首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女病因篩查及治療效果評(píng)價(jià)

王哲蔚，朱 盈，李 芬，俞 錚

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040)

?

首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女病因篩查及治療效果評(píng)價(jià)

王哲蔚，朱 盈，李 芬，俞 錚

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040)

目的 研究首次發(fā)生自然流產(chǎn)的≥35周歲婦女的病因篩查及治療效果。方法 172名在近3個(gè)月內(nèi)首次發(fā)生自然流產(chǎn)的≥35周歲患者，經(jīng)知情同意將其中要求根據(jù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)檢查指南進(jìn)行病因篩查的82名患者作為干預(yù)組，進(jìn)行病因篩查并根據(jù)篩查結(jié)果進(jìn)行治療，另90名不愿行病因篩查的患者作為對(duì)照組，隨訪兩組1年之內(nèi)的受孕結(jié)局。結(jié)果 干預(yù)組中，篩查陽性率為60.98%，被篩查出2種及以上病因的占20.73%，其中“可疑血栓前狀態(tài)”的篩查陽性率最高，為45.12%；其次為“卵巢功能減退”(15.85%)及免疫原因(10.98%)。干預(yù)組1年內(nèi)自然受孕率為37.50%，顯著高于對(duì)照組的21.18%(χ2=5.323，P=0.021)，且再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率(26.67%)顯著低于對(duì)照組(72.22%)，χ2=9.487，P=0.002。結(jié)論 對(duì)首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女實(shí)施病因篩查和治療有利于改善再次受孕不良結(jié)局。

高齡婦女；自然流產(chǎn)；卵巢功能減退；血栓前狀態(tài)

連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。近20年來，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)由于其難治性，已引起國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)理和診治方面的廣泛關(guān)注[1]。另一方面，考慮到衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的原因，幾乎所有專家不主張對(duì)首次發(fā)生自然流產(chǎn)的婦女進(jìn)行病因檢查。但隨著人們對(duì)生命質(zhì)量要求的提高，越來越多的婦女，尤其是盼子心切的35歲以上婦女在首次發(fā)生自然流產(chǎn)后即要求全面檢查，為了解對(duì)首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女實(shí)施病因篩查及干預(yù)的效果和可行性開展了此項(xiàng)研究。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組

選擇2012年1月至2015年1月期間在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院孕前門診就診的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①即往僅有1次妊娠史，發(fā)生在近3個(gè)月內(nèi)，結(jié)局為自然流產(chǎn)；②年齡≥35周歲的婦女,有生育意愿者。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要器官嚴(yán)重疾病，無隨訪條件者。就診序列號(hào)為單數(shù)且主動(dòng)要求檢查病因者作為研究組，就診號(hào)為雙數(shù)且拒絕病因篩查者納入為對(duì)照組。在研究開始前，所有研究對(duì)象均通過了知情同意，告知內(nèi)容如下：①該研究為探索性研究，尚不明確研究結(jié)果是否有臨床指導(dǎo)意義；②進(jìn)入研究組的患者，在整個(gè)研究過程中必須接受醫(yī)生的指導(dǎo)，相關(guān)費(fèi)用自理，在整個(gè)過程中有權(quán)選擇退出；③進(jìn)入對(duì)照組的患者，如在1年的隨訪期間自行尋求類似的診斷和治療，將被視為退出。

1.2研究組干預(yù)措施

1.2.1篩查內(nèi)容

根據(jù)文獻(xiàn)[2]，并結(jié)合本院習(xí)慣性流產(chǎn)門診的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者按復(fù)發(fā)性流產(chǎn)檢查指南進(jìn)行病因常規(guī)篩查，包括：①月經(jīng)第2～3天抽血化驗(yàn)性激素、甲狀腺功能及抗體、弓形蟲、乙型肝炎病毒、HIV病毒、梅毒螺旋體、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染檢測(cè)(toxoplasma，other viruses，rubella、cytomegalovirus、herpesvirus，TORCH)；②婦科B超：發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)異常者進(jìn)一步行輸卵管子宮碘油造影明確診斷，卵泡監(jiān)測(cè)以輔助內(nèi)分泌異常的診斷；③排卵后7～9天抽血化驗(yàn)：血凝系列(凝血功能、D-二聚體、血液流變學(xué)、血小板最大聚集率)，免疫指標(biāo)抗B2糖蛋白抗體、抗心磷脂抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigens，ENA)抗體、抗核抗體、抗核小體抗體等)，空腹及2小時(shí)后血糖和胰島素，同型半胱氨酸、雌二醇和孕酮水平；經(jīng)宮頸分泌物行支原體、衣原體和淋球菌檢測(cè)(因支原體檢測(cè)結(jié)果的臨床意義存在爭(zhēng)議，故僅檢測(cè)但未納入結(jié)果分析)[3]。

