血小板增多與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

羅云　向征

摘要：胃癌患者常伴有血小板增多，它屬于一種伴癌綜合征，是由于腫瘤原因引起的反應(yīng)性上升，它增多機(jī)制尚未完全闡明，主要與腫瘤細(xì)胞的直接激活、血小板生成素和細(xì)胞因子增多等有關(guān)，血小板的增多可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成和引起凝血功能紊亂使得患者預(yù)后不良，而應(yīng)用抑制血小板藥物可能為腫瘤治療的新手段。

關(guān)鍵詞：惡性腫瘤；胃癌；血小板增多；預(yù)后

血小板數(shù)量與惡性腫瘤關(guān)系的報(bào)道有100多年的歷史，其關(guān)注度日益增加，不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是臨床資料都已經(jīng)證實(shí)明惡性腫瘤與血小板有著密切的關(guān)系。自上世紀(jì)90年代末以來(lái)，研究者通過(guò)回顧性分析，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)在肺癌、胃腸癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等未經(jīng)治療的惡性實(shí)體腫瘤患者中，約10%～60%伴隨血小板計(jì)數(shù)增多，腫瘤類型不同，血小板增多的發(fā)生率也不同[1]?，F(xiàn)就胃癌與血小板增多之間的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1 血小板增多的定義和標(biāo)準(zhǔn)

循環(huán)血液里的血小板數(shù)異常增多即為血小板增多，有原發(fā)性和反應(yīng)性之分。原發(fā)性是由克隆性骨髓增生性疾病引起，包括特發(fā)性血小板增多癥和慢性髓細(xì)胞性白血病等；反應(yīng)性則由于一些繼發(fā)性的因素如慢性感染、腫瘤和組織損傷引起。胃癌引起的血小板增多為反應(yīng)性血小板增多，通過(guò)對(duì)369例經(jīng)過(guò)手術(shù)的胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，其血小板>400×109/L發(fā)生率為11.4%[2]。

國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究將血小板增多標(biāo)準(zhǔn)定義在400×109/L左右[3]。然而，也有一些例外，如Iwasaki等[4]以血小板數(shù)為220×109/L為閾值；蔣維洪等[5]則定義在300×109/L；李力等[6]定義在350×109/L為升高標(biāo)準(zhǔn)。血小板升高標(biāo)準(zhǔn)雖未完全統(tǒng)一，但大多數(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者將此界定值定在（220-400）×109/L，很少有超出此范圍者。然而，Biino G等[7]研究發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)目與性別、年齡具有一定的相關(guān)性，在不同分層人群中血小板計(jì)數(shù)的估計(jì)參考區(qū)間不同，并建議更改血小板增多和血小板減少的閾值。

2 血小板增多的機(jī)制

目前認(rèn)為胃癌引起的血小板增多為反應(yīng)性增多，整個(gè)過(guò)程較為復(fù)雜，相互聯(lián)系，具體機(jī)制尚未完全闡明。其病理生理過(guò)程可能為血小板數(shù)量的增加，而不是血小板壽命的延長(zhǎng)或破壞的減少。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，以下幾個(gè)方面在血小板增多的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用：①血小板生成素（TPO）生成增多成，這可能是主要原因。胃癌患者由于各種原因使得肝臟、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞異常地產(chǎn)生了大量的TPO，導(dǎo)致血漿游離TPO增多，刺激了粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）生成、骨髓巨核細(xì)胞系增生、分化的異常增強(qiáng)，從而導(dǎo)致了部分胃癌患者血小板生成增多[8]；②免疫反應(yīng)：胃癌患者可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介-1、白細(xì)胞介-6等，它們可誘導(dǎo)血小板生成素（TPO）、巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的生成，最終促使血小板生成增多[9]；③直接激活血小板：胃癌細(xì)胞可以激活花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生血小板激活物如血栓烷A2、產(chǎn)生并釋放ADP、通過(guò)作用于組織因子而激活凝血系統(tǒng)產(chǎn)生凝血酶、產(chǎn)生并釋放細(xì)胞自溶素β樣蛋白酶，進(jìn)而激活血小板的增多[10]；④胃癌患者腫瘤引起的慢性失血、組織和血小板破壞，常導(dǎo)致血小板代償性增多[11]。

