成人血友病同一腦葉7次出血1例報(bào)告

魏宜功 王俊 姚倍金 熊云彪 高方友 韓國(guó)強(qiáng) 劉窗溪

(貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

·病例報(bào)告·

成人血友病同一腦葉7次出血1例報(bào)告

魏宜功 王俊 姚倍金 熊云彪 高方友 韓國(guó)強(qiáng) 劉窗溪*

(貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

成人血友病; 腦出血; 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

患者男性，28歲，因突發(fā)意識(shí)障礙3 h于2013年12月10日第1次入院，查體：神志深度昏迷狀，雙側(cè)瞳孔直徑4.5 mm，對(duì)光反射消失，頭顱CT示右額葉腦出血，量約70 ml(圖1A)，急診行冠狀切口開(kāi)顱右額葉血腫清除術(shù)，術(shù)中采用階梯減壓法共清除血腫約75 ml，還納骨瓣常規(guī)關(guān)顱，術(shù)后予止血、保護(hù)胃腸道粘膜、改善循環(huán)對(duì)癥處理，次日患者神志清楚，左側(cè)肢體活動(dòng)不能，雙瞳直徑≈3.0 mm，光敏。術(shù)后第3 天患者出現(xiàn)意識(shí)恍惚，右瞳變大，頭顱CT示右額葉術(shù)區(qū)再出血，量約60 ml，急診行原切口入路右額葉血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)中出血多予輸注同型濃縮紅細(xì)胞400 ml，術(shù)后患者神志清醒，右瞳回縮正常，住院35 d后好轉(zhuǎn)出院。2014年7月17日患者因意識(shí)障礙第2次入院，頭顱CT示右額葉腦出血，量約100 ml(圖1B)，急診行冠狀切口入路開(kāi)顱血腫清除術(shù)+擴(kuò)大骨窗減壓術(shù)，共清除血腫約120 ml，術(shù)中輸血1 000 ml，次日患者神志清醒。術(shù)后第3天術(shù)區(qū)再出血，行原切口入路清除血腫85 ml，2014年8月4日同一部位腦葉第5次再出血，行開(kāi)顱清除血腫約175 ml，輸濃縮紅細(xì)胞400 ml+血漿300 ml，2014年8月13日同一部位第6次腦出血，行開(kāi)顱清除血腫約120 ml，2014年8月27日第7次同一部位腦出血，行原切口入路右額顳頂葉腦內(nèi)血腫清除術(shù)+缺損頭皮修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中清除血腫約110 ml，后期因繼發(fā)梗阻性腦積水行腦室-腹腔分流術(shù)。目前患者處于睜眼昏迷狀，右側(cè)額顳頂部手術(shù)切口愈合不良伴局部壞死，左側(cè)肢體偏癱，右側(cè)肢體能不自主運(yùn)動(dòng)。第1次腦出血行頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)未見(jiàn)動(dòng)脈瘤及血管畸形、凝血四項(xiàng)未見(jiàn)異常；第4次腦出血手術(shù)時(shí)取血腫周圍破碎壞死組織病檢示血腫伴感染、膿腫形成，肉芽組織及膠質(zhì)增生(圖2)；前7次腦出血家屬不同意進(jìn)行數(shù)字減影血管造影 (digital subtraction angiography,DSA)檢查，2014年9月2日行DSA 檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)明確血管畸形或動(dòng)脈瘤(圖1C)；住院期間共復(fù)查18次凝血四項(xiàng)未見(jiàn)異常；后期6次查凝血因子Ⅷ平均31.55%，均小于正常參考值70%～150%，經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診為血友病A 。

圖1 患者頭顱影像學(xué)表現(xiàn)
A:第1次腦出血CT軸位片，血腫位于右額葉(箭頭所示)；B:術(shù)后再出血CT軸位片示術(shù)區(qū)顱骨缺損，血腫位于右額葉(箭頭所示)；C:頭顱DSA顯示大腦前、大腦中及頸內(nèi)動(dòng)脈血管通暢，無(wú)血管畸形及動(dòng)脈瘤

圖2 術(shù)區(qū)壞死腦皮質(zhì)病理檢查(HE×40)

