他汀對預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房纖顫的Meta分析

鄭雅芬，余志敏，張麗娟，王智泉

他汀對預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房纖顫的Meta分析

鄭雅芬1，余志敏1，張麗娟1，王智泉1

目的 系統(tǒng)評價他汀（statin）對冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后心房顫動（房顫）發(fā)生及術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）監(jiān)護(hù)時間、房顫開始及持續(xù)時間的影響。方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，查找所有關(guān)于他汀對CABG術(shù)后房顫發(fā)生情況的隨機(jī)對照試驗（RCT），按排除標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料、評價納入研究的質(zhì)量后，用Revman5.3及Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入11篇RCT，共1062例患者，Meta分析顯示：①他汀組較對照組其CABG后房顫發(fā)病率低（OR=0.36，95%CI： 0.27～0.50，P＜0.001）；②他汀組術(shù)后ICU住院日較對照組短（SMD=-0.36，95%CI：-0.70～ -0.02，P=0.04）；③他汀組發(fā)生CABG后房顫患者其房顫持續(xù)時間短于對照組（SMD= -2.17，95%CI：-2.52 ～ 1.81，P＜0.001）；他汀組及對照組發(fā)生CABG后房顫患者其房顫開始時間無差異（SMD=-0.0009，95%CI：-0.14 ～ 0.15，P=0.96）。結(jié)論CABG術(shù)前服用他汀對術(shù)后房顫有預(yù)防作用，也可縮短患者術(shù)后ICU監(jiān)護(hù)時間及房顫持續(xù)時間。

心房顫動；冠狀動脈旁路移植術(shù)；他??；Meta分析

冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）作為治療冠狀動脈多支病變、復(fù)雜病變的主要手段運用的越來越廣泛，已有文獻(xiàn)報道術(shù)后心房纖顫（房顫）是心胸外科手術(shù)后常見并發(fā)癥[1]，僅就CABG術(shù)后患者而言，其POAF的發(fā)病率約為30%[2]。術(shù)后房顫的發(fā)病機(jī)制仍未明確，有研究指出其可能與圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激有關(guān)[3]，術(shù)后房顫與CABG術(shù)后患者長期預(yù)后、短期預(yù)后、死亡率及再入院率均相關(guān)[4,5]。他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要藥理作用為降低血清膽固醇及低密度脂蛋白，其也可改善炎癥反應(yīng)[6]。已有研究證明在CABG術(shù)前服用他汀類或可預(yù)防術(shù)后房顫[7-17]。此前有相關(guān)系統(tǒng)評價對CABG術(shù)前使用他汀類藥物預(yù)防房顫的效果及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）變化情況進(jìn)行分析[18]，然而其發(fā)表時間偏早，此后又有隨機(jī)對照研究出現(xiàn)，且該Meta分析未對他汀組及安慰劑組術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療時間、發(fā)生術(shù)后房顫的特點進(jìn)行分析。本文旨在針對他汀類藥物對CABG術(shù)后房顫的發(fā)生及其特點，ICU治療時間等進(jìn)行分析，以明確他汀類藥物對CABG患者短期預(yù)后及治療花費的影響，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。

1　資料和方法

1.1檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。以“atrial fibrillation”、“coronary artery bypass grafting”、“statin”、“CABG”為英文檢索詞，以“房顫”、“心房顫動”、“他汀”、“冠狀動脈旁路移植術(shù)”為中文檢索詞，檢索中、英文文獻(xiàn)，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索日期截止至2016年3月1日。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 納入所有關(guān)于術(shù)前服用他汀類藥物對CABG術(shù)后房顫發(fā)生率的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限于中英文，人群不限。研究對象為CABG術(shù)后患者，包括體外循環(huán)及非體外循環(huán)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①術(shù)后房顫的診斷基于十二導(dǎo)聯(lián)心電圖或持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及24 h動態(tài)心電圖，滿足房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有RCT其受試者應(yīng)均為單純行CABG術(shù)；③入選患者均應(yīng)滿足未長期服用他汀類藥物；④治療組為術(shù)前予以常規(guī)治療及他汀類藥物，對照組為常規(guī)治療加用安慰劑；⑤RCT中數(shù)據(jù)均完整可得。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①中英文重復(fù)研究；②研究設(shè)計方案不合理；③RCT試驗組或?qū)φ战M例數(shù)＜15例。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對所納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價。其內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏方法；③盲法（實施偏倚、檢出偏倚）；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。對每個項目進(jìn)行評價，分為“l(fā)ow risk of bias”（偏倚危險性低）、“unclear risk of bias”（偏倚危險性不清）、“high risk of bias”（高偏倚危險性）。依次對每個RCT進(jìn)行分析，若均為偏倚危險性低則質(zhì)量等級為A，若均為偏倚危險性不清或便宜危險性高則為C，介于兩者之間則為B。

