基質(zhì)金屬蛋白酶環(huán)氧合酶－2在葡萄胎組織的表達(dá)水平及臨床意義

劉麗君，王艷軍，宋 濤，趙 鵬

（山東省濰坊市婦幼保健院婦科，山東 淮坊 261000）

基質(zhì)金屬蛋白酶環(huán)氧合酶－2在葡萄胎組織的表達(dá)水平及臨床意義

劉麗君，王艷軍，宋 濤，趙 鵬

（山東省濰坊市婦幼保健院婦科，山東 淮坊 261000）

目的：探討基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧合酶－2在葡萄胎組織的表達(dá)水平及臨床意義。方法：收集我院就診或住院治療的56例葡萄胎患者，作為實(shí)驗(yàn)組，全部為女性，另選56例健康女性志愿者作為對照組，觀察并比較兩組患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2)和基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9)以及誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶（COX－2)水平。結(jié)果：與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的MMP－2、MMP－9水平較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的COX－2水平較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。結(jié)論：葡萄胎患者的血清MMP－2、MMP－9、COX－2水平較高，對其診斷提供了依據(jù)，對臨床有指導(dǎo)意義。

葡萄胎； 基質(zhì)金屬蛋白酶－2； 基質(zhì)金屬蛋白酶－9； 誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶

葡萄胎（Hydatidiform moLe，HM）是由妊娠的胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生異常的增生，導(dǎo)致其間質(zhì)發(fā)生水腫的疾病，在臨床分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩種[1]。葡萄胎的病因以及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但研究已經(jīng)證實(shí)葡萄胎滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力強(qiáng)，具有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因此對葡萄胎的盡早的診斷和及時(shí)的治療對患者具有積極意義[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMPS）是一類以Zn2＋為輔助因子的內(nèi)肽酶，以降解細(xì)胞外基質(zhì)為其主要功效。基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）和基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）為明膠酶，在基質(zhì)金屬蛋白酶中表達(dá)最廣泛，具有多種生物學(xué)活性。其在體內(nèi)的表達(dá)失常會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。已經(jīng)證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶在宮頸癌、卵巢癌中均有表達(dá)異常，可以作為早期診斷的依據(jù)。研究證實(shí)誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶可激活癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移[3]，但對于誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中水平的變化的報(bào)道較少。本實(shí)驗(yàn)通過觀察MMP－2、MMP－9以及COX－2在葡萄胎患者血清中的表達(dá)水平，探討其對于葡萄胎臨床診斷的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：收集2013年9月至2016年3月于我院就診或住院治療的56例葡萄胎患者，作為實(shí)驗(yàn)組，全部為女性，患者平均年齡（29.32±0.78）歲；另選56例健康女性志愿者作為對照組，平均年齡為（28.99±0.89）歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為葡萄胎癌，兩組患者年齡、妊娠情況等一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合葡萄胎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為有性生活女性；患者年齡20～40歲，均為女性；患者均無其他生殖系統(tǒng)疾病；患者無免疫系統(tǒng)疾病，無重要臟器的重大疾病，無不良妊娠史。受試對象均同意進(jìn)行實(shí)驗(yàn)措施，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，排除年齡在40歲以上，20歲以下的患者；排除有其他生殖系統(tǒng)疾病的患者，排除有心腦血管疾病，肝腎功能不全的患者，排除有惡性腫瘤的患者；排除不愿接受實(shí)驗(yàn)措施的患者以及中途退出的患者。

1.4 指標(biāo)檢測：入院后取所有受試對象的外周靜脈血10mL，采用ELISA法，檢測所有受試對象血清基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）和基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）以及誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶（COX－2）水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）水平比較：與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的MMP－2水平較高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者M(jìn)MP－2水平比較（μg/L，±s)

表1 兩組患者M(jìn)MP－2水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　MMP－2實(shí)驗(yàn)組　56　101.47±25.29?對照組　56　70.28±21.01

2.2 兩組患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）水平比較：與對照組患者相比，實(shí)驗(yàn)組患者的MMP－9水平較高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者M(jìn)MP－9水平比較（μg/L，±s)

表2 兩組患者M(jìn)MP－9水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　MMP－9實(shí)驗(yàn)組　56　121.13±30.18?對照組　56　91.28±28.92

2.3 兩組患者血清誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶（COX－2）水平比較：與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的COX－2水平較高（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者COX－2水平比較（μg/L，±s)

表3 兩組患者COX－2水平比較（μg/L，±s)