3 血小板增與患者預(yù)后的關(guān)系

血小板增多對(duì)惡性腫瘤生存期有顯著影響。已有研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多是胃癌預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而且高血小板血癥胃癌患者的腫瘤通常較大，漿膜浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高[12]。有研究者推測(cè)，伴隨血小板增多的腫瘤患者，腫瘤本身可能具有更強(qiáng)的生長(zhǎng)、侵犯、轉(zhuǎn)移的能力，從而影響預(yù)后[13]。但血小板增高影響胃癌患者預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，研究表明可能與以下因素有關(guān)。

3.1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移 血栓形成是癌細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移的先決條件，血小板分泌黏附分子，主要包括GPⅠb-Ⅳ-Ⅴ、GPⅡb-Ⅲa、P-選擇素等10余種，它們通過(guò)和腫瘤細(xì)胞相互黏附形成癌栓，包裹在癌栓中腫瘤細(xì)胞可以免受血流湍流的攻擊，更容易黏附于血管內(nèi)皮，而且降低了腫瘤細(xì)胞的宿主免疫原性，逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。同時(shí)血小板釋放的顆粒蛋白，與活化的血小板共同作用于血管，增加了血管通透性，有利于腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管，最終形成轉(zhuǎn)移灶。通過(guò)研究血小板增多與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血小板數(shù)正常的胃癌患者1年生存率和5年生存率顯著長(zhǎng)于伴有血小板增多的胃癌患者[14]。

3.2促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成 血小板可分泌多種生長(zhǎng)因子，如：TP/PD-ECGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β），它們一方面能能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)；另一方面它們促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)的血管生成，為腫瘤提供良好的生長(zhǎng)微環(huán)境。激活的血小板還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，加速腫瘤新血管形成。Wang L等[15]通過(guò)研究TP/PD-ECGF和血小板增多在胃癌預(yù)后中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)：高TP/PD-ECGF表達(dá)與血小板增多呈正相關(guān)，TP/PD-ECGF低表達(dá)患者的5年總生存率明顯高于高表達(dá)患者（P=0.000），血小板增多組的5年生存率明顯低于正常組（9.5%和31.2%，P=0.0001）。多因素Cox回歸分析表明，高TP/PD-ECGF表達(dá)和血小板增多可作為胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

3.3導(dǎo)致凝血功能紊亂 血小板增多使患者處于血液高凝狀態(tài)，不僅促使血栓形成，導(dǎo)致血栓栓塞性疾病，而且為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移提供支架，腫瘤更易形成癌栓和轉(zhuǎn)移。腫瘤患者凝血系統(tǒng)激活后，腫瘤進(jìn)展加速，并且靜脈栓塞致死亡率成倍增加，其中靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈血管事件己經(jīng)成為晚期腫瘤患者的第二大死亡誘因。研究表明[16]，血小板數(shù)>350×109/L的惡性腫瘤患者其發(fā)生靜脈血栓栓塞的可能性明顯增加。

4 血小板增多的治療

研究者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血小板的升高對(duì)胃癌患者的預(yù)后有不良影響，降低血小板數(shù)，可為血小板顯著增高患者提供一種治療選擇，因此，抑制血小板藥物有可能成為一類有發(fā)展?jié)摿Φ囊种颇[瘤轉(zhuǎn)移的藥物。雖然研究報(bào)道，抗血小板藥物不僅能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移，還具有抗腫瘤血管生成的作用，但是抗血小板藥物還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，用于人類臨床治療的報(bào)道尚不多[17]。主要的藥物包括以下幾類。

4.1抑制血小板粘附的藥物 這類藥物包括了P選擇素抑制劑、凝血酶抑制劑和gPⅡb/Ⅲa拮抗劑等，肝素和華法林有抑制P-選擇素的作用，研究者分別應(yīng)用肝素和華法林治療腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用低分子肝素和華法林后分別減少了13.3%和5.8%的死亡率[18]。凝血酶是一種重要的血小板激活因子，研究表明[19]，凝血酶抑制劑能夠通過(guò)抑制凝血酶減少血小板的激活，進(jìn)而明顯抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。gPⅡb/Ⅲa是血小板表面參與腫瘤轉(zhuǎn)移的重要粘附分子，gPⅡb/Ⅲa拮抗劑對(duì)血小板誘導(dǎo)的血管生成和小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移都有抑制作用。它三種代表性藥物阿昔單抗、替羅非班和埃替巴膚己被美國(guó)FDA批準(zhǔn)[20]。