為保證檢測(cè)的準(zhǔn)確性，以上除TORCH全套，衣原體和淋球菌檢測(cè)以外的項(xiàng)目，均在2個(gè)月經(jīng)周期(之間間隔1個(gè)月經(jīng)周期)的相同時(shí)間重復(fù)檢測(cè)，定量指標(biāo)取2次平均值，定性指標(biāo)2次均為陽性才定義為陽性。同時(shí)，囑患者自測(cè)基本體溫以輔助診斷。

1.2.2自然流產(chǎn)可能病因的分類和定義標(biāo)準(zhǔn)

①可疑血栓前狀態(tài)：滿足以下條件之一，血小板最大聚集率>77%，D-二聚體濃度>0.35mg/L，凝血酶原時(shí)間<10s，血纖維蛋白原水平>4μg/L，全血粘度在高中低切變率時(shí)有任何一項(xiàng)異常；②免疫原因：經(jīng)2次化驗(yàn)，抗磷脂抗體均陽性，診斷為抗心磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)實(shí)驗(yàn)室陽性；其他抗體2次均陽性歸為其他免疫問題；③內(nèi)分泌異常：卵巢儲(chǔ)備功能減退：卵泡刺激素水平>10IU/L或卵泡刺激素/黃體生成素>3.6；其他內(nèi)分泌異常：多囊卵巢綜合征，甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，高泌乳素血癥，單純高雄激素，單純胰島素抵抗，單純黃體功能不全等；④解剖異常：子宮畸形，宮腔粘連，內(nèi)膜贅生物，宮頸松弛等；⑤同型半胱氨酸異常：血同型半胱氨酸濃度大于15μmol/L。

1.2.3治療

在實(shí)施上述篩查后，篩查陽性者到綜合性醫(yī)院進(jìn)一步檢查(免疫指標(biāo)：T、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，封閉抗體等；遺傳性血栓病指標(biāo)：抗凝血酶III抗原和活性，蛋白C、S活性，凝血因子V活性，狼瘡抗凝物)。然后按照復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療常規(guī)，結(jié)合本院習(xí)慣性流產(chǎn)門診的診療常規(guī)，針對(duì)測(cè)到的病因在備孕期開始治療，如抗凝、免疫或內(nèi)分泌療法等等，直至孕13周[2]。

1.3觀察指標(biāo)

檢查后1年內(nèi)自然受孕率，孕早期流產(chǎn)率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象年齡分布

研究組共納入82例，年齡35～42歲，平均37.30±2.01歲，對(duì)照組共納入90例，年齡35～43歲，平均37.63±2.06歲，兩組間年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.062，P>0.05)。

2.2篩查結(jié)果

干預(yù)組中，篩查陽性率為60.98%，被查出2種及以上可能病因的占20.73%，其中“可疑血栓前狀態(tài)”的篩查陽性率最高，為45.12%，其次為卵巢功能減退(15.85%)及免疫原因(10.98%)，見表1。

表1 干預(yù)組被查出病因的構(gòu)成比

Table 1 Composition of detected etiology in intervention group

病因例數(shù)(n)百分比(%)卵巢功能減退 否6984.15 是1315.85其他內(nèi)分泌異常 否7996.34 是33.66免疫原因 無7389.02 APS實(shí)驗(yàn)室陽性44.88 其他56.10可疑血栓前狀態(tài) 否4554.88 是3745.12解剖學(xué)異常 否8097.56 是22.44同型半胱氨酸異常 否8097.56 是22.44感染(衣、淋和TORCH) 否8097.56 是22.44篩查陽性 否3239.02 是5060.98被查出上述原因種類 無3239.02 1種3340.24 2種及以上1720.73

2.3首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女干預(yù)后再次受孕結(jié)局

失訪或退出(因離異或其他原因未繼續(xù)試孕或退出研究)：干預(yù)組2人，對(duì)照組15人。干預(yù)組1年內(nèi)自然受孕率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率(即RSA)高達(dá)72.22%，見表2。

表2 兩組高齡婦女受孕結(jié)局的比較[n(%)]

