透明質(zhì)酸在腫瘤發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展（綜述）

劉 昊

透明質(zhì)酸在腫瘤發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展（綜述）

劉 昊

透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分之一，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。本文介紹了透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)、合成、降解，與受體之間的相互作用，在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起到的作用。并且就近年來透明質(zhì)酸在腫瘤的治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

透明質(zhì)酸 腫瘤發(fā)生 靶向治療

透明質(zhì)酸（HA）是細(xì)胞外基質(zhì)的一個重要成分，通過其合成、降解、與受體的相互作用及一系列信號通路的激活等，在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)行為中起到重要的作用。透明質(zhì)酸作為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)，以及作為抗腫瘤藥物的載體，在腫瘤的治療中的應(yīng)用近年來也在探討當(dāng)中。

1 透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)、代謝及其與腫瘤的關(guān)系

1.1 透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu) 透明質(zhì)酸是一個帶負(fù)電荷的大分子量的多聚糖，由重復(fù)的β-1,3-乙酰氨基葡萄糖-β-1,4-葡糖醛酸的雙糖結(jié)構(gòu)組成(Fig.1)[1]，并廣泛存在于結(jié)締組織、上皮及神經(jīng)組織，是細(xì)胞間的細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分。透明質(zhì)酸的分子結(jié)構(gòu)具有良好的水溶性，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的水及滲透壓[1]。在內(nèi)環(huán)境中，高分子量的透明質(zhì)酸（HMW）占絕大多數(shù)（0.5×106～2×106）[2]。而低分子量透明質(zhì)酸（LMW）（分子量在104～0.5×106）主要在炎癥反應(yīng)時表達(dá)[2]。在惡性腫瘤中，LMW可刺激腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的微血管結(jié)構(gòu)形成[2]。另一方面，HMW在腫瘤進(jìn)展中可起到保護(hù)作用，如延緩結(jié)腸腫瘤的生長[3]等。

圖1 透明質(zhì)酸的分子結(jié)構(gòu) (Volpi N, 2010)

1.2 透明質(zhì)酸合成酶及降解酶 透明質(zhì)酸主要由透明質(zhì)酸合成酶 (HAS)合成。透明質(zhì)酸合成酶有三個異構(gòu)體，HAS-1，HAS-2和HAS-3。其中，HAS-2是透明質(zhì)酸合成中最重要的異構(gòu)體[4]。HAS-2合成高分子量透明質(zhì)酸，可調(diào)節(jié)大鼠的抗腫瘤活性[4]。也有研究表明，HAS異構(gòu)體可在多種腫瘤類型中表達(dá)升高[5]。

正常情況下，透明質(zhì)酸由胞吞作用清除或透明質(zhì)酸降解酶(hyaluronidase, HYAL)降解。HYAL有5個同源的序列編碼蛋白，分別為HYAL 1-4及PH20。其中HYAL 1-3有可測量的降解透明質(zhì)酸的活性，HYAL 4主要作用于硫酸軟骨素，而PH20尚未有關(guān)于透明質(zhì)酸的作用的報道[6]。HYAL以及透明質(zhì)酸同時過表達(dá)，與乳腺癌的侵襲和進(jìn)展相關(guān)[7]。HYAL1的表達(dá)水平的升高還可發(fā)生在前列腺癌[8]，卵巢癌[9]，以及肺癌細(xì)胞中[10]。HYAL2被發(fā)現(xiàn)在惡性黑色素瘤中的表達(dá)水平升高[11]。關(guān)于HYAL 3-4在腫瘤方面的研究目前較少。

2 透明質(zhì)酸的受體及其與腫瘤的關(guān)系

2.1 透明質(zhì)酸的受體 透明質(zhì)酸在體內(nèi)的受體為透明質(zhì)酸粘附分子，主要包括CD44和RHAMM等。CD44是透明質(zhì)酸的主要受體，屬于軟骨連接蛋白家族。CD44與HA的結(jié)合是細(xì)胞特異性的，并取決于CD44的激活狀態(tài)[12]。CD44在體內(nèi)參與細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移、增殖等過程。RHAMM屬于胞漿蛋白中的一個多功能家族，一般在胞內(nèi)表達(dá)。胞內(nèi)的RHAMM與中心體及紡錘體有關(guān)，而胞外的RHAMM可結(jié)合透明質(zhì)酸[12]。RHAMM在許多腫瘤類型中表達(dá)，其過表達(dá)在惡性腫瘤中往往提示著預(yù)后不良[13]。

