重組人腦鈉肽與硝酸甘油對非ST段抬高ACS伴AHF患者心肌缺血及心功能水平的影響

孫勇，操淮芳，王剛，季娟娟，繆冬冬

重組人腦鈉肽與硝酸甘油對非ST段抬高ACS伴AHF患者心肌缺血及心功能水平的影響

孫勇1，操淮芳1，王剛1，季娟娟1，繆冬冬1

目的 比較重組人腦鈉肽（rhBNP）與硝酸甘油（NIT）對非ST段抬高急性冠脈綜合征（ACS）伴急性心力衰竭（AHF）患者心肌缺血及心功能水平的影響。方法 將92例ST段抬高ACS伴AHF患者隨機分為rhBNP組與NIT組，每組46例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，rhBNP組采用重組人腦鈉肽治療，NIT組采用硝酸甘油治療。統(tǒng)計兩組治療前后血壓、血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌酐（Cr）水平、Killip分級、心絞痛發(fā)作情況、心功能及超聲心動圖指標，并統(tǒng)計兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況和心臟不良事件。結(jié)果 治療后兩組患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、動脈血氧分壓（PaO2）、NT-proBNP、Cr各項指標水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），其中SBP、DBP、HR、PaO2、NT-proBNP等5項指標水平在治療后24 h、72 h組間比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），rhBNP組下降更為顯著，Cr未表現(xiàn)有明顯組間差異（P＞0.05）；治療72 h兩組患者的Killip分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)及總導(dǎo)聯(lián)數(shù)（NST）與數(shù)值總和（∑ST）均較治療前顯著改善（P＜0.05），且改善效果均以rhBNP組更為明顯，與NIT組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療1周，兩組患者的左室射血分數(shù)（LVEF）均較治療前顯著升高（P＜0.05），左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）較治療前顯著減?。≒＜0.05），且治療1周后組間比較rhBNP組明顯好于NIT組（P＜0.05）；治療期間各項不良反應(yīng)及隨訪1月的心臟不良事件（MACE）的發(fā)生率均為NIT組高于rhBNP組，其中低血壓、低鉀血癥、低鈉血癥及3類MACE事件發(fā)生率的組間比較無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），頭痛與室性心律失常的發(fā)生率組間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 靜脈應(yīng)用重組人腦鈉肽治療非ST段抬高ACS伴AHF可顯著改善患者的心肌缺血及心功能水平，而且用藥安全性也更加可靠

重組人腦鈉肽；硝酸甘油；非ST段抬高急性冠脈綜合征；急性心力衰竭

重組人腦鈉肽（rhBNP）為人工合成神經(jīng)肽類激素，其不僅與內(nèi)源性腦鈉肽（BNP）有一致的基因序列，且大量研究證明其與心臟合成的BNP有完全相同的作用[1]，如利鈉、利尿、擴張血管而改善心臟前后負荷以及抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，故目前已成為心力衰竭（HF）臨床治療的常用藥。同時臨床實踐結(jié)果也進一步提示[2,3]，rhBNP對多種原因所致的急性心力衰竭（AHF）均安全有效。缺血性心臟病是AHF最為常見的病因之一，而急性冠脈綜合征（ACS）又為缺血性心臟病的重要類型。新近有學者證實[4]，對急性前壁心肌梗死伴HF的患者，與硝酸甘油相比，應(yīng)用rhBNP對其血流動力學的改善效果更佳，可更有效地促使肺動脈毛細血管楔壓降低，最終使其心功能及心肌缺血水平均獲得更理想的糾正。本研究將rhBNP應(yīng)用于非ST段抬高ACS伴AHF患者的臨床治療，并與硝酸甘油（NIT）的療效進行對照，考察rhBNP對非ST段抬高ACS伴AHF患者心肌缺血及心功能水平的影響情況，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象 選取解放軍第四五四醫(yī)院于2014年6月～2015年8月收治的92例ST段抬高ACS伴AHF患者為研究對象。其中男性64例，女性28例；年齡56～83歲，平均（67.62±7.39）歲。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，隨機將92例患者按治療藥物不同分為rhBNP組與NIT組各46例。

