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      羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療骨髓增殖性疾病療效觀察

      2016-11-30 02:32:22馮廣加龍志國
      關(guān)鍵詞:增殖性聚乙二醇干擾素

      馮廣加,龍志國

      (復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院,上海 201300)

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      羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療骨髓增殖性疾病療效觀察

      馮廣加,龍志國

      (復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院,上海 201300)

      目的 觀察羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療骨髓增殖性疾病的療效。方法 選取骨髓增殖性疾病患者共26例,真性紅細(xì)胞增多癥10例,原發(fā)性血小板增多癥11例,原發(fā)性骨髓纖維化5例。羥基脲250~3 000 mg/d,分1~3次口服。聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/次皮下注射,1~2周1次,治療3個月以上。根據(jù)治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小的變化、癥狀的改善及骨髓檢查來評定療效。結(jié)果 所有真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥患者均有不同程度的好轉(zhuǎn),80%的原發(fā)性骨髓纖維化患者病情獲得改善。結(jié)論 羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a是治療骨髓增殖性疾病的有效方法之一,毒副作用輕微能耐受。

      骨髓增殖性疾??;羥基脲;聚乙二醇干擾素α-2a

      骨髓增殖性疾病(myelopmIiferative disorders,MPD)是一組以骨髓增生為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為一系或多系骨髓細(xì)胞的異常增殖,多累及中老年人,容易并發(fā)出血或血栓事件,并有向白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)。臨床上狹義的MPD往往只指真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。2005年,JAK2(Januskinase2)酪氨酸激酶突變(JAK2/V617F)的發(fā)現(xiàn),對上述三種疾病的診斷和治療具有劃時代的意義[1-3]。細(xì)胞毒藥物羥基脲是骨髓增殖性疾病的常用有效藥物,但其骨髓抑制作用強(qiáng)、停藥易復(fù)發(fā),甚至可導(dǎo)致白血病轉(zhuǎn)化及第二腫瘤的發(fā)生,療效并不盡如人意。聚乙二醇干擾素α-2a可抑制造血干細(xì)胞的增殖,對于骨髓纖維母細(xì)胞有直接的抑制作用,可對抗某些與骨髓纖維化有關(guān)的細(xì)胞因子的作用,同時可直接破壞血小板和紅細(xì)胞,減少外周血中紅細(xì)胞及血小板的數(shù)量,改善其功能,降低血栓及出血性并發(fā)癥發(fā)生率。羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a是近幾年使用的骨髓增殖性疾病的治療方法之一。本研究旨在探討該治療方法的臨床療效及其毒副作用,現(xiàn)報(bào)道如下。

      1 臨床資料

      1.1 一般資料 選取2013年6月—2016年1月本院骨髓增殖性疾病住院患者共26例(不含造血衰竭期骨髓纖維化患者),診斷依據(jù)參照文獻(xiàn)[4]。其中真性紅細(xì)胞增多癥10例,原發(fā)性血小板增多癥11例,原發(fā)性骨髓纖維化5例;男15 例,女11例;年齡37~76歲,中位年齡61 歲。26例中有血栓形成、栓塞6例,出血2例,B超示脾大16例,肝大8例,無癥狀者2例,在診治其他疾病時發(fā)現(xiàn)者5例。所有患者均隨訪至少3個月,中位隨訪時間14個月。實(shí)驗(yàn)室檢查:26例患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10.00×109L-120例,血紅蛋白≥180 g/L 13例,血小板≥600×109L-116例。共檢出19例JAK2V617F陽性,總陽性率73.1%;其中真性紅細(xì)胞增多癥9例,陽性率90.0%(9/10);原發(fā)性血小板增多癥8例,陽性率72.7%(8/11);原發(fā)性骨髓纖維化2例,陽性率40%(2/5);Ph染色體、bcr/abl融合基因均陰性;染色體核型異常4例(其中PV 1例,ET 2例,PMF 1例)。

      1.2 治療方法 所有患者診斷明確后給予羥基脲500~3 000 mg/d口服降血細(xì)胞治療,待血細(xì)胞接近正常時,聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a,根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)節(jié)二者維持用量,盡量使外周血三系細(xì)胞水平均穩(wěn)定于大致正?;蜉p度異常范圍內(nèi)。羥基脲(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.5 g/片)250~1 000 mg/d,分1~2次口服;聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣,上海羅氏制藥有限公司,規(guī)格:180 μg/支)180 μg,皮下注射,1或2周1次,治療3個月以上。