Table 2 Comparison of conception outcomes between two groups [n(%)]

在干預(yù)組中，不同篩查結(jié)果婦女的1年內(nèi)自然受孕率和再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率無顯著性差異(均P>0.05)，見表3。

表3 干預(yù)組中不同篩查結(jié)果婦女受孕結(jié)局的比較[n(%)]

Table 3 Comparison of conception outcomes between women with different screening outcomes in intervention group[n(%)]

組別例數(shù)(n)1年內(nèi)受孕再次妊娠后孕早期流產(chǎn)篩查陽性5018(36.00)4(22.22)篩查陰性3012(40.00)4(33.33)χ20.128-P0.7210.678*

注：*Fisher’s 精確概率。

3討論

3.1首次發(fā)生自然流產(chǎn)高齡婦女病因種類

許多研究顯示，自然流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與自然流產(chǎn)的次數(shù)有關(guān)，1次自然流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為13%～17%，兩次自然流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為第1次的3倍以上[4]。所以對(duì)首次自然流產(chǎn)者一般不主張進(jìn)行病因檢查，但應(yīng)對(duì)RSA給予足夠的關(guān)注。本研究顯示：35周歲及以上的研究對(duì)象中，篩查陽性率超60%，20.73%被查出2種及以上原因。

其他研究顯示：高齡孕婦自然流產(chǎn)率為36%[5]，美國生殖協(xié)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)2006年發(fā)表的綜述顯示：年齡>45歲時(shí)流產(chǎn)率可高達(dá)90%，高齡是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的高危因素[6]。因此高齡婦女是個(gè)特殊的群體，有必要給予特殊的關(guān)注。

3.2首次發(fā)生自然流產(chǎn)的高齡婦女中卵巢功能減退和血凝問題應(yīng)引起重視

本研究發(fā)現(xiàn)，35周歲及以上婦女的“卵巢功能減退”篩查陽性率為15.85%。國內(nèi)其他研究顯示：高齡偶發(fā)性流產(chǎn)的絨毛染色體異常發(fā)生率為85.1%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的染色體異常發(fā)生率為67.1%[7]。國外研究也證實(shí)：高齡(≥35歲)患者，其胚胎染色體異常的發(fā)生率較年輕患者明顯增高[8]。胚胎質(zhì)量取決于受精卵質(zhì)量。它的下降其實(shí)與高齡婦女排卵質(zhì)量的下降有一定關(guān)系。另外卵巢功能減退還會(huì)同時(shí)引起黃體功能不全，也是自然流產(chǎn)的內(nèi)分泌原因之一。

血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程。有研究認(rèn)為孕婦在血栓前狀態(tài)時(shí)，血流呈持續(xù)異常的高凝狀態(tài)，引起子宮局部組織和胎盤形成微血栓和梗死灶，胎盤血灌注量下降，引起胚胎組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠，而且在這一人群中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率更高[9-10]。對(duì)于血栓前狀態(tài)，國內(nèi)外暫無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本院是婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院，缺少血栓前狀態(tài)的特異性實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目，本次檢驗(yàn)的指標(biāo)是被建議的綜合性篩查指標(biāo)，所以在本文中，按這些指標(biāo)在本院的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)的異常稱為“可疑血栓前狀態(tài)”，結(jié)果顯示，35周歲及以上的婦女篩查陽性率為45.12%。

35歲以后，女性卵巢功能減退加速，另外由于年齡的原因，血栓前狀態(tài)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也在逐步升高。因此，在高齡首次自然流產(chǎn)婦女中發(fā)現(xiàn)的卵巢功能減退和血凝問題如不干預(yù)，極有可能引起第2次自然流產(chǎn)。