1.1.1納入標準 ①符合ST段抬高ACS及AHF的診斷標準[5,6]；②入院時查血BNP＞400 pg/ml（正常參考值范圍為0～100 pg/ml）；③心功能不全Killip分級Ⅱ-Ⅲ級。

1.1.2排除標準 ①ST段抬高急性心肌梗死患者；②收縮壓≤90 mmHg及舒張壓≤60 mmHg的低血壓患者（1 mmHg=0.133kPa）；③已發(fā)生心源性休克或需接受機械通氣治療患者及需行緊急血管重建患者；④合并有心臟瓣膜病、急性心肌炎、限制型或肥厚型心肌病、縮窄性心包炎患者；⑤合并有自身免疫性疾病、出血性疾病、腫瘤、嚴重創(chuàng)傷、肝腎功能缺失以及抗凝禁忌證患者。

1.2方法 兩組患者采用相同常規(guī)治療，主要包括降壓、調(diào)脂、抗凝、抗血小板聚集及給予β受體阻滯劑等，在尿量明顯增多時補充鉀、鈉。rhBNP組在基礎(chǔ)上加用rhBNP（新活素，國藥準字S20050033，成都諾迪康生物制藥有限公司），Conclusion Intravenous use of rhBNP in the treatment of non-ST-segment elevation ACS with AHF can significantly improve the patient's myocardial ischemia and cardiac function, and drug safety and more reliable.

1.3觀察指標 ①治療前及治療后24 h、72 h兩組患者的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、動脈血氧分壓（PaO2）以及血清N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及肌酐（Cre）水平；②治療前及治療后72 h兩組患者的Killip分級情況、心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時間以及心電圖12導(dǎo)聯(lián)中ST段壓低的總導(dǎo)聯(lián)數(shù)（NST）與數(shù)值總和（∑ST）；③治療前及治療后1周兩組患者的超聲心動圖（UCG）指標情況，包括左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV），其中，LVEF=（LVEDV－LVESV）/LVEDV；④觀察兩組患者在治療期間的不良反應(yīng)以及隨訪1月內(nèi)心臟不良事件（MACE）如復(fù)發(fā)心絞痛、HF惡化及心源性猝死等的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件包對本研究相關(guān)數(shù)據(jù)進行處理與分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準取α=0.05，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的常規(guī)基線比較 組間比較兩組患者的基線資料均無統(tǒng)計學 差異（P＞0.05），具可比性（表1）。

2.2兩組患者治療前后的基本情況比較 治療前兩組患者的SBP、DBP、HR、PaO2、NT-proBNP、Cre各項指標水平組間比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后各指標數(shù)據(jù)均較治療前顯著下降（P＜0.05），rhBNP組治療24 h和治療72 h的SBP、DBP、HR、PaO2、NT-proBNP指標與NIT組比較均顯著降低，差異比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組治療24 h和72 h的Cre比較無顯著差異（P＞0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后的Killip分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)以及NST與∑ST值比較 治療72 h兩組患者的Killip分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)以及NST與∑ST值均較治療前顯著改善（P＜0.05），且改善效果均以rhBNP組更為明顯，與NIT組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

2.4治療前及治療后1周兩組患者的UCG指標水平比較 治療1周，兩組患者的LVEF均較治療前顯著升高（P＜0.05），且rhBNP組顯著高于對照組（P＜0.05）；兩組治療1周的LVEDV與LVESV較治療前顯著減少（P＜0.05），且rhBNP組下降幅度更為明顯（P＜0.05）（表4）。

2.5兩組患者治療期間不良反應(yīng)及隨訪1月MACE事件發(fā)生情況比較 兩組患者在治療期間所發(fā)生的不良反應(yīng)類型包括低血壓、頭痛、低鉀血癥、低鈉血癥及室性心律失常，rhBNP組頭痛和室性心律失常發(fā)生率顯著低于NIT組（P＜0.05）（表5）。隨訪1月，兩組患者復(fù)發(fā)心絞痛、HF惡化及心源性猝死率相當（P＞0.05）（表6）。

3　討論

AHF不僅是臨床常見急重癥之一，而且也是各類心臟疾病最嚴重的階段，具很高的致殘率和致死率，需及時處理。非ST段抬高ACS同時合并AHF的患者在臨床上較為多見，在兩種病癥共存的情況下，患者的心臟負荷將明顯增加，心肌缺血缺氧癥狀也更為突出，繼而更易誘發(fā)廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，心肌細胞耗氧大幅度增加，病情的持續(xù)加重導(dǎo)致最終預(yù)后結(jié)局不理想[7]。

