金康化積方二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

侯仰韶，孟冰琦

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，山東 菏澤 274000)

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金康化積方二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

侯仰韶，孟冰琦

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，山東 菏澤 274000)

目的 觀察金康化積方二線辨證治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 將符合入組標準的86例患者隨機分為中藥組41例和化療組45例。中藥組服用自擬金康化積方，4周為1個治療周期；化療組予第三代化療藥單藥或聯(lián)合鉑類方案化療，3周為1個治療周期，最多不超4個治療周期。2組每治療2個周期后評價療效，觀察記錄治療前后肺癌相關(guān)癥狀緩解情況、KPS評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時檢測T細胞亞群，并對2組進行生存分析。結(jié)果 治療后中藥組咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱等肺癌相關(guān)癥狀的緩解率優(yōu)于化療組(P均<0.05)；中藥組疾病控制率為60.00%，化療組為58.14%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組中位PFS、中位OS及1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；中藥組KPS評分提高率+穩(wěn)定率為85.00%，化療組為62.78%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；中藥組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前及同期化療組(P均<0.05)；中藥組貧血、乏力、粒細胞減少、血小板減少、消化道反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率均明顯低于化療組(P均<0.05)。結(jié)論 中藥金康化積方辨證施治在晚期非小細胞肺癌二線治療中療效滿意，不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣。

晚期非小細胞肺癌；二線治療；化療；中醫(yī)藥療法

肺癌的發(fā)病率及病死率在我國惡性腫瘤中高居榜首，嚴重危害國人健康和生命。其中非小細胞肺癌占80%～85%，而且80%發(fā)現(xiàn)時已為晚期，失去最佳手術(shù)時機。含鉑兩藥聯(lián)合方案為其標準一線化療方案，但一線治療后短期內(nèi)近一半患者病情進展，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需要繼續(xù)治療。經(jīng)一線治療后，患者體質(zhì)下降，能夠接受二線化療的患者明顯減少，且有效率降低。中醫(yī)藥以其獨特的優(yōu)勢，在肺癌的治療中具有重要地位。我院腫瘤科參照《肺癌中西醫(yī)綜合治療》[1]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]，根據(jù)肺癌病因病機，并結(jié)合我科臨床經(jīng)驗[3-4]，辨證與辨病相結(jié)合，創(chuàng)制出金康化積方。2011年7月—2015年2月筆者采用金康化積方辨證施治二線治療晚期非小細胞肺癌40例，與二線化療患者43例比較，前者療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取上述時期于我院門診或住院的經(jīng)病理確診的晚期非小細胞肺癌患者86例，均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)明確診斷為非小細胞肺癌，符合2005年我國醫(yī)政司編寫的《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標準，經(jīng)支氣管鏡、肺穿刺活檢術(shù)及細胞學(xué)檢查確診為原發(fā)性支氣管肺癌。且按照2009年UICC第7版肺癌分期標準進行分期屬Ⅲb期或Ⅳ期；預(yù)計生存期大于3個月，心、肝、腎等功能正常；至少有1個可測量病灶；一線化療后疾病進展；KPS評分≥60分。排除標準： ①病理診斷不明確或病理類型為小細胞癌；②臨床分期不明確或分期不屬于Ⅲb期及Ⅳ期；③預(yù)計生存期小于3個月，或心、肝、腎等功能較差；④既往未接受過化療者；⑤肺轉(zhuǎn)移癌；⑥陰虛或寒濕明顯者不服用該中藥方；⑦無可測量病灶。將患者隨機分為中藥組41例和化療組45例，2組性別、年齡、腫瘤病理類型及分期、KPS評分均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 治療方案

1.2.1 中藥組 服用我院治療肺癌的協(xié)定方金康化積方，處方：黃芪30 g、黨參20 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、白花蛇舌草30 g、半枝蓮20 g、石見穿20 g、石上柏20 g、龍葵20 g、冬凌草20 g、紅景天30 g、南沙參20 g、阿膠10 g、陳皮18 g、浙貝20 g、萊菔子15 g、砂仁10 g、莪術(shù)15 g、焦三仙各15 g、三七6 g、炙甘草15 g，水煎約400 mL，早晚服用，每日1劑，4周為1個治療周期,每個治療周期不少于20劑。每周期結(jié)束根據(jù)具體情況決定繼續(xù)下一周期或更換其他治療方案。