4.2抑制血小板激活過(guò)程中相關(guān)酶的藥物 花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)氧合酶（COX）及脂氧合酶（LOX）的作用生成前列腺素，促進(jìn)血小板激活、聚集和脫顆粒，因此針對(duì)COX和LOX的拮抗劑可以抑制血小板功能，起到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。研究發(fā)現(xiàn)[21]，阿司匹林作為一種環(huán)氧合酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)化療外加用阿司匹林，發(fā)現(xiàn)可改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期，且副作用增加不明顯[22]。研究者對(duì)448例胃癌患者及610例對(duì)照患者研究發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林者，非賁門胃癌發(fā)生率減少40%，并且推測(cè)NSAIDs的抗胃癌作用可能與抑制COX-2的活性有關(guān)[23]。

4.3 PDGFR受體抑制劑 PDGF是較早發(fā)現(xiàn)的由血小板分泌的一種多肽，具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、分化的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[24]，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體胃癌中高表達(dá)，SU 101是一種高選擇性有效的PDGF受體抑制劑，針對(duì)SU 101的二期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可改善前列腺癌患者的一般狀況和中位進(jìn)展時(shí)間，說(shuō)明PDGFRI的應(yīng)用使腫瘤治療過(guò)渡到分子靶向的水平。PDGFR有望成為胃癌治療的新靶點(diǎn)。

4.4中藥治療 許多中藥也具有抗血小板的作用，可燕等[25]通過(guò)研究三七根及花皂苷對(duì)血小板聚集的作用，發(fā)現(xiàn)三七根和花皂苷有具有抗血小板聚集能力，具有潛在的抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移能力。川芎的有效成分川芎嗪在體外能明顯抑制ADP、膠原、凝血酶等，這些物質(zhì)能明顯誘導(dǎo)血小板聚集，而且當(dāng)歸活性成分阿魏酸可以有效抑制引起血小板聚集與釋放的各種誘導(dǎo)劑。由此可見(jiàn)，傳統(tǒng)中藥在胃癌治療方面的作用也值得進(jìn)一步研究。

5 意義

目前，血小板計(jì)數(shù)在腫瘤臨床上越來(lái)越受到重視，相關(guān)研究表明血小板數(shù)量與胃癌TNM分期、組織學(xué)分型、腫瘤所處的部位、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一樣，成為影響胃惡性腫瘤預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。

有文獻(xiàn)提出胃癌患者手術(shù)后血小板有降低的趨勢(shì)，隨著胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，血小板再次升高。因此監(jiān)測(cè)血小板變化，對(duì)預(yù)后評(píng)估及是否有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要意義。如果胃癌患者同時(shí)并發(fā)血小板增多，術(shù)中可擴(kuò)大根治范圍，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)態(tài)觀察血小板變化，結(jié)合腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)，可作為一種盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的簡(jiǎn)單實(shí)用的方法，并可為化療的選擇提供依據(jù)。但在具體臨床實(shí)踐中尚存在問(wèn)題：口服或靜脈化療藥物本身即有骨髓抑制作用，可降低血小板數(shù)量，臨床上對(duì)于化療患者需以何值作為判定血小板增高的標(biāo)準(zhǔn)，怎么評(píng)判增高的程度。

血小板在腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移均有作用，使用血小板抑制劑就為臨床上惡性腫瘤的治療提供了一個(gè)新的思路或有效途徑。

綜上所述，胃癌與血小板增多具有一定的相關(guān)性，胃癌中血小板增多的機(jī)制目前尚未被完全闡明，但其對(duì)胃癌患者有多種影響，它不僅可以促進(jìn)腫瘤的血路轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)、新生血管形成，還可能影響患者生存期，威脅腫瘤患者生命，所以一定程度上可以通過(guò)檢測(cè)血小板的數(shù)目來(lái)預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后。但是胃癌與血小板增多的關(guān)系仍需要進(jìn)一步深入研究，以此幫助研究者找到治療胃癌的新方法，因?yàn)橐种蒲“逅幬镌谝种颇[瘤轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)表現(xiàn)出了巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

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編輯/哈濤