1.5資料提取 閱讀原文后進(jìn)行資料分析，分析內(nèi)容包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份，患者性別、年齡、性別組成、試驗組與對照組樣本大小、結(jié)局變量及相關(guān)指標(biāo)、計量資料均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、計數(shù)資料百分比等。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件及Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗和I2檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若I2≤50%，P≥ 0.10，說明研究間存在異質(zhì)性可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P＜0.10說明研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）、計數(shù)資料采用比值比（OR）、相對危險度（RR）表示分析統(tǒng)計量，均計算其95%可信區(qū)間（95%CI）；采用漏斗圖及Egger曲線評價發(fā)表偏倚；根據(jù)系統(tǒng)評價結(jié)果繪制森林圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到英文文獻(xiàn)83篇，中文文獻(xiàn)16篇。經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目及摘要剔除明顯不合格納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)88篇后，最終納入11個RCT（8篇英文，3篇中文），共1062個病例進(jìn)行評價。篩選過程見圖1，基本資料見表1。2.2 納入研究的質(zhì)量評價 按前文所述，使用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價，納入的11篇RCT中，4篇明確說明其隨機(jī)方法，5篇明確說明其盲法實施方案，8篇結(jié)果完整，10篇無選擇性報告結(jié)果及其他偏倚（圖2）?？偨Y(jié)納入的RCT，2篇為A級，其余均為B級，即本研究可信度尚可，其偏倚風(fēng)險總體評價見圖3。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

表1　納入研究基本特征

圖2　納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

圖3　納入研究的偏倚風(fēng)險百分比圖

2.3試驗組和對照組術(shù)后房顫發(fā)病率的效果 11篇RCT均對試驗組和對照組CABG術(shù)后房顫的發(fā)病率予以報道。試驗組術(shù)后房顫發(fā)病率為13.7%，對照組術(shù)后房顫發(fā)病率為30.1%，異質(zhì)性檢驗可見其I2=0%，P=0.99，組間無異質(zhì)性，使用OR為合并統(tǒng)計量，予以固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明，試驗組術(shù)后房顫發(fā)病率低于對照組（OR=0.36，95%CI：0.27 ～ 0.50，P＜0.001），敏感性分析顯示依次剔除11項研究時，合并統(tǒng)計量OR仍有統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖的方向均未發(fā)生改變（圖4）。

2.4試驗組和對照組術(shù)后ICU治療天數(shù) 8篇RCT對CABG術(shù)后ICU住院天數(shù)進(jìn)行了報道，使用SMD作為合并統(tǒng)計量，各研究間異質(zhì)性明顯（I2=82%，P＜0.001），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明試驗組術(shù)后ICU住院天數(shù)少于對照組（SMD=-0.36，95%CI：0.70～-0.02，P＜0.001）（圖5）。