1.2.2 化療組 參照2010年NCCN指南(中國版)，結(jié)合患者一線所用化療方案、病理類型、年齡及體能狀態(tài)選擇相應(yīng)化療方案及藥物劑量，從紫杉醇、多西他賽、培美曲塞或吉西他濱中擇其一，體質(zhì)佳者聯(lián)合鉑類。具體藥物用法為：紫杉醇 135～175 mg/m2，,第1天，靜滴3 h；多西他賽75 mg/m2，第1天，靜滴1 h；培美曲塞 500 mg/m2，第1天，靜滴超過10 min；吉西他濱1 000 mg/m2，第1，8天,靜脈滴注30 min；順鉑每周期總量75 mg/m2，分3～5 d連續(xù)用藥。上述藥物均每3周重復(fù)1次，每周期結(jié)束根據(jù)具體情況決定繼續(xù)下一周期或更換其他治療方案?；熐案鶕?jù)藥物說明予規(guī)范預(yù)處理，化療期間常規(guī)止吐、保肝及對癥支持治療?；熤芷跀?shù)不超過4個周期。

1.3 觀察指標 2組治療周期小于2個周期，或化療組大于4個周期，按出組處理。 ①肺癌相關(guān)癥狀緩解情況：參照《中藥新藥臨床研究原則(試行)》[5]，所有患者觀察統(tǒng)計治療前后肺癌相關(guān)癥狀變化情況，包括咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、氣促、胸悶、胸痛等。②近期療效：按照RECIST 1.1標準進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。有效定義為CR+PR，疾病控制定義為CR+PR+SD。2組患者治療期間均每2個周期復(fù)查1次CT或MRI，評價療效，當(dāng)療效評價為CR、PR、SD時，繼續(xù)原方案治療，若療效評價為PD，酌情更換其他治療方案，按疾病進展統(tǒng)計。治療結(jié)束后每3個月復(fù)查影像學(xué)檢查，評估病情，當(dāng)病情進展時，根據(jù)NCCN指南，給予相應(yīng)治療。③生活質(zhì)量：參照《腫瘤內(nèi)科學(xué)》[6]中的腫瘤患者生活質(zhì)量評分標準，采用KPS評分標準進行生活質(zhì)量評價，觀察統(tǒng)計治療前后患者生活質(zhì)量情況。KPS評分上升≥10分為提高，KPS上升或下降<10分為穩(wěn)定，KPS下降≥10分為下降。④免疫狀態(tài)：治療前后應(yīng)用流式細胞儀進行T細胞亞群檢測，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。⑤遠期療效：觀察腫瘤無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及1年生存率。PFS定義為本治療開始之日起至患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間止；OS定義為從本治療開始之日起至患者死亡時間或末次隨訪時間止。⑥不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、脫發(fā)、疲乏等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況 中藥組完成1個周期1例，2個周期6例,3個周期者8例，4個周期或以上者26例；化療組完成1個周期者2例，2個周期5例，3個周期者12例，完成4個周期者26例。2組治療周期<2個者按出組處理，中藥組出組1例，化療組出組2例。截止隨訪時間為2015年2月，無失訪患者。

2.2 肺癌相關(guān)癥狀緩解情況比較 中藥組咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱的緩解率優(yōu)于化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，2組胸痛及氣促的緩解率相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后肺癌相關(guān)癥狀緩解情況比較

注：①與化療組比較,P<0.05。

2.3 近期療效比較 治療后2組均無CR病例。中藥組PR 0例，SD 24例(60.0%)，PD 16例(40.0%)，有效率為0，疾病控制率為60.0%；化療組PR 5例(11.6%)，SD 20例(46.5%)，PD 18例(41.9%)，有效率為11.6%，疾病控制率為58.1%；2組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.4 生活質(zhì)量改善情況比較 中藥組治療后KPS評分提高16例(40.0%)，穩(wěn)定18例(45.0%)，提高+穩(wěn)定率為85.0%；化療組治療后KPS評分提高15例(34.9%)，穩(wěn)定12例(27.9%)，提高+穩(wěn)定率為62.8%。2組提高+穩(wěn)定率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療后生活質(zhì)量改善情況比較 例(%)

注:①與化療組比較,P<0.05。

2.5 免疫狀態(tài)情況比較 化療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+變化不明顯。中藥組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯升高，且顯著高于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后T 淋巴細胞亞群水平比較±s)

注:①與治療前比較,P<0.05；②與化療組比較,P<0.05。

2.6 遠期生存情況比較 治療后中藥組患者中位PFS為4.5個月，化療組為5.1個月，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；中藥組中位OS 8.2個月，化療組為8.8個月，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。中藥組1年生存率為35.0%(14/40)，化療組為27.9%(12/43)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 不良反應(yīng)比較 貧血、乏力、粒細胞減少、血小板減少、消化道反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率均明顯低于化療組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較 例