表1　兩組患者的常規(guī)基線資料比較

表2　兩組患者治療前后的基本情況比較（x±s）

表3　兩組患者治療前后的Killip分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)以及NST與∑ST值比較（x±s）

表4　治療前及治療后1周兩組患者的UCG指標水平比較（x±s）

表5　兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n，%)

表6　兩組患者隨訪1月MACE事件發(fā)生情況比較（n，%)

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的收縮壓、舒張壓及心率均較治療前顯著下降，且rhBNP組下降更為明顯（P＜0.01），提示與硝酸甘油相比，rhBNP用藥后可更好下調(diào)血壓及心率，更為有效降低室壁張力與心肌耗氧量，改善心絞痛與心肌缺血癥狀。NST與∑ST值的觀察結(jié)果顯示，治療72 h兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)及NST與∑ST值均較治療前顯著改善（P＜0.05），改善效果均以rhBNP組更明顯，與NIT組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），證實rhBNP組患者的心肌缺血水平獲得更好改善。研究表明[8]，當機體發(fā)生ACS后，內(nèi)源性BNP可通過以下三方面機制對缺血心肌細胞產(chǎn)生應(yīng)激性保護作用：①直接對大血管及阻力血管產(chǎn)生擴張作用，促使冠脈血管阻力降低，改善冠脈血流量，糾正心肌缺血；②降低神經(jīng)激素激活后正性肌力及正性心率作用下引起的心臟作功負荷和室壁張力，降低心肌耗氧量；③通過心肌膜上特異性A型受體，觸發(fā)細胞內(nèi)線粒體應(yīng)激信號瀑布，增強心肌抗缺血缺氧能力[9]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在分別接受rhBNP與NIT治療后，Killip分級與動脈血氧分壓均較治療前顯著改善（P＜0.05），且rhBNP組較NIT組改善程度更大（P＜0.05），表明與硝酸甘油比較，rhBNP可更有效地改善AHF患者癥狀。治療后兩組患者的NT-proBNP水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），提示兩種用藥方案在改善患者的心功能方面都是有效的，繼而NT-proBNP水平下降，而NT-proBNP的下降同時也印證了心功能的改善；但rhBNP組患者的NT-proBNP水平下降更明顯，表明與NIT比較，rhBNP的拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用更佳，在AHF中可發(fā)揮更好效果。另外，兩組患者在治療1周后UCG指標水平變化情況顯示，兩組LVEF均較治療前顯著升高（P＜0.05），LVEDV與LVESV較治療前顯著減?。≒＜0.05），且治療1周后組間比較rhBNP組明顯優(yōu)于NIT組（P＜0.05），提示rhBNP對心功能的改善更為有效。

在不良反應(yīng)上，治療期間各項不良反應(yīng)及隨訪1月的MACE事件的發(fā)生率均為NIT組高于rhBNP組，其中低血壓、低鉀血癥、低鈉血癥及3類MACE事件發(fā)生率的組間比較無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），頭痛與室性心律失常的發(fā)生率組間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在這些負面事件中，rhBNP組尤其以低鈉血癥與低鉀血癥兩項不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，考慮電解質(zhì)紊亂可能是由于給予rhBNP、呋塞米后，患者尿量明顯增加，繼而鉀離子、鈉離子經(jīng)腎臟排出增多有關(guān)[10]。需對患者電解質(zhì)水平密切監(jiān)視，及時補充鈉、鉀。研究發(fā)現(xiàn)[11]，采用維持劑量為0.0075 μg/kg·min的rhBNP治療急性心肌梗死后心力衰竭患者后，并未觀察到有對患者的血鈉、鉀水平產(chǎn)生明顯影響，而本研究中最終統(tǒng)計的rhBNP維持劑量為（0.022±0.005）μg/kg·min，初步認為低鈉血癥與低鉀血癥的相對高發(fā)可能與rhBNP維持劑量偏高有關(guān)?？傮w來看，rhBNP治療非ST段抬高ACS伴AHF的安全性較硝酸甘油更有保障。