2.2 透明質(zhì)酸與受體在腫瘤中的作用 惡性腫瘤的運(yùn)動、侵襲與轉(zhuǎn)移與細(xì)胞骨架、腫瘤血管生成等因素有關(guān)，這些因素都離不開細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。透明質(zhì)酸作為細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，可通過與受體的作用影響上述過程。研究表明，透明質(zhì)酸與CD44作用可影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成等[2]。透明質(zhì)酸和CD44的相互作用可以通過影響G蛋白超家族的RhoGTPase（重要的可以調(diào)控細(xì)胞骨架及運(yùn)動的蛋白），來調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)及細(xì)胞的運(yùn)動性，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[14]。透明質(zhì)酸和CD44，酪氨酸蛋白激酶受體（ErbB2），磷脂酰肌醇激酶（PI3K），埃茲蛋白組成復(fù)合體，激活ErbB2和PI3K信號通路[2]，來影響腫瘤細(xì)胞的生長、凋亡及運(yùn)動及腫瘤血管生成。此外，透明質(zhì)酸與CD44可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的微小RNA在惡性腫瘤中的表達(dá)，并提高腫瘤的耐藥性[15]。透明質(zhì)酸和RHAMM受體主要激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2（Erk1, 2）通路，該信號通路與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)[12]。透明質(zhì)酸和CD44、RHAMM可以同時或分別作用來影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。

3 透明質(zhì)酸在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 透明質(zhì)酸的靶向治療 透明質(zhì)酸因?qū)δ[瘤生物學(xué)行為的影響，本身可被用作靶向治療的靶點(diǎn)。研究證實(shí)使用透明質(zhì)酸降解酶(HYAL)治療的癌癥患者可以取得更好的臨床療效。在膀胱癌的前期臨床研究中，透明質(zhì)酸被HYAL降解后的產(chǎn)物sHA-F可以顯著抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖、侵襲及運(yùn)動，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，以及降低透明質(zhì)酸的受體水平[16]。sHA-F只作用于表達(dá)HYAL的膀胱癌細(xì)胞，對不表達(dá)HYAL的膀胱癌及正常尿路上皮細(xì)胞不起作用[16]，提示其作為潛在腫瘤治療靶點(diǎn)的可能性。另一項(xiàng)研究中，胰腺癌小鼠使用吉西他濱聯(lián)合HYAL治療，可以提高其中位生存期[17]。另外，透明質(zhì)酸與受體CD44、RHAMM相互作用的信號通路也是可能的治療靶點(diǎn)之一。已有研究表明，抑制透明質(zhì)酸-CD44的信號通路可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，使腫瘤細(xì)胞對化療藥，如阿霉素、長春花堿等更加敏感[18]。在白血病患者中使用表達(dá)RHAMM的多肽，可以激活細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)和抗腫瘤活性[19]。

3.2 透明質(zhì)酸作為抗腫瘤藥物的載體 因?yàn)橥该髻|(zhì)酸本身的結(jié)構(gòu)，及其在細(xì)胞外基質(zhì)廣泛存在的特性，以及與受體的相互作用，使得透明質(zhì)酸可以作為其他抗腫瘤藥物的載體，有助于藥物的運(yùn)輸，并降低毒副反應(yīng)。在CD44過表達(dá)的胰腺癌中，透明質(zhì)酸作為載體，與藥物組合成的聚合物，作用于胰腺癌細(xì)胞，可以提高藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)[20]。此外，透明質(zhì)酸還可以與阿霉素[21]、順鉑[22]等多種化療藥物結(jié)合，提高藥物的吸收、運(yùn)輸及抗腫瘤活性。另外，透明質(zhì)酸可以與蛋白類藥物，如細(xì)胞色素C結(jié)合，作用于乳腺癌細(xì)胞，能更好的抑制癌細(xì)胞的生長[23]。

