127例以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌臨床分析

張現(xiàn)偉　李富林　趙文召　李向宇　賀會(huì)江

【摘 要】目的：提高以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌診斷準(zhǔn)確率，降低誤診漏診率，爭(zhēng)取早診斷、早治療，減輕患者痛苦和損失。方法：回顧性分析127例肺癌患者的病例資料，均以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。分析以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌臨床特征，首發(fā)表現(xiàn)與腫瘤部位、腫瘤類(lèi)型的關(guān)系，常見(jiàn)誤診原因。結(jié)果：以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌臨床特征有50～79歲居多，有吸煙史比例較高，以腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌為主。原發(fā)性肺癌的骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)以多關(guān)節(jié)腫痛、杵狀指（趾）最多見(jiàn)，肺癌骨轉(zhuǎn)移的骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)以多部位疼痛、脊柱（背、腰、頸部）疼痛最多見(jiàn)。杵狀指（趾）在鱗癌中分布較多，占72.22%，多關(guān)節(jié)腫痛、多部位疼痛在腺癌中分布較多。以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性肺癌常被誤診為骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、肩周炎、杵狀指、肥大性骨關(guān)節(jié)病。肺癌骨轉(zhuǎn)移常被誤診為骨關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、肋軟骨炎、頸椎病、肌筋膜纖維織炎、慢性腰肌勞損、肋間神經(jīng)炎、腰椎間盤(pán)突出癥、脊柱結(jié)核。有47.24%的患者在l～6個(gè)月得到確診，聯(lián)合應(yīng)用X線(xiàn)+ CT +活檢病理診斷率高。結(jié)論：當(dāng)患者具備以下特征：> 50歲，長(zhǎng)期大量吸煙史，杵狀指（趾），多處長(zhǎng)骨、大關(guān)節(jié)腫痛，多部位劇痛、放射痛、靜息痛，疼痛夜間加重。要高度警惕骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)是肺癌所致，重要的是全面檢查，合理聯(lián)用多種檢查技術(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)病，減少誤診漏診。

【關(guān)鍵詞】 肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥；肺性骨?。环伟?；骨轉(zhuǎn)移

【ABSTRACT】Objective：To improve the diagnostic accuracy of lung cancer with bone and joint symptoms as the initial manifestation and reduce the rate of misdiagnosis and missed diagnosis in order to get early diagnosis and treatment and reduce loss and pain of patients.Methods：The data of 127 cases of lung cancer with bone and joint symptoms as the initial manifestation were retrospectively analyzed to find the clinical characteristics of lung cancer，the relationship between initial manifestation and tumor location and types，and the causes of misdiagnosis.Results：Most of the researched were 50 to 79 years old with a long history of smoking，who mostly suffered from adenocarcinoma，squamous carcinoma and small cell lung cancer.Osteoarticular manifestations of primary lung cancer were mostly joint swelling and clubbing finger（toe）.Bone metastasis of lung cancer manifested as pain in many parts of the body and pain in spine（back，waist and neck）.Clubbing finger（toe）was commonly seen in squamous carcinoma，accounting for 72.22%.Multi-joint swelling and multi-part pain were common in adenocarcinoma.Above lung cancer was often misdiagnosed as ostarthritis，reactive arthritis，rheumatoid arthritis，osteomyelitis，scapulohumeral periarthritis，clubbing finger（toe）and hypertrophic osteoarthropathy.Bone metastasis of lung cancer was often misdiagnosed as ostarthritis，sciatica，costal chondritis，cervical spondylosis，muscle fascia fibrositis，chronic lumbar muscle strain，intercostal neuritis，lumbar disc herniation and spinal tuberculosis.In 47.24% of the patients，the diagnosis was confirmed by 1 ～ 6 months，and the combined application of X-ray，CT and biopsy helped get a high diagnostic rate.Conclusion：When patients more than 50 years old have a long history of smoking，clubbing finger（toe），multiple bone and joint swelling and pain，pain in many parts of the body，radiating pain，rest pain and pain aggravated at night，they may suffer from lung cancer.It is important for them to take a comprehensive inspection to find the primary disease and avoid misdiagnosis and missed diagnosis.