      1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白測定、血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小的變化、癥狀等的改善及骨髓檢查來評定療效。初始治療每3~4 d復(fù)查血常規(guī),血細(xì)胞穩(wěn)定后每月檢測1次血常規(guī),每月檢測1次脾臟B超觀察脾臟大小變化,另觀察癥狀改善情況,初治患者治療1個月后復(fù)查骨髓,以后每3~12個月復(fù)查骨髓1次。

      1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]真性紅細(xì)胞增多癥療效分為完全緩解、臨床緩解、好轉(zhuǎn)、無效;原發(fā)性血小板增多癥療效分為緩解、進(jìn)步、無效;原發(fā)性骨髓纖維化療效分為好轉(zhuǎn)、進(jìn)步、無效。有效率=[(總例數(shù)-無效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

      2 結(jié) 果

      2.1 治療效果 24例血紅蛋白或血小板明顯升高患者,16例恢復(fù)正常,8例明顯降低;12例脾大患者均有不同程度縮小,4例脾臟大小無明顯變化;15例腹脹患者,8例消失,5例明顯減輕。2例血細(xì)胞升高不明顯患者經(jīng)治療后癥狀減輕。治療26例骨髓增殖性疾病的療效評定結(jié)果見表1。本文隨訪26例,暫未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋凸撬柙鲋承约膊?、急性白血病和骨髓增生異常綜合征的病例。

      表1 26例骨髓增殖性疾病的療效評定結(jié)果

      2.2 不良反應(yīng) 4例患者發(fā)生白細(xì)胞減少,3例患者發(fā)生輕度貧血,3例患者發(fā)生輕度血小板減少,經(jīng)降低羥基脲用量處理后恢復(fù)。5例患者首次應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a后出現(xiàn)發(fā)熱、疲乏、食欲下降、頭暈、頭痛、全身肌肉酸痛等流感樣癥狀,予以消炎痛栓納肛對癥處理后緩解,應(yīng)用3~4次后癥狀好轉(zhuǎn)或消失。

      3 討 論

      骨髓增殖性疾病常規(guī)治療主要包括去除增多的血細(xì)胞(如靜脈放血、血細(xì)胞單采) 和抑制骨髓生長(如羥基脲),但這些措施只能減輕癥狀,并不能阻止疾病的進(jìn)展,患者仍會發(fā)生進(jìn)行性肝脾腫大、貧血、出血、感染,依賴輸血,最終有可能轉(zhuǎn)化為急性白血病。對于MPD患者治療的目標(biāo)是避免出血或血栓事件的發(fā)生、延緩疾病進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化,而并非治愈,因此治療的主要手段均以控制外周血細(xì)胞水平為直接目的。Pv和ET相對惰性,往往表現(xiàn)為慢性過程,生存期往往在10年以上,對患者主要的危害是嚴(yán)重的或致命性并發(fā)癥,即血栓或出血事件的發(fā)生,影響患者生活質(zhì)量;患者發(fā)生血栓的高危因素包括年齡大于60歲或既往血栓事件史和一般的心血管危險(xiǎn)因素。但是大部分PMF患者病情進(jìn)展迅速,平均生存期僅為3~5年,遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于前兩者,引起死亡的主要原因?yàn)閲?yán)重感染、出血、骨髓衰竭以及向白血病轉(zhuǎn)化。唯一能夠延長PMF患者生存和可能治愈疾病的手段是異基因造血干細(xì)胞移植。對于年輕、高危的PMF患者應(yīng)該選擇考慮行異基因造血干細(xì)胞移植;而對于PV和ET患者,除非患者具有白血病轉(zhuǎn)化的高度危險(xiǎn)且年齡適宜,一般不考慮這種治療。骨髓移植雖能治愈疾病,但因年齡限制和缺乏合適供者應(yīng)用受限。

      JAK2/V617F基因突變的發(fā)現(xiàn)對于bcr/abl基因陰性的MPD的診斷具有重要意義。該突變可見于95%以上的真性紅細(xì)胞增多癥患者、約60%的原發(fā)性血小板增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化患者。筆者研究的病例中真性紅細(xì)胞增多癥陽性率90.0%,原發(fā)性血小板增多癥陽性率72.7%,原發(fā)性骨髓纖維化陽性率40%,與文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯差別。因此很大程度上使MPD的臨床診斷變得容易,降低了MPD診斷標(biāo)準(zhǔn)中對外周血細(xì)胞水平的規(guī)定,即診斷提前化、年輕化。