綜上所述，在合理給藥劑量情況下，靜脈應(yīng)用rhBNP治療非ST段抬高ACS伴AHF患者的總體療效是值得肯定的，不僅較硝酸甘油能更好地改善患者的心肌缺血及心功能水平，而且用藥安全性也更加可靠，具有較高的臨床推廣價值。由于本研究入選樣本相對較少，觀察時間短，可能會對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生一定影響，有待后續(xù)進一步擴大樣本量進行遠期療效觀察。

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本文編輯：閆云峰，田國祥

Effects of recombinant human brain natriuretic peptide and nitroglycerin on myocardial ischemia and cardiac function in non-ST elevation ACS patients with AHF

SUN Yong*, CAO Huai-fang, Wang Gang, JI Juan-juan, MIAO Dong-dong.
*Department of Emergency, The 454 Hospital of PLA, Nanjing, 210000, China.

CAO Huai-fang, E-mail:123360524@qq.com

Objective To compare the effects of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) and nitroglycerin (NIT) on myocardial ischemia and cardiac function in patients with non-ST Elevation acute coronary syndrome (ACS) and acute heart failure (AHF). Methods 92 patients with ST-segment elevation ACS and AHF were randomly divided into rhBNP group and NIT group, 46 patients in each group, based on conventional therapy, rhBNP group was treated with rhBNP, NIT group was treated with NIT. The blood pressure, NT-proBNP, creatinine (Cr), Killip classification, angina pectoris, cardiac function and echocardiographic parameters of both groups were recorded before and after treatment. The incidence of adverse events and cardiac adverse events in the two groups were recorded. Results After treatment, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), heart rate (HR), arterial oxygen pressure (PaO2), NT-proBNP and Cr of the two groups were significantly lower than those before treatment (P＜0.05). The levels of SBP, DBP, HR, PaO2and NT-proBNP were significantly decreased in rhBNP group than those in NIT group at 24 h and 72 h after treatment (P＜0.05). There was no significant difference between the two groups with respect to Cr (P＞0.05). The Killip classification, incidence of angina pectoris, the number of total leads (NST) and the total number of sum (ΣST) were significantly improved (P＜0.05), and the improvement effect was more obvious in rhBNP group (P＜0.05). After 1 week, the left ventricular ejection fraction (LVEF) of both groups was significantly higher than that before treatment (P＜0.05). Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV) and left ventricular end-systolic volume (LVESV) were significantly higher in both groups than those before treatment (P＜0.05), and the improvement effect was more obvious in rhBNP group (P＜0.05). The incidence of MACE in the NIT group was significantly higher than that in the rhBNP group at 1 month after treatment. The incidence of hypotension, hypokalemia, hyponatremia and other 3 types MACE events were no significant differences between the two groups (P＜0.05). The incidence of headache and ventricular arrhythmia was statistically significant different (P＜0.05).

rhBNP; NIT; Non ST elevation ACS; AHF負荷量1.5 μg/kg，90 s內(nèi)靜脈推注，以 0.0075 μg/kg·min泵起，在血壓130～90/80～60 mmHg范圍內(nèi)，并根據(jù)患者臨床癥狀，將rhBNP劑量維持在0.0075～0.030 μg/kg·min之間，在6 h內(nèi)達患者可承受的最大劑量，并維持此劑量連續(xù)靜脈泵點72 h，然后逐漸減量，24 h內(nèi)停用。NIT組在基礎(chǔ)上加用硝酸甘油注射液（國藥準字H11020291，北京益民藥業(yè)有限公司），初始劑量10 μg/min，在血壓130～90/80～60 mmHg范圍內(nèi)，根據(jù)患者臨床癥狀，6 h內(nèi)達患者可承受的最大劑量，保持劑量連續(xù)靜脈泵點72 h，后逐漸減量，24 h內(nèi)停用，最大劑量不超過100 μg/min。兩組在治療過程中均視情況采用去乙酰毛花苷（0.4～0.6 mg/d）與呋塞米（20～40 mg/d）靜脈給藥。

R541.4

A

1674-4055(2016)10-1226-04

1210000 南京,解放軍第四五四醫(yī)院急診科

操淮芳,E-mail：123360524@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.22