4 展 望

透明質(zhì)酸是一種大分子量的多聚糖，是細(xì)胞間的細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分。透明質(zhì)酸通過其代謝過程，以及與受體相互作用，可以對腫瘤的運(yùn)動、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等過程起到重要影響。其中，透明質(zhì)酸對腫瘤發(fā)病的影響的更深層次的機(jī)制還在被研究當(dāng)中。透明質(zhì)酸及其相關(guān)代謝酶、受體等可以作為惡性腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)。并且，透明質(zhì)酸還可以作為抗腫瘤藥物的載體，在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。關(guān)于透明質(zhì)酸在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用，未來還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

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（編審：劉付平）

安徽省立醫(yī)院成功開展腹腔鏡下脾切除+門奇斷流術(shù)

近日，安徽省立醫(yī)院普外科肝臟外科病區(qū)以馬金良教授為首的治療團(tuán)隊成功為一例乙肝肝硬化、門靜脈高壓癥的患者進(jìn)行了完全腹腔鏡下門奇斷流術(shù)（脾切除+賁門周圍血管離斷術(shù)）?；颊?，男性，40歲，系安徽省宿松縣人，診斷明確，手術(shù)過程順利，出血約100mL，術(shù)后第8天康復(fù)出院。隨后，肝臟外科再接再厲又為一位門脈高壓癥患者成功施行了完全腹腔鏡下門奇斷流術(shù)，目前該患者病情穩(wěn)定。

自1987年成功開展電視腹腔鏡膽囊切除術(shù)以來，腹腔鏡手術(shù)以切口小而視野清、術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快等“微創(chuàng)”優(yōu)勢，深得醫(yī)生和患者的歡迎，很快擴(kuò)展到脾臟切除，肝臟、胰腺部分切除，使外科學(xué)進(jìn)入“微創(chuàng)外科”時代。1991年 Delaitre等成功完成了世界首例腹腔鏡脾切除術(shù)，1995年Kusminsky等經(jīng)手助腹腔鏡行斷流術(shù)治療門脈高壓取得成功,自此腹腔鏡下治療門脈高壓疾病在各大醫(yī)院得到開展。

由于門脈高壓癥患者門靜脈壓力高、脾臟腫大明顯，解剖復(fù)雜，完全腹腔鏡下門奇斷流術(shù)操作難度大，風(fēng)險高，要求手術(shù)者必須同時具備嫻熟的開腹門奇斷流的經(jīng)驗(yàn)和精湛的腔鏡技術(shù)。術(shù)中如何有效控制脾蒂出血，如何安全地進(jìn)行賁門周圍血管離斷等，一直是限制腹腔鏡門脈高壓癥手術(shù)的重要原因。此次完全腹腔鏡下門奇斷流術(shù)的開展，拓展了普外科腹腔鏡下門脈高壓癥手術(shù)的范圍，將為更多的門脈高壓癥患者提供一種創(chuàng)傷更小、術(shù)后疼痛更輕、恢復(fù)更快、住院時間更短的手術(shù)治療方法；也代表著該院肝臟外科在腹腔鏡門脈高壓癥的治療中居省內(nèi)領(lǐng)先水平。

（供稿:張傳海）

Recent Advances of Hyaluronan in the Pathogenesis and Therapy of Tumors

The first Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui
LIU Hao

Hyaluronic Acid, also called hyaluronan, one of the main components of the extracellular matrix, which plays key role in the pathogenesis of tumors. In this review, the structure, synthesis, degradation of hyaluronan and its interaction with the receptors, and their functions in the pathogenesis of tumors were summarized. The recent advances of hyaluronan in the treatment of tumors were also reviewed.

Hyaluronan; Tumorigenesis; Targeted therapy

R730.5

A

1671-8054（2016）05-0030-03

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 安徽合肥 230022

劉昊，女，博士，醫(yī)師

2016-07-10收稿，2016-09-10修回