【Keywords】 pulmonary bone hyperplasia；pulmonary osteopathy；lung cancer；bone metastasis

肺癌的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，有12%的肺癌患者以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，由于患者就診時(shí)缺乏刺激性咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，常被誤診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生、肩周炎、頸椎病等風(fēng)濕骨病，致使大多數(shù)患者失去最佳治療時(shí)機(jī)，給患者帶來(lái)不應(yīng)有的損失和痛苦。為了解肺癌骨關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)特征，提高肺癌早診率，降低誤診漏診率，本文回顧性分析127例病理確診為肺癌的病例資料，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006年12月至2016年1月解放軍150中心醫(yī)院和河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科確診的127例肺癌患者的病例資料，包括門(mén)診和住院患者，男84例，女43例；年齡19～85歲，

中位數(shù)60歲；有吸煙史（>每年200支）54例；

原發(fā)性肺癌72例，肺癌骨轉(zhuǎn)移55例；左側(cè)肺癌46例，右側(cè)肺癌70例，雙側(cè)肺癌11例；中央型肺癌70例，外周型肺癌57例；腺癌66例，鱗狀細(xì)胞癌33例，腺鱗癌5例，小細(xì)胞肺癌21例，大細(xì)胞癌1例，未分化癌1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 所有患者就診時(shí)均無(wú)咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、氣促等常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，均以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，主要有杵狀指（趾），四肢長(zhǎng)骨及大關(guān)節(jié)腫痛，多/寡部位局部疼痛、放射痛、靜息痛，疼痛夜間加重。

1.3 檢查技術(shù) 診斷所用檢查技術(shù)有X線(xiàn)、CT、活檢病理檢查、PET-CT（正電子發(fā)射斷層顯像/X線(xiàn)計(jì)算機(jī)體層成像儀）、ECT（發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用百分率對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)，均為雙側(cè)檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 性別分布 本研究病例中，男74例，占58.27%，女53例，占41.73%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，肺癌首發(fā)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)在不同性別中分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 3.472，P = 0.062 > 0.05）。

2.2 年齡分布 本研究病例中，年齡最小者19歲，最大者85歲。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，肺癌首發(fā)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)在不同年齡中分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 109.4，P = 0.000 ﹤ 0.05），在50～79歲之間最多，占80.31%。

2.3 吸煙分布 本研究病例中，有吸煙史者45例，

占35.43%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，肺癌首發(fā)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)在有無(wú)吸煙史之間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 10.780，P = 0.001 < 0.05）。

2.4 首發(fā)表現(xiàn) 本研究病例均以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，主要有杵狀指（趾）、四肢長(zhǎng)骨及大關(guān)節(jié)腫痛、椎骨、骨盆、肋骨、四肢骨疼痛。原發(fā)性肺癌的骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)見(jiàn)表2。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，原發(fā)性肺癌不同骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 36.444，

P = 0.001 < 0.05），多關(guān)節(jié)腫痛和杵狀指（趾）發(fā)生率突出，可以作為原發(fā)性肺癌的診斷線(xiàn)索。

肺癌骨轉(zhuǎn)移的骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)主要是轉(zhuǎn)移部位疼痛，受累部位腫脹不如原發(fā)性肺癌明顯，見(jiàn)表3。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，不同骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 19.200，P = 0.004 < 0.05），多部位疼痛發(fā)生率最突出，多部位靜息痛、疼痛夜間加重可以作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷線(xiàn)索。

2.5 首發(fā)表現(xiàn)與腫瘤部位、病理類(lèi)型的關(guān)系 按照肺癌病灶部位和病理類(lèi)型的不同，分析首發(fā)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)在左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè)肺癌，中央型、外周型肺癌，腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞癌、未分化癌中的分布情況。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，不同腫瘤部位之間的首發(fā)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。杵狀指（趾）、多關(guān)節(jié)腫痛、多部位疼痛在肺癌各病理類(lèi)型之間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），杵狀指（趾）在鱗癌中分布較多，占72.22%，多關(guān)節(jié)腫痛、多部位疼痛在腺癌中分布較多。見(jiàn)表5。

