不同劑量米非司酮預(yù)防卵巢巧克力囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察

馮曉丹，李 嵐，郭 潔，季 靜，徐文怡，顧丹萍，史益憑，姚 敏，張保華

(上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200123)

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不同劑量米非司酮預(yù)防卵巢巧克力囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察

馮曉丹，李 嵐，郭 潔，季 靜，徐文怡，顧丹萍，史益憑，姚 敏，張保華

(上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200123)

目的 觀察不同劑量的米非司酮在預(yù)防卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果。方法 選取卵巢巧克力囊腫患者64例，腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)后隨機(jī)編入3組，分別使用超小劑量米非司酮6.25mg/d(A組)、小劑量米非司酮12.5mg/d(B組)和促性腺激素釋放激素類藥物(達(dá)菲林)(C組)，療程均為3個(gè)月并隨訪1年，觀察各組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 術(shù)后1年的各組復(fù)發(fā)率比較有顯著性差異(χ2=6.018，P<0.05)，A組復(fù)發(fā)率最高(30.43%)，C組復(fù)發(fā)率最低(6.67%)。A組患者術(shù)前和術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(t=1.263，P>0.05)，B組患者術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度顯著高于術(shù)前(t=3.674，P<0.05)，C組患者術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度顯著低于術(shù)前(t=4.257，P<0.05)。經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，A組和B組患者術(shù)前和用藥后子宮內(nèi)膜病理分型均無顯著性差異(P值分別為0.265、0.051，均P>0.05)，C組患者術(shù)前和用藥后子宮內(nèi)膜病理分型有顯著性差異(P=0.023<0.05)，各組患者用藥后均無子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生發(fā)生。3組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著性差異(P=0.029<0.05)，C組最高(52.94%)。結(jié)論 小劑量米非司酮可有效預(yù)防卵巢巧克力囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)相對(duì)較小，短期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，有臨床應(yīng)用價(jià)值。

米非司酮；卵巢巧克力囊腫；復(fù)發(fā)；子宮內(nèi)膜增生

卵巢巧克力囊腫又稱卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，是子宮內(nèi)膜異位癥較常見的類型之一[1]。對(duì)于年齡、有生育要求、病變局限于卵巢的患者，多施行腹腔鏡下卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)。因該種手術(shù)方式屬于非根治性手術(shù)，故術(shù)后常見的并發(fā)癥即是囊腫的復(fù)發(fā)[2]。近年，米非司酮與促性腺激素釋放激素類制劑(gonadotrophin releasing hormones，GnRHa)被用于卵巢巧克力囊腫術(shù)后的鞏固治療，以預(yù)防或者延遲術(shù)后復(fù)發(fā)。有研究表明，米非司酮可以與孕激素受體結(jié)合而阻斷孕激素發(fā)揮作用，因此，臨床常用于治療子宮內(nèi)膜異位患者[3]。能否進(jìn)一步降低米非司酮的用量，以達(dá)到既可預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，又可降低對(duì)子宮內(nèi)膜的不良影響的目的，本研究比較了不同劑量米非司酮預(yù)防卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月至2015年2月上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院婦科收治的、B超診斷為單側(cè)卵巢囊腫、經(jīng)術(shù)后病理確認(rèn)為巧克力囊腫的患者64例，年齡17～44歲，平均(28.89±2.92)歲，38例患者已經(jīng)生育，無生育要求，26例患者未生育，告知其米非司酮對(duì)生育的可能影響，建議其停藥后半年再考慮生育。術(shù)前經(jīng)陰道B超提示卵巢巧克力囊腫可能，直徑4.5～7.8cm，根據(jù)美國生育協(xié)會(huì)(The American fertility association，AFS)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”均為Ⅲ期，3組患者AFS分期無顯著性差異(P>0.05)。所有患者術(shù)前6個(gè)月內(nèi)未服用激素類藥物治療內(nèi)異癥，術(shù)前肝腎功能無異常，無高血壓、糖尿病及腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法

64例患者均行腹腔鏡下患側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。進(jìn)腹后先探查盆腔，按AFS標(biāo)準(zhǔn)分期，依次探查子宮直腸窩、雙側(cè)輸卵管、雙側(cè)卵巢、腹膜表面、膀胱返折腹膜、子宮體等。鏡下用雙極及超聲刀沿囊壁與卵巢皮質(zhì)交界處自卵巢皮質(zhì)剝離囊壁，為防止囊壁破裂后囊液溢出可先行吸凈囊液，剝離后殘余卵巢縫合成形，用生理鹽水反復(fù)沖洗凈腹腔。