圖4　他汀類藥物預(yù)防CABG后房顫發(fā)生的森林圖

2.5房顫特點的分析 試驗組和對照組術(shù)后房顫持續(xù)時間 5篇RCT對CABG術(shù)后房顫持續(xù)時間進(jìn)行報道，使用SMD作為合并統(tǒng)計量，各研究間異質(zhì)性明顯（I2=83%，P＜0.001），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明試驗組發(fā)生術(shù)后房顫的人群其房顫持續(xù)時間短于對照組（SMD= -2.17，95%CI：-2.52～-1.81，P=0.001）；試驗組和對照組術(shù)后房顫開始時間 5篇RCT對CABG術(shù)后房顫開始時間進(jìn)行報道，使用SMD作為合并統(tǒng)計量，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.52），遂采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明試驗組發(fā)生術(shù)后房顫的人群其房顫開始時間與對照組無明顯差異（SMD= -0.0009，95%CI：-0.14～0.15，P=0.96）（表2）。

圖5　術(shù)前服用他汀類藥物對CABG術(shù)后ICU住院天數(shù)影響的森林圖

表2　術(shù)前服用他汀類藥物對CABG后房顫特點的Meta分析

2.6發(fā)表偏倚 服用他汀類藥物對CABG后房顫發(fā)生繪制漏斗圖可見各點基本符合倒置狀對稱分布，進(jìn)一步采用Egger法評價其發(fā)表偏倚，可見P=0.064，95%CI：21.5954～0.7493724，提示本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（圖6）。服用他汀類藥物對CABG術(shù)后ICU住院日的漏斗圖可見左右基本對稱，行egger法定量評價其發(fā)表偏倚，可見P=0.126，95%CI：-8.951146～1.422681（圖7）。

3　討論

冠狀動脈旁路移植術(shù)是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）多支病變的有效手段。而不論是體外循環(huán)下CABG或非體外循環(huán)下CABG，均會引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成缺血性損傷，影響心肌電生理，進(jìn)而造成多種術(shù)后并發(fā)癥[19]。房顫是最常見的心律失常，其發(fā)病率會隨年齡增長[20]。POAF在CABG術(shù)后1周內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)20%～45%[21]。POAF對CABG術(shù)后患者的住院時間、卒中發(fā)生、住院費用及早期或遠(yuǎn)期死亡率均有不良影響[22]。

圖6　術(shù)前服用他汀類藥物對CABG術(shù)后房顫發(fā)生的漏斗圖（Egger曲線示P=0.064）

圖7　服用他汀類藥物對CABG術(shù)后ICU住院日的漏斗圖（Egger曲線示P=0.126）

本Meta分析顯示，術(shù)前開始短期服用他汀類藥物較對照組即可明顯降低POAF的發(fā)生率。除調(diào)脂作用外，他汀表現(xiàn)出多方面的作用，如抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、提高內(nèi)皮細(xì)胞生物活性、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、調(diào)整自主神經(jīng)系統(tǒng)活性等[23]。Chello等[24]的研究顯示術(shù)前服用阿托伐他汀后，術(shù)后白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等峰值均較對照組低。辛伐他汀也被證明能顯著增加中性粒細(xì)胞凋亡，減少中性粒細(xì)胞活性，有活性的中性粒細(xì)胞被證明是炎癥反應(yīng)中的主要細(xì)胞因子，凋亡后的中性粒細(xì)胞失去了表面黏附因子，其對周圍組織的損害大大降低，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。這可能是術(shù)前服用他汀類藥物可預(yù)防POAF的主要機(jī)制。

已有的11篇RCT中有8篇對CABG術(shù)后新發(fā)房顫的患者術(shù)后ICU治療時間進(jìn)行了報道，其中7篇顯示POAF患者術(shù)后ICU治療時間他汀組和對照組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，僅有1篇兩組間術(shù)后ICU治療時間存在差異。本文中經(jīng)過合并數(shù)據(jù)，進(jìn)一步行Meta分析，可見他汀組術(shù)后ICU治療時間短于對照組，該差異有統(tǒng)計學(xué)意義。POAF對血流動力學(xué)影響較大，對CABG后患者機(jī)械通氣時間、再插管率均有影響[25]。血流動力學(xué)不穩(wěn)定也會增加術(shù)后死亡率、術(shù)后監(jiān)護(hù)時間、卒中發(fā)生率等，對患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后均有不良影響[26]。進(jìn)一步對11篇RCT中提到POAF特點的5篇文章進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)他汀組房顫開始時間與對照組無差異，而房顫持續(xù)時間則短于對照組，進(jìn)而可減少因POAF導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，減少患者卒中風(fēng)險。本文仍存在局限性：①納入的RCT均為單中心研究，樣本量偏少。②納入的RCT術(shù)前服用的他汀類型、劑量、時間不盡相同，可能影響試驗結(jié)果。③僅檢索了中英文文獻(xiàn)及已發(fā)表文獻(xiàn)。④部分RCT對盲法、隨機(jī)分組方法未做說明，可能導(dǎo)致選擇偏倚。