鏡下見(jiàn)血腫伴感染、壞死、膿腫形成、肉芽組織增生，未見(jiàn)淀粉樣物沉著；免疫組化：S-100多克隆(高酸性鈣離子結(jié)合蛋白)陽(yáng)性、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)少數(shù)細(xì)胞陽(yáng)性、CD57(自然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)殺傷免疫球蛋白樣受體)陽(yáng)性、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)陽(yáng)性

討論：血友病是一組由X連鎖隱性遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病[1]，包括血友病A(缺乏凝血因子Ⅷ)和血友病B(缺乏凝血因子IX)，幼年發(fā)病、自發(fā)或輕微外傷后(皮膚、關(guān)節(jié))出血不止為特征，其遺傳方式為女性攜帶，男性患病。本例患者為男性，自發(fā)顱內(nèi)出血，凝血因子Ⅷ缺乏，診斷血友病A，家族中無(wú)類似出血史，可能與兩代之間遺傳周期短有關(guān)，文獻(xiàn)[2]報(bào)道家族凝血因子Ⅷ基因內(nèi)含子22倒位檢測(cè)、Bc II限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性 (restriction fragment length polymorphism,RFLP)檢測(cè)、ST14位點(diǎn)(FⅧ基因多態(tài)性標(biāo)志物)檢測(cè)對(duì)攜帶者的檢出率可達(dá)90%以上。血友病并顱內(nèi)出血者少見(jiàn)，發(fā)病率約2.2%～2.6%[3,4]，15歲以上為3.8‰[5]，閆紅[6]等報(bào)道一例兒童血友病顱內(nèi)出血4次，成人血友病并顱內(nèi)出血到目前為止文獻(xiàn)報(bào)道共4例，顱內(nèi)再出血最多為2次[4]，本例患者為成年男性，右額葉腦出血7次，且經(jīng)急診搶救行7次開(kāi)顱血腫清除術(shù)，成人血友病并同一腦葉反復(fù)多次出血的病例臨床實(shí)屬罕見(jiàn)，在診治過(guò)程中非常棘手，尤其是凝血功能異常并顱內(nèi)出血量多、占位效應(yīng)明顯、危及生命需急診手術(shù)的患者，對(duì)術(shù)前凝血功能的糾正、術(shù)中易出血不止的處理、術(shù)后再出血及后期并發(fā)癥管理的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是有很有意義的。

血友病的診斷并不困難，凝血因子Ⅷ活性部分水平明顯低下結(jié)合臨床表現(xiàn)基本能明確診斷，頭顱CT可明確顱內(nèi)出血，但因血友病導(dǎo)致的顱內(nèi)出血的病例在臨床工作中容易誤診，本例患者前三次腦出血時(shí)均未考慮血友病，當(dāng)時(shí)高度懷疑為血管畸形，后因反復(fù)出血，第5次再出血時(shí)查凝血FⅧ下降才診斷該病，結(jié)合本例患者的診治經(jīng)過(guò)，總結(jié)誤診原因如下：①成人血友病并顱內(nèi)出血者少見(jiàn)，首次自發(fā)性顱內(nèi)出血，神經(jīng)外科醫(yī)師慣性思維是否有血管畸形、動(dòng)脈瘤、淀粉樣變，當(dāng)頭顱CTA、MRA、DSA等檢查陰性排除后才想到該病可能，對(duì)于中老年多次顱內(nèi)出血者，我們會(huì)考慮是否有淀粉樣變，本例患者腦血管影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤及血管畸形，在第四次腦出血行手術(shù)治療時(shí)，特意行腦皮質(zhì)、腦組織病理學(xué)檢查否認(rèn)淀粉樣變后才想到血友病可能；②凝血檢查指標(biāo)不全面，這是主要原因，目前大多數(shù)醫(yī)院常規(guī)凝血四項(xiàng)檢查指標(biāo)不包括凝血因子Ⅷ、凝血因子IX，絕大部分患者入院查常規(guī)凝血機(jī)制均正常，故容易漏診。本例患者住院期間共復(fù)查18次常規(guī)凝血學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，且患者無(wú)外傷史，關(guān)節(jié)、皮膚、輸液穿刺點(diǎn)等均未見(jiàn)出血現(xiàn)象，故誤診。

