抗膽堿酯酶聯(lián)合免疫抑制劑治療眼肌型重癥肌無力臨床分析

王昆祥 楊 慧孟淑紅 張春野

佳木斯大學附屬第一醫(yī)院 1)神經(jīng)二科 2)兒科 3)急診科 佳木斯 154002

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抗膽堿酯酶聯(lián)合免疫抑制劑治療眼肌型重癥肌無力臨床分析

王昆祥1)楊 慧1)孟淑紅2)張春野3)

佳木斯大學附屬第一醫(yī)院 1)神經(jīng)二科 2)兒科 3)急診科 佳木斯 154002

目的 觀察抗膽堿酯酶聯(lián)合免疫抑制劑在眼肌型重癥肌無力臨床治療中的效果。方法 80例眼肌型重癥肌無力患者隨機分為A組和B組，A組采用他克莫司+溴吡斯的明治療，B組采用硫唑嘌呤+溴吡斯的明治療。比較2組治療效果，治療前后眼球活動障礙改善情況，治療前后AchR-QM、AchR-HM滴度變化情況。結果 A組總有效率87.5%，B組總有效率65%，A組總有效率顯著高于B組(P<0.05)。A組治療后患者眼球活動受限評分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療后AchR-QM、AchR-HM滴度顯著低于治療前，A組改善效果更顯著(P<0.05)。結論 他克莫司聯(lián)合溴吡斯的明治療眼肌型重癥肌無力臨床效果顯著，可顯著改善眼球活動障礙。

他克莫司；溴吡斯的明；硫唑嘌呤；重癥肌無力

重癥肌無力是指神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的一種獲得性自身免疫性疾病，主要由乙酰膽堿受體抗體介導[1]，細胞免疫依賴，補體參與破壞神經(jīng)-肌肉接頭突出后膜上的乙酰膽堿受體而致病?；颊吲R床表現(xiàn)為部分/全身骨骼肌無力，或極易疲勞，癥狀易波動，在活動后加重，給予抗膽堿酯酶治療或休息后減輕，嚴重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量[2-3]。本研究選擇我院2009-12—2013-12收治的80例重癥肌無力患者為研究對象，觀察抗膽堿酯酶聯(lián)合免疫抑制劑治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本次研究對象為我院2009-12—2013-12收治的80例重癥肌無力患者，入院時均符合重癥肌無力的臨床診斷標準[4]，并經(jīng)電生理、抗乙酰膽堿受體抗體檢查、新斯的明試驗等確診。采用簡單隨機分組法將80例患者隨機分為A組和B組各40例。A組男24例，女16例，男：女=1.5；年齡18～80歲，平均(49.5±4.6)歲；單純上瞼下垂28例，單純眼外肌麻痹1例，上瞼下垂伴眼外肌麻痹11例。B組男23例，女17例，男：女=1.35；年齡19～80歲，平均(49.6±4.2)歲；單純上瞼下垂29例，單純眼外肌麻痹1例，上瞼下垂伴眼外肌麻痹10例。2組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 納入標準 經(jīng)病史、體征、新斯的明試驗、疲勞試驗、肌電圖檢查確診為重癥肌無力；治療期間未同時合并其他疾病，治療前無肌無力危象及肌萎縮。初發(fā)表現(xiàn)為單側/雙側眼肌型重癥肌無力。

1．3 排除標準 排除胸腺瘤及胸腺增大需行手術治療的患者，排除重癥肌無力危象患者，排除合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者，排除過敏體質(zhì)患者。

1．4 治療方法 2組患者均采用抗膽堿酯酶+免疫抑制劑治療。A組采用他克莫司+溴吡斯的明治療，給予他克莫司1 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)治療5 d。再增量至1 mg/次，2次/d，連續(xù)治療5 d。1個月后檢測他克莫司血藥濃度，結合患者重癥肌無力嚴重程度、肝腎功能等調(diào)整他克莫司劑量，調(diào)整為2～6 mg/d，餐前1 h口服。溴吡斯的明60～120 mg，每3～4 h口服1次。

B組采用硫唑嘌呤+溴吡斯的明治療。硫唑嘌呤初始劑量為50 mg/d，每周增加50 mg至藥物劑量達150 mg/d。溴吡斯的明用法同A組。

1．5 觀察內(nèi)容 參考Vrinten C的相關標準判定治療效果[5]，即：治療后患者肌無力癥狀基本消失，臨床癥狀、體征顯著好轉，治療藥物減少超過50%，1個月以上患者未見復發(fā)為顯效；治療后，患者肌無力癥狀部分好轉，臨床癥狀、體征有所改善，治療藥物減少超過25%，1個月以上未見復發(fā)為有效；治療后患者肌無力癥狀未見好轉，臨床癥狀、體征未見改善甚至惡化為無效。

