小劑量強(qiáng)的松遞增治療眼眶炎性假瘤的療效及對(duì)肝功能的影響

徐常山

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小劑量強(qiáng)的松遞增治療眼眶炎性假瘤的療效及對(duì)肝功能的影響

徐常山

特發(fā)性眼眶炎性假瘤是一種類似于腫瘤、位于眼眶內(nèi)的非特異性增殖性炎癥，是引起眼球突出的常見(jiàn)原因，發(fā)病率僅次于甲狀腺相關(guān)性眼病和淋巴增生性疾病。眼眶炎性假瘤可引起眼球突出、眼部疼痛、視力下降和眼球活動(dòng)受限等，現(xiàn)認(rèn)為是一種免疫反應(yīng)性疾病，臨床治療一般從降低免疫反應(yīng)、減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和消除局部腫塊等方面入手[1]。臨床藥物治療大多以采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療為主，但藥物的不良反應(yīng)較大，長(zhǎng)期大量使用后對(duì)肝功能產(chǎn)生一定的影響，導(dǎo)致治療依從性下降增加疾病的復(fù)發(fā)率。近年來(lái)，我們對(duì)眼眶炎性假瘤采用小劑量強(qiáng)的松遞增療法，觀察其臨床治療效果和對(duì)肝功能的影響，現(xiàn)總結(jié)分析并報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院2012年1月至2015年3月眼科共收治的特發(fā)性眼眶炎性假瘤患者84例，作為研究對(duì)象。其中男性51例，女性33例；年齡17～65歲，平均(48.3±5.7) 歲；病程0.5～4.2年，平均(1.2±0.5) 年；左眼29例，右眼35例；合并高血壓病7例，糖尿病5例。按照入院日期的單雙數(shù)的隨機(jī)數(shù)字表示法，經(jīng)過(guò)醫(yī)患溝通簽署醫(yī)患同意書，并報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各42例；將兩組患者的年齡、性別、體重、病情等一般資料進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

二、病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)臨床表現(xiàn)、CT檢查和病理學(xué)診斷。臨床表現(xiàn)為眼眶疼痛、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、眼球突出、眼瞼和球結(jié)膜充血水腫，眼眶內(nèi)結(jié)節(jié)狀腫塊、輕壓痛等。CT圖像特征為眼眶內(nèi)類圓形、扁平狀或不規(guī)則形的彌漫性高密度影，邊界不清晰，與眶內(nèi)結(jié)構(gòu)融合，可見(jiàn)淚腺腫大、眼環(huán)增厚、眼外肌肥大、起點(diǎn)或附著點(diǎn)增粗、視神經(jīng)移位等；在增強(qiáng)CT上腫塊呈輕中度強(qiáng)化，且不均勻。病理學(xué)檢查是一種Arthus反應(yīng)，為多克隆性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)有漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等為主的多形性炎癥細(xì)胞以及血管外滲物質(zhì)吸附等纖維化基質(zhì)構(gòu)成[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除外傷、細(xì)菌、結(jié)核、真菌等感染所致的急慢性炎癥，以及惡性淚腺混合瘤、淚腺癌、Graves病、肉瘤樣變、組織細(xì)胞增生癥等疾??；顱內(nèi)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)；慢性肝炎，重度脂肪肝、酒精肝，肝功能異常；嚴(yán)重的糖尿病、高血壓病、消化系潰瘍、活動(dòng)性肺結(jié)核以及使用糖皮質(zhì)激素禁忌證等。

三、治療方法

觀察組患者采用強(qiáng)的松小劑量遞增療法：強(qiáng)的松(天津天藥藥業(yè))20 mg隔日每天早晨口服，每周遞增5 mg，直至劑量增加至50 mg；維持2周后逐漸減量，每周減5 mg，直至減至每天5 mg口服，維持4周后停藥；總療程為22周。對(duì)照組患者采用強(qiáng)的松大劑量沖擊遞減療法：強(qiáng)的松以0.8～1.2 mg/kg計(jì)算，大約為60 mg，每天早晨頓服；4周后逐漸減量，每周減5 mg，直至減至每天5 mg口服，維持6周后停藥；總療程為20周。

四、觀察指標(biāo)

治療期間密切觀察藥物不良反應(yīng)，特別是肝功能、血糖和血壓的變化；監(jiān)測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和總膽紅素(TBiL)等肝功能指標(biāo)；觀察兩組患者的癥狀緩解時(shí)間，治愈率和總有效率；隨診1年，觀察復(fù)發(fā)率。療效判定：眼球突出顯著緩解，眶內(nèi)腫塊消退，影像學(xué)檢查眶內(nèi)無(wú)明顯占位為治愈；眼球仍有輕度突出，眼壓稍高，影像學(xué)檢查眶內(nèi)腫塊明顯縮小為有效；眼球突出疼痛無(wú)緩解，眼內(nèi)壓不降或升高，影像學(xué)檢查眶內(nèi)腫塊無(wú)變化甚至增大為無(wú)效[3]?？傆行?(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療效果的比較

兩組在兩組在癥狀緩解時(shí)間、治愈率、總有效率和1年內(nèi)復(fù)發(fā)率等方面比較，無(wú)顯著差異(P>0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果的比較

二、肝功能影響的比較

兩組均有部分患者的肝功能指標(biāo)輕度異常，出現(xiàn)數(shù)例血糖、血壓輕度升高和輕度皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征；無(wú)消化性潰瘍出血、股骨頭壞死和誘發(fā)精神病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。將兩組在肝功能異常率和不良反應(yīng)率，以及ALT、AST、ALP、γ-GT和TBiL等肝功能指標(biāo)方面比較，差異顯著(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能影響的比較

