大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟臨床研究

張萍萍

寧波市婦女兒童醫(yī)院兒科，浙江 寧波 315000

大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟臨床研究

張萍萍

寧波市婦女兒童醫(yī)院兒科，浙江 寧波 315000

目的：觀察大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟的臨床效果。方法：70例女性特發(fā)性性早熟患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各35例。對(duì)照組給予達(dá)菲林治療；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予大補(bǔ)陰丸治療。治療6月。觀察子宮、卵巢大小、骨齡指數(shù)，檢測(cè)雌二醇（E2）、卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）等。結(jié)果：總有效率觀察組88.57%，對(duì)照組71.43%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組子宮、卵巢、骨齡指數(shù)均有明顯改善，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者子宮、卵巢大小、骨齡指數(shù)顯著低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組FSH、LH、E2均有明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組FSH、LH有明顯改善（P<0.05），E2無(wú)明顯改善；觀察組LH、FSH、E2均低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟臨床療效明顯，可改善第二性征發(fā)育，減小子宮、卵巢容積，減慢骨齡成熟速度。

女性特發(fā)性性早熟；大補(bǔ)陰丸；性激素

性早熟是指女孩8歲之前、男孩10歲之前出現(xiàn)青春期特征(第二特征)，包括假性性早熟、真性性早熟、不完全性性早熟，其中真性性早熟中特發(fā)性性早熟較為常見(jiàn)，占女孩早熟的80%以上，多在4～8歲出現(xiàn)[1]。女性特發(fā)性性早熟表現(xiàn)為8歲之前乳腺增大、腋毛及陰毛生長(zhǎng)，10歲之前月經(jīng)初潮等，性早熟會(huì)加速骨骺成熟，骨骼提前融合，成年后身材矮小，可能使患者產(chǎn)生自卑之感，影響健康發(fā)育[2]。女性特發(fā)性性早熟發(fā)生原因和機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明，可能與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、高激素食物等因素有關(guān)。本研究以大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟，收到較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年2—12月本院女性特發(fā)性性早熟患者，共70例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組年齡5～8歲，平均(6.78±0.12)歲；病程4月～3年，平均(1.36±0.45)年；骨齡提前9月～3年，平均(1.89±0.32)年；乳房Tanner分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例。觀察組年齡4～8歲，平均(6.79±0.11)歲；病程3月～3年，平均(1.38± 0.46)年；骨齡提前8月～3年，平均(1.90±0.33)年；乳房Tanner分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期18例。2組年齡、病程、病情等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中樞性(真性)性早熟診治指南》[3]。8歲之前出現(xiàn)第二特征發(fā)育，或10歲之前月經(jīng)初潮；骨齡＞實(shí)際年齡1歲；經(jīng)盆腔B超檢查，子宮容積＞2.5 mL，卵巢容積＞1 mL，卵泡≥4 mm，卵泡數(shù)量≥4個(gè)，符合女性特發(fā)性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]辨證為陰虛火旺型，癥見(jiàn)：乳房發(fā)育，月經(jīng)提早來(lái)潮，煩躁易怒，口咽干燥，潮熱盜汗，舌質(zhì)紅、少苔，脈細(xì)數(shù)。

2　治療方法

2.1對(duì)照組給予注射用醋酸曲譜瑞林(商品名：達(dá)菲林，法國(guó)IPSEN PHARMA，注冊(cè)證號(hào)：H20100733)治療，初始劑量為3.75 mg，此后給予80～100 μg/(kg·4周)達(dá)菲林肌注。

2.2觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予大補(bǔ)陰丸(天津達(dá)仁堂京萬(wàn)紅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z12020489)治療，口服，每次6 g，每天2～3次。

2組均持續(xù)給藥6月。

3　觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1觀察指標(biāo)采用二維超聲測(cè)量子宮體長(zhǎng)、寬、厚徑，子宮體容積=π/6×長(zhǎng)×寬×厚。卵巢長(zhǎng)、寬、厚徑，卵巢容積=0.5232×長(zhǎng)×寬×厚。左手腕骨拍正位X線片，專人計(jì)算骨齡指數(shù)，骨齡指數(shù)=骨齡/實(shí)際年齡。性激素采用放射免疫法測(cè)定，包括雌二醇(E2)、卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS20.0軟件處理和分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。

4　療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：乳房縮小至Ⅰ期，陰道未見(jiàn)分泌物，LH<5.0 IU/L，經(jīng)B超檢查，顯示卵巢容積低于1 mL，骨齡增長(zhǎng)小于年齡生長(zhǎng)；好轉(zhuǎn)：乳房縮小，陰道分泌物消失或減少，子宮、卵巢容積減少，骨齡增生與年齡生長(zhǎng)等同；無(wú)效：第二性征、激素水平無(wú)明顯改善，或繼續(xù)發(fā)育。

4.22組臨床療效比較見(jiàn)表1。總有效率觀察組88.57%，對(duì)照組71.43%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　2組臨床療效比較　例

4.32組治療前后子宮、卵巢及骨齡指數(shù)比較見(jiàn)表2。2組治療前子宮、卵巢、骨齡指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，治療后2組子宮、卵巢、骨齡指數(shù)均有明顯改善，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者子宮、卵巢大小、骨齡指數(shù)顯著低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2　2組治療前后子宮、卵巢及骨齡指數(shù)比較(±s)