參考衛(wèi)生部北京醫(yī)院關于眼球活動受限計分法判定治療前后眼球活動改善情況[6]。外展露白+內(nèi)收露白≤2 mm為0分；2 mm<外展露白+內(nèi)收露白≤4 mm記為1分；4 mm<外展露白+內(nèi)收露白≤8 mm記為2分；8 mm<外展露白+內(nèi)收露白≤12 mm記為3分；外展露白+內(nèi)收露白>12 mm記為4分。

2 結果

2．1 2組療效比較 A組治療總有效率為87.5%，B組為65%。A組總有效率顯著高于B組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 [n(%)]

2．2 2組治療前后眼球活動障礙改善情況比較 2組治療前眼球活動受限評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組評分均顯著低于治療前，且A組改善情況更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后眼球活動受限評分比較±s，分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與B組比較，△P<0.05

2．3 2組治療前后AchR-QM、AchR-HM滴度變化情況比較 2組治療后AchR-QM、AchR-HM滴度顯著低于治療前，A組改善效果更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后AchR-QM、AchR-HM滴度變化

注：與治療前比較，*P<0.05，與B組比較，△P<0.05

3 討論

3．1 重癥肌無力發(fā)生機制 重癥肌無力病因及發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡清?？赡芘c下列因素有關：(1)乙酰膽堿抗體可通過與AchR結合物引起吞噬作用，使AchR降解加快，從而使突觸后膜AchR數(shù)量不足，導致終板功能破壞；與AchR結合形成膜攻擊復合體，使抗體觸發(fā)補體瀑布鏈，引起突觸后膜溶解。(2)肌肉特異性激酶作為神經(jīng)末梢分泌的集聚素受體，而集聚素可誘導AchR聚合成束，利于Ach與AchR間發(fā)生最佳相互作用。血清中抗MuSK抗體可干擾AchR聚合束的形成，血清MuSK抗體陽性與MG起病早晚、性別差異存在一定相關性[7]。眼肌型重癥肌無力為臨床癥狀最輕，發(fā)病早期的重癥肌無力，眼肌型重癥肌無力患者首發(fā)癥狀多為上瞼下垂及復視，約85%的患者在病程中可有眼外肌受累癥狀[8]，且肌無力可累及面肌、咽喉部肌肉，使患者出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難、頸部肌肉無力、面部表情受限等表現(xiàn)。值得注意的是，50%～60%的眼肌型重癥肌無力患者[9]，可發(fā)展為全身型重癥肌無力，且大多數(shù)患者在發(fā)病后1～2 a內(nèi)轉化為全身型重癥肌無力，給患者的工作及日常生活帶來極大影響。

3．2 重癥肌無力臨床治療 重癥肌無力臨床治療方法多種多樣，包括糖皮質(zhì)激素療法、免疫抑制劑、血漿置換、胸腺切除、膽堿酯酶抑制劑等。多數(shù)學者認為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑為有效的常規(guī)治療方法[10]，不僅改善眼部臨床癥狀，也可預防2 a內(nèi)向全身型重癥肌無力轉化。本研究中分別采用他克莫司與硫唑嘌呤免疫抑制劑+溴吡斯的明抗膽堿酯酶藥物治療，A組治療效果優(yōu)于B組，分析原因可能與藥物藥理特點有關，即硫唑嘌呤為6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，為具有免疫抑制作用的抗代謝劑，可通過產(chǎn)生烷基化作用，阻斷SH族群，抑制核酸生物合成，防止細胞增生，引起DNA損害。他克莫司為親免素結合劑，可通過抑制輔助性T細胞活性，發(fā)揮明顯的免疫抑制作用。國內(nèi)外的臨床應用顯示，全身型MG患者接受他克莫司治療1個月、3個月、6個月、12個月總有效率為81.2%、87.6%、92.2%、93.8%。且他克莫司可減少患者激素劑量，療效及起效時間均顯著優(yōu)于硫唑嘌呤。

本組研究中比較了2組AchR-Ab(乙酰膽堿受體抗體)滴度水平，為目前國內(nèi)外公認的診斷重癥肌無力及判斷重癥肌無力治療效果的評定標準，包括AchR-QM(抗乙酰膽堿受體抗體前膜)與AchR-HM(抗乙酰膽堿受體抗體后膜)。結果顯示，A組滴度較B組及治療前顯著下降，提示他克莫司+溴吡斯的明治療眼肌型重癥肌無力可顯著改善體液免疫血AchR-Ab滴度水平。2組治療前后眼球活動障礙改善情況差異有統(tǒng)計學意義，提示兩種治療方案均可改善眼球活動障礙，且A組改善情況更顯著。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合溴吡斯的明治療眼肌型重癥肌無力臨床效果顯著，可顯著改善眼球活動障礙，但對患者免疫功能的影響尚有待進一步研究。

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(收稿2015-11-10)

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1673-5110(2016)21-0053-02