      化療藥物羥基脲能減輕脾臟腫大,縮脾有效率約40%。JAK2/V617F突變陽性者對羥基脲的反應(yīng)率明顯高于陰性者。已發(fā)現(xiàn)干擾素能抑制異常造血干細(xì)胞克隆和逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化。長期應(yīng)用具有改善骨髓髓樣化生、縮小脾臟作用[5]。同時,已有研究發(fā)現(xiàn)干擾素還可以逐漸降低JAK2/V617F基因突變的水平[6],因此JAK2/V617F基因突變的定量檢測可能會起到檢測治療效果的作用。聚乙二醇干擾素α-2a是將一個干擾素蛋白質(zhì)連接到無生物學(xué)活性的聚乙二醇聚合體上,即聚乙二醇化,它通過一個穩(wěn)定的酰胺鍵共價結(jié)合到一個賴氨酸殘基上,使該藥在溶液中保持穩(wěn)定,吸收率減慢,在血液中達(dá)到最高血清濃度的平均時間約80 d,而傳統(tǒng)普通干擾素的達(dá)峰時間僅為10 h。每周用藥1次,持續(xù)6~8周后即可達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度。此外,由于聚乙二醇干擾素α-2a的分子大、其腎臟清除率比普通干擾素少,因此不會引起患者腎臟的不良變化。

      PV患者初始的治療取決于風(fēng)險(xiǎn)的分層[7],根據(jù)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)對患者進(jìn)行分層,年齡>60歲和/或有血栓形成史者為高危;年齡<60歲,且先前無血栓栓塞史者為低危。低?;颊呤走x用小劑量阿司匹林或放血療法,不能耐受放血療法,則考慮細(xì)胞減少性療法。高危患者首選用羥基脲或干擾素-α[8]。羥基脲治療患者最終可能會產(chǎn)生藥物抵抗或經(jīng)歷不可耐受的毒副作用,包括皮膚潰瘍、血細(xì)胞減少、腸胃問題、口腔潰瘍、口腔炎、光化性角化病及角化過度等。干擾素-α對造血前體細(xì)胞有抗增殖的影響,導(dǎo)致細(xì)胞遺傳學(xué)緩解,降低MPD患者的JAK2/V617F基因突變的負(fù)荷。不幸的是,有難以耐受的毒副作用,包括流感樣癥狀、疲勞、神經(jīng)精神問題、自身免疫問題(比如甲狀腺炎)。使用羥基脲治療的患者約有1/4會發(fā)生抗藥性及不能耐受,而導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[9]。Silver等[10]選取17例低危及中危-1(IPSS)的PMF患者,給予聚乙二醇干擾素α-2a 45 μg或90 μg 1次/周,其中完全緩解2例,部分緩解7例,臨床改善1例,疾病穩(wěn)定4例,疾病進(jìn)展3例(IWG-MRT標(biāo)準(zhǔn)),總反應(yīng)率約80%,不良反應(yīng)少,均可耐受。長期治療即使用聚乙二醇干擾素α-2a仍有20%~30%的患者因出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)而停止繼續(xù)治療[11]。然而缺乏長期有效和耐受良好的治療方法,JAK基因突變的發(fā)現(xiàn)作為潛在的分子生物學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)導(dǎo)致了多種靶向治療方法的出現(xiàn),包括JAK抑制劑。筆者聯(lián)合使用干擾素與羥基脲治療MPD可能減少二者的使用劑量,降低二者的不良反應(yīng),增加患者的可耐受性,延長有效治療時間,進(jìn)而改善總體預(yù)后。

      本研究中應(yīng)用羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療的26例中,最短隨訪6個月,最長隨訪30個月,隨訪過程中暫無一例轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋凸撬柙鲋承约膊?、急性白血病和骨髓增生異常綜合征的病例。筆者注意到:部分治療有效患者脾臟明顯縮小后出現(xiàn)脾臟再次增大,且反復(fù)調(diào)整羥基脲及聚乙二醇干擾素α-2a的使用劑量脾臟大小無明顯進(jìn)一步縮小,考慮可能與患者病情進(jìn)展相關(guān),繼續(xù)羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療有出現(xiàn)療效下降及繼發(fā)無效可能,必要時需及時更換其他方案治療。本研究初步結(jié)果顯示羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療骨髓增殖性疾病的療效可靠,以真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥療效最為明顯,對原發(fā)性骨髓纖維化的療效相對較差,尤其血細(xì)胞無明顯升高患者療效更差,總體治療反應(yīng)率與國外相似,不良反應(yīng)輕微能耐受。然而骨髓增殖性疾病患者后期多出現(xiàn)血細(xì)胞明顯減少,無法使用羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a進(jìn)一步治療,且本研究病例數(shù)較少,隨訪時間不長,長期療效及不良反應(yīng)值得進(jìn)一步研究。

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      龍志國,E-mail:21443364@qq.com

      上海市浦東新區(qū)科委項(xiàng)目(PKJ2014-Y23)

      10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.017

      R551.3

      B

      1008-8849(2016)33-3696-03

      2016-03-25

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