3 討 論

自2000年以來(lái)，肺癌一直是我國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤，也是癌癥死亡的首要原因[1]，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命。肺癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期癥狀較輕，甚至無(wú)任何不適，大致分為局部癥狀、全身癥狀、肺外癥狀、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移癥狀。其中肺外癥狀主要有肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥（pulmonsryos hypertrophic osteoarthropathyho，PHO）、與腫瘤有關(guān)的異位激素分泌綜合征，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移癥狀有骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。可見(jiàn)，由于肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥和骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肺癌患者常出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀。

肺癌的肺外癥狀以PHO多見(jiàn)[2]，PHO是一種因肺部疾病而導(dǎo)致全身性骨關(guān)節(jié)及軟組織異常的臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前已知與以下因素有關(guān)[3-4]：①腫瘤產(chǎn)生具有生物活性的蛋白質(zhì)或多肽物質(zhì)；②腫瘤引起的自身免疫反應(yīng)或免疫復(fù)合物及免疫抑制引起的結(jié)果；

③某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異位激素，或腫瘤細(xì)胞釋放的活性激素產(chǎn)物，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制正常激素的作用；④血液、循環(huán)障礙、缺氧、神經(jīng)遞質(zhì)異常等

因素。

PHO主要臨床表現(xiàn)有杵狀指（趾），四肢長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性骨膜增生，新骨形成，受累關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和觸痛[5-6]。長(zhǎng)骨以脛排骨、肱骨和掌骨，關(guān)節(jié)以膝、踝、腕等大關(guān)節(jié)較多見(jiàn)。增生性骨關(guān)節(jié)病發(fā)生率1%～10%，主要見(jiàn)于腺癌、大細(xì)胞癌，小細(xì)胞癌很少有此種表現(xiàn)；杵狀指（趾）發(fā)生率約29%，主要見(jiàn)于鱗癌。PHO由原發(fā)性肺癌所致者占88%，肺轉(zhuǎn)移瘤所致者占12%[7]。這與本文研究結(jié)果一致。PHO通常先于肺癌呼吸系統(tǒng)癥狀12 d

至18個(gè)月出現(xiàn)[8]，由于患者就診時(shí)缺乏刺激性咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，首診時(shí)極易漏診或誤診，本研究72例原發(fā)性肺癌患者被誤診為骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、肩周炎、杵狀指、肥大性骨關(guān)節(jié)病。這些病例接受抗炎、止痛、抗風(fēng)濕等治療，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)后，行X線(xiàn)、CT、PET-CT、活檢病理檢查后，發(fā)現(xiàn)肺部病灶并確診為

肺癌。

肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%，甚至50%的肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移[9]。肺癌骨轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為溶骨型病變或成骨型病變，溶骨型病變是最常見(jiàn)的類(lèi)型，只有少數(shù)小細(xì)胞癌、未分化癌、腺癌表現(xiàn)為成骨型病變。肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制復(fù)雜，主要有[10-15]：①肺癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤后，分泌一系列細(xì)胞因子及酶，維持自身的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活性并降解細(xì)胞外基質(zhì)。②骨基質(zhì)中的趨化因子與肺癌細(xì)胞膜表面的受體相互作用，促進(jìn)肺癌細(xì)胞特異性骨轉(zhuǎn)移。③進(jìn)入骨髓微循環(huán)系統(tǒng)的肺癌細(xì)胞通過(guò)促血管生成以及降解細(xì)胞外基質(zhì)作用，到達(dá)骨內(nèi)膜并黏附下來(lái)[16]。④肺癌細(xì)胞和骨組織微環(huán)境之間進(jìn)行一系列復(fù)雜的相互作用，激活破骨細(xì)胞，使溶骨性骨吸收作用異?；钴S，局部出現(xiàn)溶骨性的骨質(zhì)破壞，為肺癌細(xì)胞的定居和擴(kuò)展提供了條件，從而導(dǎo)致溶骨性轉(zhuǎn)移灶的形成[17]。