注：①與中藥組比較，P<0.05。

3 討 論

晚期非小細胞肺癌是無法治愈的，雖經(jīng)標準一線治療后病情可暫時得到緩解，但病情進展或復(fù)發(fā)是必然的，需繼續(xù)治療。NCCN指南推薦的二線治療藥物為多西他賽、培美曲塞、易瑞沙及特羅凱，但上述藥物毒副反應(yīng)較大，且經(jīng)一線化療后患者體質(zhì)下降，能夠耐受二線化療的人數(shù)明顯減少；靶向藥物價格昂貴，且限于特定人群，這在一定程度上限制了其在臨床中的推廣應(yīng)用。雖然NCCN指南并未將紫杉醇和吉西他濱納為晚期非小細胞肺癌的二線化療藥物，但研究顯示,既往一線化療未應(yīng)用過這兩種藥物的患者，二線治療選用，不管單藥還是聯(lián)合,患者仍可從中獲益[7-10]。因此，本研究中，筆者亦將這兩種藥物作為晚期非小細胞肺癌二線化療藥物。

中醫(yī)藥防治惡性腫瘤有兩千多年的歷史，尤其是近五十多年來，中醫(yī)藥在惡性腫瘤的防治研究中積累了豐富的寶貴經(jīng)驗?！皫Я錾妗薄胺稣钚啊笔侵嗅t(yī)藥治療腫瘤的特點，它有效低毒價廉，對手術(shù)、放化療具有減毒增效作用，可改善晚期患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期，在肺癌綜合治療中具有重要作用。筆者從肺癌流行病學(xué)出發(fā)，認為熱毒內(nèi)侵是肺癌發(fā)生的根本外因，氣血痰毒膠結(jié)凝聚是其病機，治療應(yīng)攻補兼施，證病兼顧，審因而治，采用解毒散結(jié)、活血消積、行氣化痰之治法，且要始終重視顧護后天之脾胃，并獨創(chuàng)臨床經(jīng)驗方“金康化積方” 用于肺癌的治療[3-4]。本研究顯示，中藥組疾病控制率與化療組無統(tǒng)計學(xué)意義，但部分肺癌相關(guān)癥狀緩解情況及生活質(zhì)量改善情況均優(yōu)于化療組且不良反應(yīng)較??；而2組患者中位PFS、中位OS及1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

細胞免疫為機體主要免疫機制之一，其中T細胞免疫占據(jù)主導(dǎo)地位。晚期肺癌患者大多存在免疫缺陷，T細胞亞群普遍較低，且化療亦可降低CD3+及CD4+水平，導(dǎo)致免疫失衡，不利于疾病恢復(fù)，甚至加重病情。本研究顯示，治療后中藥組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，且顯著高于對照組，說明金康化積方對晚期肺癌失衡的免疫狀態(tài)具有正向調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，金康化積方在晚期非小細胞肺癌患者的二線治療中，可改善患者肺癌相關(guān)癥狀、提高生活質(zhì)量，對延長PFS及OS有一定積極作用，且毒副作用小，值得臨床推廣。

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Clinical observation of second-line therapy with Jinkang Huaji Decoction in advanced non-small cell lung cancer

HOU Yangshao, MENG Bingqi

(The TCM Hospital of Heze, Heze 274000, Shandong, China)

Objective It is to observe the clinical effects and adverse reactions of second-line therapy with Jinkang Huaji Decoction (JKHJD) in advanced non-small cell lung cancer. Methods 86 patients were divided into Chinese medicine group with 41 cases and chemotherapy group with 45 cases. The patients in the Chinses medicine group were treated with JKHJD, 4 weeks for a treatment cycle; and the patients in the chemotherapy group were treated with chemotherapy scheme of the 3rd generation chemotherapy drugs single or combined with platinum in the chemotherapy group, 3 weeks for a treatment cycle, most of the 4 treatment cycles. The curative effect was evaluated once every 2 treatment cycles, the relief conditions of lung cancer symptoms, KPS scores, and the adverse reaction were recorded, and T-cell Subgroups were detected at the same time, and the survival analysis was performed. Results The response rates of the Chinese medicine group were significantly higher than the chemotherapy group in chogh, fever, expectoration, hemoptysis related lung cancer (allP<0.05). The disease control rates was 60.00% in the Chinese medicine group and 58.14% in the chemotherapy group, there was no significant differences between the two groups (P>0.05). There was no significant difference in median PFS, median OS and survival rates between the two groups (allP>0.05). The rate of KPS score in improvement and stability was 85.00% in Chinese medicine group and 62.78% in chemotherapy group, there was significant difference (P<0.05). The value of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+in the Chinese group after treatment were obviously increase than before treatment and the chemotherapy group (allP<0.05). The incidences of anemia, feeble, granulocytopenia, thrombocytopenia, digestive tract reaction and calvities of Chinese medicine group were significantly higher than these of the chemotherapy group (allP<0.05). Conclusion The curative effect of JKHJD is satisfactory in second-line therapy of advanced non-small cell lung cancer, and the adverse reaction is small.

advanced non-small cell lung cancer; second-line therapy; chemotherapy; traditional Chinese medicine therapy

侯仰韶,男，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的中西醫(yī)綜合診治臨床研究。

孟冰琦，E-mail：1023 meng@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.008

R734.2

A

1008-8849(2016)33-3673-04

2016-02-19