1.2.2用藥方法

將64例患者隨機(jī)編入A、B、C組，A組23例：術(shù)后輔助口服超小劑量米非司酮(25mg/片)，術(shù)后第2天起6.25mg/d，連服3個(gè)月。B組24例：術(shù)后輔助口服小劑量米非司酮(25mg/片)，術(shù)后第2天起12.5mg/d，連服3個(gè)月。C組17例：術(shù)后輔助應(yīng)用GnRHa類藥物，商品名為“達(dá)菲林”，于手術(shù)后第3天肌注，3.75mg/次，每4周1次，連續(xù)3次。

1.3復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者術(shù)后每3個(gè)月以經(jīng)陰道多普勒彩超檢查盆腔腫塊情況。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道提出的標(biāo)準(zhǔn)，本次研究將術(shù)后3個(gè)月后經(jīng)陰道B超提示“附件區(qū)囊性團(tuán)塊、內(nèi)見光點(diǎn)反射”、觀察2個(gè)月未消退者定義為“復(fù)發(fā)”。觀察隨訪1年，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/全部例數(shù)×100%。

1.4不良反應(yīng)

1.4.1子宮內(nèi)膜的厚度

患者術(shù)后每3個(gè)月用經(jīng)陰道多普勒彩超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，月經(jīng)來潮者則月經(jīng)干凈后3～7天內(nèi)測(cè)量。子宮內(nèi)膜厚度的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)：于子宮矢狀切面測(cè)量子宮內(nèi)膜雙層厚度。

1.4.2子宮內(nèi)膜病理

患者術(shù)前、術(shù)后第3個(gè)月末分別采用一次性子宮內(nèi)膜采集器(下稱“宮腔刷”)獲取子宮內(nèi)膜成分進(jìn)行病理檢查了解子宮內(nèi)膜的情況。有月經(jīng)者采集內(nèi)膜的時(shí)間在月經(jīng)干凈后3～7天，不規(guī)則陰道出血者隨時(shí)采集。

1.4.3其他不良反應(yīng)

治療期間觀察是否有肝酶(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)升高，是否有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，是否有潮熱等低雌激素癥狀等，視不良反應(yīng)的程度必要時(shí)保肝及對(duì)癥處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組術(shù)前臨床資料比較

3組患者年齡、囊腫大小、術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(均P>0.05)，見表1。

組別例數(shù)(n)年齡(歲)囊腫平均直徑(cm)術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度(mm)A組2328.34±3.475.92±1.245.12±0.83B組2427.56±2.875.63±1.675.90±0.29C組1729.14±2.696.01±1.876.00±0.81χ20.7750.6320.241P0.4520.3390.657

2.2各組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較

術(shù)后1年的各組復(fù)發(fā)率比較有顯著性差異(P<0.05)，A組復(fù)發(fā)率最高(30.43%)，C組復(fù)發(fā)率最低(6.67%)，見表2。

表2 各組復(fù)發(fā)率比較

Table 2 Comparison of recurrence rate among 3 groups

組別例數(shù)(n)復(fù)發(fā)例數(shù)(n)復(fù)發(fā)率(%)A組23730.43B組2428.33C組1716.67χ26.018P0.049

2.3各組藥物對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的影響

A組患者術(shù)前和術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(P>0.05)，B組患者術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度顯著高于術(shù)前(P<0.05)，C組患者術(shù)后用藥第3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度顯著低于術(shù)前(P<0.05)，見表3。

Table 3 Comparison of endometrial thickness before surgery and after medication among 3 groups ±S)

2.4各組藥物對(duì)子宮內(nèi)膜病理的影響

經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，A組和B組患者術(shù)前和用藥后子宮內(nèi)膜病理分型均無顯著性差異(均P>0.05)，C組患者術(shù)前和用藥后子宮內(nèi)膜病理分型有顯著性差異(P<0.05)，各組患者用藥后均無子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生發(fā)生，見表4。

表4 3組患者術(shù)前及用藥后子宮內(nèi)膜病理比較[n(%)]