約1/3肺癌以骨轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)表現(xiàn)，而無(wú)原發(fā)癌表現(xiàn)[18]，極易被誤診漏診。本研究55例肺癌骨轉(zhuǎn)移病例被誤診為骨關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、肋軟骨炎、頸椎病、肌筋膜纖維織炎、慢性腰肌勞損、肋間神經(jīng)炎、腰椎間盤(pán)突出癥、脊柱結(jié)核。這些患者均接受抗炎、止痛、抗風(fēng)濕、針灸、牽引等治療，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)后，行X線(xiàn)、CT、PET-CT、ECT、活檢病理檢查后，發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)病灶并確診為肺癌骨轉(zhuǎn)移。肺癌骨轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端。發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[19-21]。這與本文結(jié)果一致。臨床表現(xiàn)有骨疼痛、活動(dòng)障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等[22-23]，骨痛是最主要癥狀，多表現(xiàn)為局部疼痛和壓痛、放射痛、靜息痛，夜間

加重。

肺癌骨轉(zhuǎn)移檢查技術(shù)有ECT、PET-CT、X線(xiàn)、CT、MRI、骨活組織病理學(xué)檢查。其中骨活組織病檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，ECT是首選篩查方法，X線(xiàn)是主要診斷工具[24]，增強(qiáng)CT可明確是否有骨破壞及破壞程度，較X線(xiàn)、常規(guī)CT可獲得更多骨微細(xì)變化及周?chē)浗M織病變信息。MRI診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性均高，伴脊柱神經(jīng)壓迫癥狀時(shí)首選MRI。PET-CT對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移病灶探測(cè)的敏感性及準(zhǔn)確性高于ECT、CT、MRI、X線(xiàn)，與病理檢查結(jié)果有很高的一致性[25]。由于這些檢查技術(shù)在敏感性、特異性、可操作性、便利性及價(jià)格方面，各有優(yōu)勢(shì)和不足，因此需要聯(lián)合使用。本文聯(lián)合應(yīng)用X線(xiàn)+ CT，提高了肺癌病灶的檢出率，然后根據(jù)肺和骨關(guān)節(jié)病灶的不同，應(yīng)用ECT、PET-CT、活檢病理提高肺癌診斷準(zhǔn)確率，本文研究表明用X線(xiàn)+ CT+活檢病理的病變?cè)\斷準(zhǔn)確率、效率高，對(duì)于骨破壞病變、無(wú)法活檢病理、活檢病理檢查結(jié)果不確定者，可用PET-CT來(lái)確定病變

性質(zhì)。

總結(jié)本文研究，有以下經(jīng)驗(yàn)體會(huì)：①日常醫(yī)療工作中，一部分肺癌患者以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，就診時(shí)無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀，極易誤診漏診。如患者具備以下特征： > 50歲，長(zhǎng)期大量吸煙史，杵狀指

（趾），多處長(zhǎng)骨、大關(guān)節(jié)腫痛，多部位劇痛、放射痛、靜息痛，疼痛夜間加重。要高度警惕骨關(guān)節(jié)癥狀是肺癌所致。②重要的是全面檢查，合理聯(lián)用多種檢查技術(shù)。本研究病例正是得益于X線(xiàn)+ CT檢查，才及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺占位、骨破壞，按照?qǐng)D1的診療流程，聯(lián)合ECT、PET-CT、活檢病理檢查，提高診斷準(zhǔn)確率，降低誤診漏診率。③當(dāng)前，腫瘤已成為常見(jiàn)病、多發(fā)病。診療工作中要強(qiáng)化腫瘤意識(shí)，堅(jiān)持兩分法（疾病分為良性、惡性），診斷時(shí)首先考慮是不是惡性（腫瘤）疾病，如不能排除惡性（腫瘤）疾病，須進(jìn)一步完善檢查或會(huì)診、轉(zhuǎn)診。常有一部分惡性（腫瘤）疾病被漏診或誤診為良性疾病，不僅療效不理想，而且貽誤治療時(shí)機(jī)，損害醫(yī)患雙方利益。本院醫(yī)療實(shí)踐已證明，兩分法對(duì)各科診療都有綱領(lǐng)性指導(dǎo)作用。

4 參考文獻(xiàn)

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Hara Y，Matsuura Y，Takiguchi H，et al.Reversal of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy in surgically treated lung cancer[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2010，48（12）：966-971.