3.3對(duì)首次發(fā)生自然流產(chǎn)高齡婦女檢測(cè)和干預(yù)有利于提高將來的妊娠結(jié)局

高齡婦女(35周歲及以上)自然流產(chǎn)的發(fā)生率高于年輕婦女，同時(shí)自然受孕的成功率低于年輕婦女，并逐年遞減，所以懷孕對(duì)她們來說彌足珍貴，臨床醫(yī)師在認(rèn)識(shí)高齡妊娠特殊性的同時(shí)，要加強(qiáng)高齡孕產(chǎn)婦的圍生期保健。本研究結(jié)果顯示：干預(yù)組1年內(nèi)自然受孕率高于對(duì)照組，再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組的再次自然流產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)72.22%，也就是說，高齡婦女發(fā)生首次流產(chǎn)后如不接受干預(yù)，發(fā)生RSA的幾率極高。雖然干預(yù)組再次妊娠后的自然流產(chǎn)率低于對(duì)照組，但仍高于普通人群的RSA發(fā)生率(<5%)[2]，說明年齡增大對(duì)生育結(jié)局造成的影響是很難改變的。另外，在干預(yù)組中，不同篩查結(jié)果婦女的1年內(nèi)自然受孕率和再次妊娠后孕早期流產(chǎn)率無顯著差異(P>0.05)，同樣證實(shí)了干預(yù)的有效性。因此，建議廣大女性在適合年齡生育，對(duì)于高齡首次自然流產(chǎn)婦女，可按照RSA檢查指南進(jìn)行原因篩查，尤其加強(qiáng)卵巢功能和血凝方面的檢測(cè)，并針對(duì)性的給予治療。

本研究存在一定的局限性，首先，由于研究對(duì)象就診時(shí)，自然流產(chǎn)和清宮手術(shù)已經(jīng)發(fā)生，所以無法進(jìn)行胚胎染色體核型分析。其次，由于?？漆t(yī)院化驗(yàn)項(xiàng)目的局限性，在研究中實(shí)施的是篩查項(xiàng)目，而非全部檢測(cè)項(xiàng)目，尤其是在免疫和血栓前狀態(tài)方面的檢查指標(biāo)不足，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來偏倚。但在婦產(chǎn)科專科醫(yī)院，實(shí)施篩查項(xiàng)目在經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能更具有可行性，這樣的篩查成本效益需要更深入的研究。

[1]李金科,劉興會(huì).復(fù)發(fā)性流產(chǎn)檢查和治療的循證評(píng)價(jià)[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(2):114-118.

[2]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J].Fertil Steril,2012,98(5):1103-1111.

[3]朱芬芳,趙荷蘭.鄭彤彤.孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胰島素抵抗相關(guān)性Meta分析[J].中國婦幼健康研究,2015,26(3):438-439,446.

[4]馮纘沖.新編不孕不育治療學(xué)[M].上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2012:213.

[5]卿樺.對(duì)高齡孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2015,13(15):15-16.

[6]黃良苗,金松.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)高危因素分析[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(17):2605-2606.

[7]劉玉昆,陳欣,劉穎琳,等.高齡早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者流產(chǎn)原因分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2013,34(4):646-650,封3.

[8]Grande M,Borrell A,Garcia P R,etal.The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage [J].Hum Reprod,2012,27(10):3 109-3 117．

[9]渠莉,夏天.血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國生育健康雜志,2015,26(5):476-477,484.

[10]Bennett S A,Bagot C N,Arya R.Pregnancy loss and thrombophilia:the elusive link[J].Br J Haematol,2012,157(5):529-542.

[專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文]

Etiological screening of first spontaneous abortion in women over 35 years of age and therapy evaluation

WANG Zhe-wei, ZHU Ying, LI Fen, YU Zheng

(Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University, Shanghai 200040,China)

Objective To study the etiological screening of spontaneous abortion for the first time in women over 35 years of age and therapeutic effect. Methods Totally 172 women over 35 years of age who had only spontaneous abortion in the past 3 months were selected as subjects. Among them, 82 subjects who actively requesting etiological screening were included into intervention group and therapy were given aiming at etiology, whereas the other 90 women who refused etiological screening were recruited into control group. The conception outcomes within 1 year of all subjects in two groups were followed up. Results In the intervention group, the positive rate of screening was 60.98% and 20.73% of the women were detected to have no less than 2 types of etiology. The screening positive rate of suspected prethrombotic state was highest (45.12%), followed by positive rate of ovarian dysfunction and immune abnormalities (15.85%, 10.98%). In the intervention group the nature conception rate within 1 year was 37.50%, which was significantly higher than that in the control group (21.18%,χ2=5.323,P=0.021). But spontaneous abortion rate in early pregnancy in intervention group was notably lower than that in the control group (26.67% vs 72.22%，χ2=9.487，P=0.002).Conclusion Administering comprehensive etiological screening and targeted therapy on women over 35 years of age having spontaneous abortion for the first time is beneficial to improving conception outcomes.

women of advanced age; spontaneous abortion; ovarian dysfunction; prethrombotic state

2016-07-12

王哲蔚(1971-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事生殖內(nèi)分泌和婦女保健的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.009

R711.5

A

1673-5293(2016)10-1192-03