注：▲為A組術(shù)前與用藥后子宮內(nèi)膜病理分型比較，★為B組術(shù)前與用藥后子宮內(nèi)膜病理分型比較，◆為C組術(shù)前與用藥后子宮內(nèi)膜病理分型比較。

2.5其他不良反應(yīng)情況

A組服藥后未發(fā)現(xiàn)明顯肝功能異常及消化道反應(yīng)；B組服藥后出現(xiàn)1例(4.17%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)保肝治療后肝功能恢復(fù)正常，有5例(20.83%)出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道癥狀，3例(12.50%)出現(xiàn)潮熱等低雌激素癥狀；C組服藥后未發(fā)現(xiàn)肝酶升高及消化道癥狀，9例(52.94%)出現(xiàn)較明顯的低雌激素癥狀。停藥后不良反應(yīng)均消失。經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，3組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著性差異(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者用藥后不良反應(yīng)比較[n(%)]

3討論

3.1子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后反復(fù)情況

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女的多發(fā)病之一，以卵巢侵犯比較多見，典型病變?yōu)閱蝹€(gè)或多個(gè)囊腫，內(nèi)含暗褐色、似巧克力樣糊狀血性液體，故稱為卵巢巧克力囊腫[4-5]。隨著腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，腹腔鏡下行囊腫剝除術(shù)已經(jīng)成為治療卵巢巧克力囊腫首選方法，尤其是對(duì)于年輕、有生育要求的患者，病變直徑和術(shù)前用藥均可影響患者術(shù)后反復(fù)[6]。因此，卵巢囊腫剝除術(shù)后聯(lián)合藥物治療對(duì)于消除或抑制殘存的病灶、預(yù)防或延緩囊腫復(fù)發(fā)是非常必要的。

3.2子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后用藥療效

米非司酮為19-去甲類固醇、炔諾酮的衍生物，對(duì)孕激素和皮質(zhì)醇受體有高度的親和力，可直接或間接的影響卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)值抑制卵泡發(fā)育，使排卵延遲，結(jié)合其誘導(dǎo)黃體溶解作用，使得體內(nèi)孕激素和雌激素水平下降，誘發(fā)一種無周期性的激素模式，從而使異位的子宮內(nèi)膜逐漸萎縮、吸收，達(dá)到治愈的目的。目前米非司酮的使用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由6.25～25mg不等，目前常用的為12.5mg/d，連續(xù)3～6個(gè)月。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年的各組復(fù)發(fā)率比較有顯著性差異(P<0.05)，C組復(fù)發(fā)率最低，A組和B組均能在一定程度上防止術(shù)后反復(fù)，但超小劑量的米非司酮(A組)術(shù)后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，為30.43%，B組為8.33%。GnRHa能促進(jìn)垂體細(xì)胞釋放LH和FSH，對(duì)垂體產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用而分泌促性腺激素減少，出現(xiàn)暫時(shí)性絕經(jīng)，消除雌激素對(duì)病灶的支持和刺激作用，防止異位內(nèi)膜病灶的繼續(xù)發(fā)展，促進(jìn)內(nèi)異癥病灶吸收。常用藥物為抑那通、達(dá)菲林等，用藥后可緩解癥狀，有效防止復(fù)發(fā)。GnRHa類臨床療效肯定，但具有價(jià)格昂貴、依從性低、低雌激素癥狀及骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)較強(qiáng)的缺點(diǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用需反向添加治療[7]。

3.3子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后用藥安全性

米非司酮近期的副作用主要有肝功能損害，惡心嘔吐等，且與劑量相關(guān)，與GnRHa類相比較輕且容易恢復(fù)。但因米非司酮具有抗孕酮作用，長(zhǎng)期服用可使在位的子宮內(nèi)膜暴露于無孕酮對(duì)抗的雌激素環(huán)境中，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)；并且長(zhǎng)期應(yīng)用米非司酮，在提高局部雌激素效應(yīng)的同時(shí)也阻斷了孕激素對(duì)內(nèi)膜的保護(hù)作用，引起子宮內(nèi)膜組織病理形態(tài)、細(xì)胞增殖活性異常，從理論上講增加了子宮內(nèi)膜惡變的危險(xiǎn)性。