表2　2組治療前后子宮、卵巢及骨齡指數(shù)比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后子宮(mL) 4.1±1.8 2.2±1.0①②4.2±1.9 3.3±1.4①卵巢(mL) 1.7±0.6 1.1±0.1①②1.7±0.7 1.3±0.3①骨齡指數(shù)1.3±0.4 0.8±0.1①②1.4±0.5 1.1±0.2①

4.42組治療前后性激素水平比較見(jiàn)表3。2組治療前性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組FSH、LH、E2均有明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組FSH、LH有明顯改善(P<0.05)，E2無(wú)明顯改善；觀察組LH、FSH、E2均低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3　2組治療前后性激素水平比較(±s)

表3　2組治療前后性激素水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后FSH(IU/L) 6.5±0.9 3.2±0.3①②6.6±0.8 4.9±0.5①LH(IU/L) 6.6±0.8 2.4±0.2①②6.5±0.9 3.7±0.6①E2(pmol/L) 165.8±13.0 85.1±8.3①②166.0±13.1 101.2±10.8

4.5不良反應(yīng)2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)、水電解質(zhì)未出現(xiàn)明顯異常，安全性好。

5　討論

近年來(lái)，我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人們生活水平不斷提高，受高激素食物、生活飲食習(xí)慣、社會(huì)環(huán)境等因素的影響，兒童性發(fā)育啟動(dòng)年齡提前，矮小癥、性早熟、肥胖癥成為了兒童內(nèi)分泌科三大主要疾病。特發(fā)性性早熟的出現(xiàn)與患兒下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動(dòng)、功能亢進(jìn)有關(guān)，患兒E2、LH、FSH水平明顯增高，第二性征提前發(fā)育，子宮、卵巢容積增加，表現(xiàn)為陰毛、腋毛生長(zhǎng)，乳腺增大等。女性中樞性性早熟發(fā)生率占特發(fā)性性早熟的80%～90%，少數(shù)與中樞器質(zhì)性病變有關(guān)，如外傷、手術(shù)、感染、腫瘤、先天畸形等。早期發(fā)現(xiàn)和治療特發(fā)性性早熟，抑制第二性征發(fā)育，減緩骨骺過(guò)早閉合，維持機(jī)體正常發(fā)育。針對(duì)女性特發(fā)性性早熟患者，降低性激素、減慢性激素成熟速度是關(guān)鍵[5]。

使用長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素治療兒童真性性早熟的前期可能會(huì)出現(xiàn)短暫激發(fā)反應(yīng)，可以促進(jìn)促性腺激素的釋放，因此激發(fā)垂體的脫敏和反饋性降調(diào)作用，綜合結(jié)果就是使促性激素水平降低，性激素的合成和效應(yīng)減少。一般在治療1年后患兒的性發(fā)育癥狀會(huì)逐漸消失，身高也會(huì)逐漸恢復(fù)正常增長(zhǎng)速度[6]。達(dá)菲林是一種長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素藥物，在劑量較大時(shí)可以起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制垂體前葉長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素受體的作用，導(dǎo)致垂體的分泌細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素敏感性降低，進(jìn)而使得促性腺激素、性激素分泌下降，最終起到抑制性腺的作用。因此，達(dá)菲林是一種促性腺激素釋放激素拮抗劑，可有效抑制第二性征發(fā)育及骨齡增加，改善成年身高，但其無(wú)法改善快速進(jìn)展型特發(fā)性性早熟患兒最終身高，且治療療程長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)適用性差，未能達(dá)到預(yù)期的治療效果[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為特發(fā)性性早熟與腎陰不足有關(guān)，除有性特征外常伴有潮熱盜汗、五心煩熱等陰虛火旺癥狀，臨床以滋陰瀉火為治療原則[8～9]。大補(bǔ)陰丸出自于《丹溪心法》，由知母、黃柏、熟地黃、龜板等組成，知母、黃柏具有滋陰補(bǔ)腎、清熱瀉火之功效；熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓；龜板滋陰潛陽(yáng)、補(bǔ)腎健骨。大補(bǔ)陰丸具有瀉相火、滋補(bǔ)腎陰之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明[10]，大補(bǔ)陰丸對(duì)中樞興奮性氨基酸遞質(zhì)、γ-氨基丁酸及β-內(nèi)啡肽釋放過(guò)程進(jìn)行阻滯，抑制下丘腦GnRH的合成及分泌，降低GnRH水平，有效改善性早熟患兒下丘腦-垂體-性腺軸功能亢進(jìn)情況。

本研究表明，總有效率觀察組88.57%，對(duì)照組71.43%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟療效確切，可有效緩解臨床癥狀，提高治療效果。治療后2組子宮、卵巢、骨齡指數(shù)均有明顯改善，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者子宮、卵巢大小、骨齡指數(shù)顯著低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組FSH、LH、E2均有明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組FSH、LH有明顯改善(P<0.05)，E2無(wú)明顯改善；觀察組LH、FSH、E2均低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示大補(bǔ)陰丸可抑制第二性征發(fā)育，減小子宮、卵巢容積，減慢骨齡成熟速度，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（責(zé)任編輯：馬力）

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A

0256-7415（2016）11-0127-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.11.056

2016-06-26

張萍萍（1982-），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒童內(nèi)分泌方向。