討 論

特發(fā)性眼眶炎性假瘤是原發(fā)于眼眶組織的非特異性增殖性炎癥，可以累及眶內(nèi)各種軟組織，如淚腺、眼外肌、鞏膜球筋膜、視神經(jīng)鞘及其周圍的結(jié)締組織等，主要發(fā)生于某一特定的部位，臨床癥狀類似腫瘤，但組織學(xué)屬于特發(fā)性炎癥。炎性假瘤發(fā)病率較高，以中老年人為主。發(fā)病機(jī)制至今不甚明確，現(xiàn)基本已查明炎性假瘤病人血清中IgG和IgM增高，并且出現(xiàn)抗核抗體和抗平滑肌抗體等，是一種由B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫反應(yīng)性疾病[4]。炎性假瘤的治療主要有全身或局部藥物治療、免疫治療、放射治療和手術(shù)切除等方法，其中糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制等作用，可及時(shí)有效地改善眼眶炎性假瘤的各種癥狀，成為治療炎性假瘤的首選藥物。

強(qiáng)的松是一種特性和用途類似于強(qiáng)的松龍的、具有代表性的、合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其它毒性物質(zhì)的形成與釋放。強(qiáng)的松具有較強(qiáng)的免疫抑制和抗炎作用，對(duì)以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)特別是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的彌漫性非纖維化型、急性肌炎型、多發(fā)性腫塊型和視神經(jīng)炎等炎性假瘤療效明顯，能有效改善患者的各種癥狀。臨床上常采取大劑量沖擊再遞減的治療方法，治愈率和復(fù)發(fā)率分別為37%和51%。但強(qiáng)的松長(zhǎng)期大量使用的不良反應(yīng)較大，需要減小劑量和延長(zhǎng)治療時(shí)間來(lái)降低不良反應(yīng)率[5]。尋求良好的治療效果但又使不良反應(yīng)相對(duì)減少的強(qiáng)的松治療方案，在臨床上具有非常重要的臨床意義。長(zhǎng)期大劑量使用強(qiáng)的松使得患者體內(nèi)藥物發(fā)生大量蓄積，易出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，因此，有學(xué)者建議大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)限制在3個(gè)月內(nèi)為宜[6]。使用小劑量遞增療法，患者的腎上腺皮質(zhì)功能得到合理調(diào)整和逐漸適應(yīng)的過(guò)程，一般不會(huì)發(fā)生明顯的藥物蓄積。

在使用藥物治療疾病的過(guò)程中，因?yàn)樗幬锉旧砘蚱浯x產(chǎn)物對(duì)肝臟的毒性損害，以及由于機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)等原因，可能會(huì)對(duì)肝臟功能帶來(lái)一定的影響和損害[7]。可以發(fā)生在既往沒(méi)有肝病史的健康者或者原本就有慢性合并癥的患者，特別是大量長(zhǎng)期使用某種藥物后，更易發(fā)生肝功能損害。慢性藥物性肝損害與藥物的劑量和用藥時(shí)間有關(guān)，如果連續(xù)使用6個(gè)月以上，即為危險(xiǎn)因素[8]。強(qiáng)的松本身為非活性物質(zhì)，口服后在體內(nèi)必須經(jīng)過(guò)肝臟的羥基化代謝，才能轉(zhuǎn)化為氫化潑尼松或氫化可的松發(fā)揮作用，對(duì)肝臟功能帶來(lái)較大負(fù)擔(dān)和影響，故老年人、肝功能不良者或長(zhǎng)期大劑量使用者，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)肝功能的損害。重癥肝炎患者糖皮質(zhì)激素受體水平下降，應(yīng)用中等以上劑量激素治療難以出現(xiàn)免疫抑制效應(yīng)或明顯的抗炎特性[9]。肝功能因藥物因素受損時(shí)，肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，細(xì)胞膜損傷破裂時(shí)，氨基轉(zhuǎn)移酶釋放到血液中，于是血液中的酶活力明顯增加。當(dāng)1%的肝細(xì)胞發(fā)生壞死，血清ALT水平即可升高1倍，AST會(huì)持續(xù)升高；因而ALT和AST能敏感地提示肝細(xì)胞損傷及其損傷程度，其中反映肝細(xì)胞急性損傷以ALT最敏感，反映肝細(xì)胞損傷程度則AST最為敏感。當(dāng)肝細(xì)胞變性壞死，肝細(xì)胞處理膽紅素后出現(xiàn)排泌障礙，血中TBil升高，是反映急性肝損害的最佳指標(biāo)[10]。但肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)，ALP和γ-GT等相應(yīng)升高。因此，臨床上常將ALT、AST、ALP、γ-GT和TBil等肝功能檢測(cè)的項(xiàng)目，來(lái)監(jiān)測(cè)肝功能受損和評(píng)估程度的指標(biāo)。

在本研究中，采用強(qiáng)的松小劑量遞增療法的觀察組，與采用大劑量沖擊遞減療法的對(duì)照組相比較，在癥狀緩解時(shí)間、治愈率、總有效率和1年內(nèi)復(fù)發(fā)率等方面無(wú)顯著差異。但觀察組的強(qiáng)的松平均使用量顯著低于對(duì)照組，對(duì)肝功能的影響相對(duì)較小，不良反應(yīng)率顯著降低，在肝功能各項(xiàng)指標(biāo)方面，也明顯降低，顯示出較好的安全性。但本研究中的樣本量較少，尚未將患者的個(gè)體差異和其他藥物和飲食等對(duì)肝功能影響的因素列入其中，存在一定不足還需要進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：茹素娟)

225500 江蘇 泰州市第二人民醫(yī)院

2016-03-31)