本研究結(jié)果表明，超小劑量的米非司酮應(yīng)用(A組)較小劑量應(yīng)用安全性高，對(duì)子宮內(nèi)膜影響小，國內(nèi)外有研究表明：米非司酮日劑量25mg或12.5mg、服用3～6個(gè)月，部分患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生，且與劑量呈正相關(guān)；日劑量降至5mg或10mg6個(gè)月后仍有13.9%發(fā)生子宮內(nèi)膜單純型增生過長(zhǎng)，提示即使臨床應(yīng)用小劑量米非司酮也應(yīng)警惕其對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與小劑量米非司酮及GnRHa類藥物相比，3組患者用藥后不良反應(yīng)有顯著性差異(P<0.05)，超小劑量米非司酮不良反應(yīng)發(fā)生率最低，而GnRHa類藥物不良反應(yīng)最高，主要表現(xiàn)為低雌激素癥狀，如潮熱、性欲減退、骨質(zhì)丟失等[8-9]。且超小劑量米非司酮在肝功能、消化道反應(yīng)及低雌激素癥狀等方面的不良反應(yīng)較輕，用藥3個(gè)月后引起輕度的子宮內(nèi)膜增厚，未發(fā)現(xiàn)復(fù)雜性及不典型增生，但是預(yù)防復(fù)發(fā)效果欠佳，臨床上也觀察到部分患者服藥期間仍有月經(jīng)來潮；而小劑量米非司酮療效與GnRHa類接近，不良反應(yīng)尚可接受，短期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，且具有廉價(jià)、依從性高的優(yōu)點(diǎn)，推薦臨床應(yīng)用。但是，本研究有一定的局限性，首先，入選的患者樣本例數(shù)較少，可能對(duì)結(jié)果有一定的影響，在以后應(yīng)進(jìn)行大樣本的深入研究。其次，基于米非司酮對(duì)于子宮內(nèi)膜的復(fù)雜影響，卵巢巧克力囊腫術(shù)后使用米非司酮的最佳劑量、治療周期等尚需要進(jìn)一步研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：舒 靜]

Clinical observation of different doses of mifepristone in preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary

FENG Xiao-dan, LI Lan, GUO Jie, JI Jing, XU Wen-yi, GU Dan-ping, SHI Yi-ping, YAO Min, ZHANG Bao-hua

(Department of Obstetrics and Gynecology, Punan Hospital in Pudong New Area of Shanghai, Shanghai 200123, China)

Objective To investigate the clinical effect of different doses of mifepristone on preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary. Methods Totally 64 cases of chocolate cyst of ovary were divided into 3 groups after divest of cyst using abdominoscope. Cases in group A were given ultra-low-dose mifepristone (6.25mg/d), cases in group B were applied with low-dose mifepristone (12.5mg/d) and cases in group C were applied with GnRHa (Diphereline). The course was 3 months and they were followed up for 1 year. Recurrence rates and adverse reactions of 3 groups were observed. Results There was significant difference in recurrence rate after 1 year (χ2=6.018,P<0.05). The highest recurrence rate was found in group A (30.43%) and the lowest in group C (6.67%). There was no significant difference in group A in preoperative endometrial thickness compared to that 3 months after surgery (t=1.263,P>0.05). In group B the endometrial thickness 3 months after surgery was significantly higher than that before surgery (t=3.674,P<0.05), but it was significantly lower in group C (t=4.257,P<0.05). Fisher’s exact probability method revealed that endometrial pathologic classification was not obviously different before surgery and after medication in both group A and group B (Pvalue was 0.265 and 0.051, respectively, bothP>0.05), but significant difference was found in group C (P=0.023<0.05). No complexity of endometrial hyperplasia was found in any group. The total incidence of adverse reactions was remarkably different among 3 groups (P=0.029<0.05) with highest rate in group C (52.94%). Conclusion Low-dose mifepristone could prevent postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary effectively with mild adverse reactions and no endometrial paraplasm after short-term medication. It is valuable in clinical application.

mifepristone; chocolate cyst of ovary; recurrence; endometrial hyperplasia

2016-08-22

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新資金(PKJ2013-Y35)；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(PWRq2013-18)；浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)?？祈?xiàng)目(PWZz2013-12)。

馮曉丹(1980-)，女，主治醫(yī)師，碩士,主要從事婦科腫瘤及子宮內(nèi)膜癌的篩查和早期診斷工作。

張保華，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.031

R711.7

A

1673-5293(2016)10-1261-04