注：與對照組相比，?P＜0.05

組別　n　COX－2實(shí)驗(yàn)組　56　44.91±12.73?對照組　56　21.47±9.92

3 討 論

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。℅estational trophoblastic disease，GTD）是女性在妊娠期的特有疾病，源于女性妊娠期的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，早期的滋養(yǎng)細(xì)胞具有迅速增生、破壞子宮內(nèi)膜等惡性腫瘤樣特性[4]。其中侵襲以及非侵襲性葡萄胎就屬于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的一種。葡萄胎呈水泡狀，具有生長速度較快的特點(diǎn)，具有惡變的可能性。葡萄胎的病因尚不明確，目前有遺傳、感染、免疫功能失調(diào)以及卵巢功能失調(diào)等學(xué)說[5]。目前的研究認(rèn)為，葡萄胎的惡變與滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕關(guān)系密切，但正常的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞由激素進(jìn)行調(diào)控，滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)會導(dǎo)致其無節(jié)制增殖，引起葡萄胎的發(fā)生，其中完全性葡萄胎以經(jīng)間期不規(guī)則的出血為主要的臨床表現(xiàn)，可有葡萄樣水泡排出?；颊呷焉锲谧訉m變軟，異常變大；部分患者卵巢黃素化囊腫，妊娠嘔吐發(fā)生早，部分患者出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重癥狀的發(fā)生。部分性葡萄胎患者可具有以上的多數(shù)癥狀，但程度較輕，合并癥少見，表現(xiàn)不典型，超聲檢查可見妊娠囊橫徑與前后徑比例改變。

已有研究證實(shí)，MMP－2、MMP－9可在胎盤組織中有表達(dá)，因此其水平的異?？赡芘c滋養(yǎng)細(xì)胞疾病有關(guān)。MMP－2、MMP－9屬于明膠酶，其來源于纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞等多種細(xì)胞，目前已經(jīng)證實(shí)其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中有異常表達(dá)，且可能在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的過程中發(fā)揮重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制物作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)水平的平衡。在生理狀態(tài)下，基質(zhì)金屬蛋白酶對細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用。病理狀態(tài)下，基質(zhì)金屬蛋白對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行分解，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，葡萄胎組織細(xì)胞具有很好的血管親和性，能夠溶解內(nèi)皮基底膜，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，對于腫瘤的侵襲以及轉(zhuǎn)移具有積極的作用，基質(zhì)金屬蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)的成分之一，能夠作為屏障抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。之前的研究已經(jīng)證實(shí)，正常的妊娠早期絨毛組織也能夠分泌MMP－2、MMP－9，其中MMP－2在妊娠8周內(nèi)起主要調(diào)節(jié)作用，MMP－9在9～12周以后起主要調(diào)節(jié)作用。但其水平由于受到金屬蛋白酶組織抑制物調(diào)控，因此其水平較低。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，葡萄胎患者M(jìn)MP－2、MMP－9水平均升高，由于金屬蛋白酶組織抑制物的水平相對較低，其比例失衡，導(dǎo)致葡萄胎滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生，發(fā)生惡化，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）參與了多種生理、病理反應(yīng)。誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶。研究證實(shí)，其可激活癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移，抑制其凋亡。誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶1991年由學(xué)者發(fā)現(xiàn)，又被稱為快速反應(yīng)基因，其是膜結(jié)合蛋白，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞核，在核膜內(nèi)的表達(dá)較強(qiáng)。生理狀態(tài)下，誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶在體內(nèi)的水平極低。病理狀態(tài)下，由于細(xì)胞因子、腫瘤促進(jìn)因子的誘導(dǎo)，誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶的水平會迅速升高，產(chǎn)生過量前列腺素產(chǎn)物，抑制細(xì)胞的凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對人體的侵襲力，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程。誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶在胃癌、肺癌、宮頸癌的早期階段均有表達(dá)水平的異常升高，其通過過氧化反應(yīng)，活化致癌物，激活癌基因，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶實(shí)驗(yàn)組葡萄胎患者中的水平較高。分析其原因可能是：葡萄胎患者的人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平異常升高，而HCG對于誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶水平的升高具有促進(jìn)作用；此外由于基質(zhì)金蛋白酶水平的升高，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，二者可相互促進(jìn)，使誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶水平的升高，滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，發(fā)展為葡萄胎。

[1]陳雨薇，張虹.清宮前中性粒細(xì)胞－淋巴細(xì)胞比值對葡萄胎惡變的預(yù)測價(jià)值[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（4)：294～297.

[2]潘丹，錢建華.高危因素對葡萄胎后惡變影響的臨床分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2011，27（8)：612～615.

[3]底建敏，崔文華，蔣乃，等.COX－2和Survivin在葡萄胎組織中的表達(dá)及意義[J].河北醫(yī)藥，2011，33（22)：3432～ 3433.

[4]謝幸.妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，15（4)：241～256.

[5]計(jì)鳴良，趙峻.家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎的分子遺傳學(xué)及致病基因研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，（8)：629～631.

1006－6233（2016)10－1657－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.029

2014年山東省淮坊市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目計(jì)劃，（編號：第104號）