[3] 晁懷宇，張海燕，繳勇武.肺癌性骨關(guān)節(jié)病的臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（20）：31-32.

[4] Shih WJ.Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy and its resolution[J].Sem Nucl Med，2004，34（2）：159-163.

[5] Ihara D，Hattori N，Yoshioka K，et al.A case of pulmonary pleomorphiccarcinoma accompanied by pulmonary hypertrophic osteoarthropathy[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2011，49（10）：765-769.

[6] 艾星浩，楊順?lè)迹懰?，?肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病的骨顯像特征及臨床意義[J].中國(guó)癌癥雜志，2005，15（4）：369-372.

[7] Pass HI，Mitchell JB，Johnson DH，et al.Lung Cancer：Principles and Practice[M].Philadelphia，PA：Lippincott-Raven，1996：421-435.

[8] 張俊慧，印林，付德峰.以副癌綜合征為首發(fā)癥狀的肺癌49例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8（12）：2939-2940.

[9] Tsuya A，Kurata T，Tamura K，et al.Skeletal metastases in non-small cell lung cancer：a retrospective study[J].Lung Cancer，2007，57（2）：229-232.

[10] Luo Q，Xu Z，Wang L，et al.Progress in the research on the mechanism of bone metastasis in lung cancer[J].Mol Clin Oncol，2016，5（2）：227-235.

[11] 孫燕，管忠震，廖美琳，等.肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專(zhuān)家共識(shí)（2014版）[J].中國(guó)肺癌雜志，2014，17（2）：57-72.

[12] Jiang F，Zhang S，Wang S，et al.A study on the mechanism of bone metastasis of lung cancer[J].Journal of Changchun University of Traditional Chinese Medicine，2014，30（2）：344-346.

[13] Li M，Zhou M，Gong M，et al.A novel animal model for bone metastasis in human lung cancer[J].Oncol Lett，2012，3（4）：802-806.

[14] 韓萍，張幸平.肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（8）：992-994.

[15] Nakamura ES，Koizumi K，Kobayashi M，et al.RANKL-induced CCL22/ macrophage-derived chemokine produced from osteoclasts potentially promotes the bone metastasis of lung cancer expressing its receptor CCR4[J].Clin Exp Metastasis，2006，23（1）：9-18.

[16] Roodman GD.Mechanisms of bone metastasis[J].N Engl J Med，2004，350（16）：1655-1664.

[17] Yin JJ，Pollock CB，Kelly K.Mechanisms of cancer metastasis to the bone[J].Cell Res，2005，15（1）：57-62.

[18] 肖建德，閻德文.實(shí)用骨質(zhì)疏松學(xué)[M].2版.北京：科學(xué)出版社，2012：493.

[19] 于世英.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷與治療[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2012：68.

[20] Coleman RE.Metastatic bone disease：clinical features，

pathophysiology and treatment strategies[J].Cancer Treat Rev，2001，27（3）：165-176.

[21] Quint LE，Tummala S，Brisson LJ，et al.Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，1996，62（1）：246-250.

[22] Johnson JR，Williams G，Pazdur R.End points and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs[J].J Clin Oncol，2003，21（7）：1404-1411.

[23] Williams G，Pazdur R，Temple R.Assessing tumor-related signs and symptoms to support cancer drug approval[J].J Biopharm Stat，2004，14（1）：5-21.

[24] 支修益，吳一龍，馬勝林，等.原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）[J].中國(guó)肺癌雜志，2012，15（12）：677-688.

[25] Li EC，Davis LE.Zoledronic acid：a new parenteral bisphosphonate[J].Clin Ther，2003，25（11）：2669-2708.

收稿日期：2016-08-02；修回日期：2016-09-12