本文通過對11篇RCT的系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)CABG術(shù)前服用他汀類藥物可降低POAF發(fā)生率，縮短術(shù)后ICU治療時間及房顫持續(xù)時間，可降低CABG患者術(shù)后并發(fā)癥、短期預(yù)后及住院費用。

[1] Amar D,Zhang H,Heerdt PM,et al. Statin use is associated with a reduction in atrial fibrillation after noncardiac thoracic surgery independent of C-reactive protein[J]. Chest,2005,128(5)：3421-7.

[2] Dehghani MR,Madjidi N,Rahmani A,et al. Effect of oral vitamin C on atrial fibrillation development after isolated coronary artery bypass grafting surgery： A prospective randomized clinical trial[J]. Cardiol J,2014,21(5)：492-9.

[3] Echahidi N,Pibarot P,O'Hara G,et al. Mechanisms, prevention, and treatment of atrial fibrillation after cardiac surgery[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(8)：793-801.

[4] Tamis JE,Steinberg JS. Atrial fibrillation independently prolongs hospital stay after coronary artery bypass surgery[J]. Clin Cardiol, 2000,23(3)：155-9.

[5] Hogue CJ,Creswell LL,Gutterman DD,et al. Epidemiology, mechanisms, and risks： American College of Chest Physicians guidelines for the prevention and management of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery[J]. Chest,2005,128(2 Suppl)：9S-16S.

[6] Barra S,Almeida I,Caetano F,et al. Stroke prediction with an adjusted R-CHA2DS2VASc score in a cohort of patients with a Myocardial Infarction[J]. Thromb Res,2013,132(2)：293-9.

[7] Chello M,Patti G,Candura D,et al. Effects of atorvastatin on systemic inflammatory response after coronary bypass surgery[J]. Crit Care Med,2006,34(3)：660-7.

[8] Caorsi C,Pineda F,Munoz C. Pravastatin immunomodulates IL-6 and C-reactive protein, but not IL-1 and TNF-alpha, in cardiopulmonary bypass[J]. Eur Cytokine Netw,2008,19(2)：99-103.

[9] Song YB,On YK,Kim JH,et al. The effects of atorvastatin on the occurrence of postoperative atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting surgery[J]. Am Heart J,2008,156(2)：373-9.

[10] 孫益峰,梅運清,季強(qiáng),等. 阿托伐他汀對冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(42)：2988-91.

[11] Spadaccio C,Pollari F,Casacalenda A,et al. Atorvastatin increases the number of endothelial progenitor cells after cardiac surgery： a randomized control study[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2010,55(1)：30-8.

[12] Vukovic PM,Maravic-Stojkovic VR,Peric MS,et al. Steroids and statins： an old and a new anti-inflammatory strategy compared[J]. Perfusion,2011,26(1)：31-7.

[13] Sun Y,Ji Q,Mei Y,et al. Role of preoperative atorvastatin administration in protection against postoperative atrial fibrillation following conventional coronary artery bypass grafting[J]. Int Heart J,2011,52(1)：7-11.

[14] 宋杰,雷媛,盧洪彪,等. 圍手術(shù)期阿托伐他汀治療對冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動的控制[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志,2011,19(4)：209-13.

[15] Baran C,Durdu S,Dalva K,et al. Effects of preoperative short term use of atorvastatin on endothelial progenitor cells after coronary surgery：a randomized, controlled trial[J]. Stem Cell Rev,2012,8(3)：963-71.