對(duì)于血友病合并顱內(nèi)出血需手術(shù)治療者，我們認(rèn)為血友病本身不是開(kāi)顱手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，在患者病情允許的前提下，可先補(bǔ)充替代制劑以糾正凝血功能，病情危急者可開(kāi)顱清除血腫搶救生命的同時(shí)追蹤糾正凝血功能。楊建曉[7]等認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)前應(yīng)將凝血因子活性提高到80%以上，補(bǔ)充l U/kg體重的重組凝血因子Ⅷ，可提高機(jī)體凝血因子Ⅷ 活性2%。本例患者顱內(nèi)同一腦葉出血7次，且每次血腫量大、危及患者生命，我們積極行了7次開(kāi)顱血腫清除術(shù)，最終成功地挽救了患者生命，對(duì)于手術(shù)方式的選擇，我們認(rèn)為開(kāi)顱顯微手術(shù)血腫清除術(shù)最佳，在顯微鏡輔助下能明確發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)，可以從容止血、術(shù)畢將常規(guī)人工止血材料(如速即紗)帖附創(chuàng)面，達(dá)到有效止血作用，腔內(nèi)置留引流管對(duì)早期腔內(nèi)及皮下滲血的引流非常重要。部分學(xué)者主張行鉆孔引流或鎖孔手術(shù)，雖然減少對(duì)患者的創(chuàng)傷，但因暴露不充分、止血不徹底，往往術(shù)后容易再出血。

血友病并顱內(nèi)出血預(yù)后不佳，Stidtjes N[8]報(bào)道該病死率為20%，于增鵬[9]研究統(tǒng)計(jì)約37.5%的患者遺留不同程度后遺癥。本例患者腦出血范圍廣、血腫量多、神經(jīng)功能破壞嚴(yán)重，反復(fù)出血及手術(shù)操作造成不可避免的皮質(zhì)神經(jīng)功能損傷，術(shù)區(qū)皮膚愈合差、皮下積液并感染，后期腦積水形成等決定其預(yù)后差?？傊瑢?duì)成人同一腦葉反復(fù)出血患者的診治需雙管齊下，對(duì)高度懷疑血友病并顱內(nèi)出血者應(yīng)及時(shí)輸注重組凝血因子Ⅷ、冷沉淀或新鮮冰凍血漿，以期糾正凝血功能，及時(shí)開(kāi)顱血腫清除挽救生命，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)凝血功能，防止再出血是關(guān)鍵。

1陸再英,鐘南山,主編. 內(nèi)科學(xué) [M]. 第七版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:653-656.

2Oranwiroon S,Akkarapatumwong V,Pung-Amritt P,et al. Determination of hemophilia A carrier by mutation analysis [J]. Haemophilia,2001,7(1):20-25.

3Ghosh K,Nair AP,Jijina F,et al. Intracranial haemorrhage in severe haemophilia:prevalence and outcome in a developing country [J]. Haemophilia,2005,11(5):459-462.

4趙東升,張世明,蔣永進(jìn),等. A型血友病合并顱內(nèi)出血的臨床救治 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2010,9(3):271-272.

5Darby SC,Keeling DM,Spooner RJ,et al. The incidence of factor Ⅷ and factor Ⅸ inhibitors in the hemophilia population of the UK and their effect on subsequent mortality [J]. J Thromb Haemost,2004,2(7):1047-1054.

6閆紅,胡宛如,張乾忠,等. 兒童甲型血友病并4次顱內(nèi)出血1例 [J]. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2013,28(3):239-240.

7楊建曉,龐長(zhǎng)河,孫紅衛(wèi). 血友病合并顱內(nèi)出血的臨床治療 [J]. 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志:外科版,2007,30(10):53-54.

8Stieltjes N,Calvez T,Demiguel V,et al. Intracranial haemorrhages in French haemophilia patients (1991-2001) clinical presentation,management and prognosis factors for death [J]. Haemophilia,2005,11(5):452-458.

9于增鵬,梁平,李映良,等. 兒童血友病合并顱內(nèi)出血臨床分析 [J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(15):1131-1133.

1671-2897(2016)15-547-03

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魏宜功，醫(yī)師，碩士研究生，E-mail:1215890689@qq.com

*通訊作者：劉窗溪，教授、主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:lcx5933152@sina.com

2014-12-23；

2015-02-20)