn)近1300萬個基因突變，發(fā)現(xiàn)的這些基因突變和患者腫瘤大小等重要臨床數(shù)據(jù)，并沒有關(guān)聯(lián)?！叭绻隽巳蚪M測序，每個人的測序結(jié)果都會有跟‘標準序列不一樣的地方，但是沒有靶向治療藥物與方案，僅僅知道這些有什么用呢？”王晨光表示。

即便在美國，精準醫(yī)療也僅僅是處于比較早期的科研階段，且僅有四家基因檢測的研究機構(gòu)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）嚴格的監(jiān)管，使得違背批準的基因檢測服務無法在醫(yī)療機構(gòu)中開展。

曾經(jīng)一度被追捧的23andMe，就于2013年12月被FDA叫停。23andMe公司此前出售的基因檢測儀器使用試劑僅為99美元，被檢測者只需采集自己的唾液即可分析出DNA特征，可檢測是否患上糖尿病、心臟病、乳腺癌等240多種健康預測。

FDA稱，23andMe違反了聯(lián)邦法律，只有獲得FDA批準的醫(yī)學測試才被允許做基因檢測，由于該儀器的錯誤判斷可導致不必要的手術(shù)發(fā)生。疾病檢測具有一定風險，萬一檢測失誤，人們由于恐懼將來會得乳癌就做了乳房切除手術(shù)，人們的健康損失、誰來擔此責任都成了不得不考量的問題。

泡沫爭論四起

并不是每個人都像崔智青那樣幸運，在規(guī)則不清時，企業(yè)急于推入臨床，兼之有關(guān)部門的監(jiān)管不嚴，給一些醫(yī)療機構(gòu)與基因檢測公司以可乘之機。陳偉珊成為這場失去方向的熱潮中的一個犧牲品。

江蘇省江陰市塘鎮(zhèn)的農(nóng)民陳偉珊，聽信了一家基因檢測公司的廣告，前后花了30萬元為家人做了全基因檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果購買了推薦的保健品。

在拿到基因檢測公司六大本、300頁的精美檢測報告后，陳偉珊一家蒙了：除了扉頁的個人身份信息，與結(jié)尾處推薦購買的一大堆保健品，其他內(nèi)容根本就看不懂。

“最讓家人擔心的是，報告中還羅列出各種癌癥與其他重癥得病的幾率。”陳偉珊的侄子王虹接受《財經(jīng)》記者采訪時說，“我們也看不出來報告由什么區(qū)別，如果蓋上名字，報告都分不清是誰的。”

接觸這家既做保健品又做基因檢測的公司，陳偉珊是被一個鄰居介紹去的。傾家蕩產(chǎn)后，才反應過來是上當?shù)年悅ド海靡粋€月的時間默默安排好了后事：交代好房屋租賃的申請，把剩下的保健品送人，還叮囑對方注意保質(zhì)期。而后，陳偉珊在一處只有1米多深的河溝，抱著一棵倒下的樹，將自己溺死。

王虹向《財經(jīng)》記者提供的資料顯示，陳偉珊獲得的“健康風險評估與指導書”中寫道：基因檢測技術(shù)采用現(xiàn)代分子生物學方法，意在檢測與疾病有關(guān)的基因變異情況，結(jié)合家族病史、環(huán)境因素等信息，推斷疾病發(fā)生的可能性。

“一些公司往往與醫(yī)院合作進行二代測序，而且?guī)缀醵际菄沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局沒有批準的二代測序，屬于非法操作?！?王晨光分析。

基因檢測產(chǎn)品要在臨床醫(yī)療使用，需要國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱國家食藥監(jiān)總局）的批準，提供基因檢測診斷的醫(yī)療機構(gòu)則需要國家衛(wèi)生計生委批準。

目前，只有無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測得到批準，其他如腫瘤癌癥、遺傳病基因檢測等產(chǎn)品要進入醫(yī)療機構(gòu)，需要向CFDA申請注冊，獲得批準。

2014年2月，國家食藥監(jiān)總局和國家衛(wèi)生計生委叫?；驒z測，7月，首次批準第二代基因測序診斷產(chǎn)品上市，而這些產(chǎn)品都是產(chǎn)前基因檢測。目前，除產(chǎn)前檢測外，其他二代測序產(chǎn)品均未通過國家食藥監(jiān)總局審查。腫瘤方面，只有2015年初，衛(wèi)生計生委通過了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術(shù)臨床試點單位名單。

在王晨光看來，有關(guān)部門的監(jiān)管不嚴，給一些醫(yī)療機構(gòu)與基因檢測公司以可趁之機，“有些醫(yī)生開方子，通過醫(yī)院的腫瘤科、檢驗科、病理科等，與公司合作做檢測，收入分成，而患者的收益并未超過傳統(tǒng)分子診斷”。

自去年中國推出精準醫(yī)療計劃以來，數(shù)百家一哄而上的公司打著精準醫(yī)療的名號，卻只是做基因測序，沒有其他核心技術(shù)。王晨光分析，精準醫(yī)療的“泡沫”肯定是壞事，尤其是對患者，本身腫瘤患者經(jīng)受了很多經(jīng)濟上的負擔，再讓他們做沒有用的測序，是不負責任的。

11月19日，在2016中國醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大會上，匯添富基金醫(yī)藥投資總監(jiān)周睿介紹，如今大約有1600多家企業(yè)與精準醫(yī)療相關(guān)，大部分的企業(yè)沒有核心技術(shù)、團隊和商業(yè)模式。

與互聯(lián)網(wǎng)方面的投資不同，醫(yī)療方面的投資風險主要是科學性，不是可運營性。美國Hudsonalpha生物科技研究院研究員韓健撰文稱，“多買幾臺測序儀，多雇幾個人，并不能加速解決精準醫(yī)療概念本身的瓶頸。至少在現(xiàn)階段，在科學上的關(guān)口（腫瘤的異質(zhì)性）還沒有被攻克以前，大規(guī)模的商業(yè)運作只能加速泡沫的破滅?！?/p>

根據(jù)市場研究機構(gòu)火石創(chuàng)造不完全統(tǒng)計，截至2016年7月份，國內(nèi)共有醫(yī)療投資公司276家，精準醫(yī)療投資標的共計171家，2014年與2015年兩年共增加270多家精準醫(yī)療公司。截至2016年9月，共有32家精準醫(yī)療公司完成融資，其中A輪20家、B輪11家、C輪1家;共有9家公司得到億元以上的融資。

美國杜克大學卓越教授、泛生子首席科學家閻海對《財經(jīng)》記者分析，目前國內(nèi)精準醫(yī)療行業(yè)參差不齊、良莠不齊，確實有公司刻意炒作概念來進行融資，“當新興事物出現(xiàn)時，出現(xiàn)質(zhì)疑是正常的;一窩蜂地上，沒有任何的思考與懷疑反而是危險的”。

一個好的精準醫(yī)學企業(yè)，是有豐富的商業(yè)模式，掌握核心技術(shù)，在治療診斷、數(shù)據(jù)和藥物研發(fā)三個環(huán)節(jié)中構(gòu)建商業(yè)模式。韓健建議，已經(jīng)拿到風投的公司需要謹慎行事，把好鋼用在刀刃上，“不要迫于利潤壓力去推不很成熟的產(chǎn)品和服務”。