[16] 花光斌,朱國璽,李立明,等. 阿托伐他汀治療冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動的療效觀察[J]. 臨床合理用藥雜志,2014(17)：53-4.

[17] Aydin U,Yilmaz M,Duzyol C,et al. Efficiency of postoperative statin treatment for preventing new-onset postoperative atrial fibrillation in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting： A prospective randomized study[J]. Anatol J Cardiol,2015,15(6)：491-5.

[18] 王鋒,王玉玖,李偉,等. 他汀治療對預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動效果的Meta分析[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013(20)：9254-8.

[19] Gaudino M,Nasso G,Andreotti F,et al. Preoperative C-reactive protein level and outcome following coronary surgery[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2002,22(4)：521-6.

[20] Stamboul K,Zeller M,Fauchier L,et al. Incidence and prognostic significance of silent atrial fibrillation in acute myocardial infarction[J]. Int J Cardiol,2014,174(3)：611-7.

[21] Willems S,Weiss C,Meinertz T. Tachyarrhythmias following coronary artery bypass graft surgery： epidemiology, mechanisms, and current therapeutic strategies[J]. Thorac Cardiovasc Surg,1997,45(5)：232-7.

[22] Lapar DJ,Speir AM,Crosby IK,et al. Postoperative atrial fibrillation significantly increases mortality, hospital readmission, and hospital costs[J]. The Annals of Thoracic Surgery,2014,98(2)：527-33.

[23] Hadi HA,Mahmeed WA,Suwaidi JA,et al. Pleiotropic effects of statins in atrial fibrillation patients： the evidence[J]. Vasc Health Risk Manag,2009,5(3)：533-51.

[24] Chello M,Anselmi A,Spadaccio C,et al. Simvastatin increases neutrophil apoptosis and reduces inflammatory reaction after coronary surgery[J]. Ann Thorac Surg,2007,83(4)：1374-80.

[25] Tamis JE,Steinberg JS. Atrial fibrillation independently prolongs hospital stay after coronary artery bypass surgery[J]. Clin Cardiol, 2000,23(3)：155-9.

[26] Philip F,Becker M,Galla J,et al. Transient post-operative atrial fibrillation predicts short and long term adverse events following CABG[J]. Cardiovasc Diagn Ther,2014,4(5)：365-72.

本文編輯：張超，姚雪莉

Statins in prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting (CABG): a Meta-analysis

ZHENG Ya-fen*, YU Zhi-min, ZHANG Li-juan, WANG Zhi-quan.
*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Zhi-quan, E-mail: 2455098577@qq.com

Objective To systematically review the influence of statins on occurrence, duration in ICU, and start time and duration time of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting (CABG). Methods The databases of PubMed, EMbase, Cochrane Library, CNKI, WanFang Database and VIP Database were retrieved for searching the randomized controlled trials (RCT) on statins’ effect on occurrence of atrial fibrillation after CABG. The data was selected, extracted and given quality reviews according to inclusion and exclusion criteria, and a Meta-analysis was conducted by using Revman 5.3 software and Stata12.0 software. Results There were totally 11 RCT included involving 1062 cases. The Meta-analysis showed as follows： ①the incidence of atrial fibrillation after CABG was lower in statins group than that in control group (OR=0.36, 95%CI： 0.27～0.50, P<0.001); ②the duration in ICU was shorter in statins group than that in control group (SMD=-0.36, 95%CI： -0.70～ -0.02, P=0.04); ③the duration time of atrial fibrillation after CABG was shorter in statins group than that in control group (SMD=-2.17, 95%CI： -2.52～1.81, P<0.001), and the starting time of atrial fibrillation after CABG had no difference between 2 groups (SMD=-0.0009, 95%CI： -0.14～0.15, P=0.96). Conclusion Statins taken before CABG has preventive effect on postoperative atrial fibrillation, and can shorten the duration in ICU and duration time of atrial fibrillation after CABG.

Atrial fibrillation; Coronary artery bypass grafting; Statins; Meta-analysis

R654.2

A

1674-4055(2016)10-1167-04

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科

王智泉,E-mail：2455098577@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.05