CYP2C19基因型指導經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后抗血小板治療的有效性及安全性

吳 浪，楊勝利,張 璐，劉 英，楊 勇，黃 潔

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CYP2C19基因型指導經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后抗血小板治療的有效性及安全性

吳 浪1,2，楊勝利1,2,張 璐2，劉 英2，楊 勇2，黃 潔2

目的 評價細胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因型檢測指導冠心病患者經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后抗血小板治療的有效性及安全性。方法 選擇2013-04至2015-02在武警總醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI的冠心病患者718例，隨機分為研究組和對照組，研究組為進行CYP2C1基因型檢測并調(diào)整抗血小板藥物治療組，即根據(jù)基因型結(jié)果快代謝型患者繼續(xù)口服氯吡格雷75 mg，1次/d、中慢代謝型患者隨機調(diào)整為氯吡格雷150 mg，1次/d或替格瑞洛90 mg，2次/d；對照組為未檢測基因型的常規(guī)治療組，即口服氯吡格雷75 mg，1次/d。觀察兩組患者術(shù)后6個月主要不良心血管事件(MACE事件)和出血事件的發(fā)生率。結(jié)果 術(shù)后6個月MACE事件的發(fā)生率研究組(4.7%)顯著低于對照組(8.9%)，且差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.026)。兩組出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(8.1%vs6.7%，P=0.475)。結(jié)論 對于PCI術(shù)后的冠心病患者，進行CYP2C19基因型檢測并調(diào)整抗血小板藥物治療可減少術(shù)后MACE事件的發(fā)生，且不增加出血性事件的發(fā)生。

CYP2C19基因；氯吡格雷；替格瑞洛；經(jīng)皮冠脈介入治療；主要心血管不良事件

阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后預防缺血性事件發(fā)生、改善臨床預后的常規(guī)藥物治療[1]，然而仍有大量的缺血性事件包括支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死及卒中等發(fā)生。研究證實不同個體對氯吡格雷的反應性不同，對氯吡格雷反應性減低即氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的患者發(fā)生缺血性事件的風險增加[2]。研究顯示，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的發(fā)生具有相關(guān)性[3，4]。但目前CYP2C19基因型與冠心病心血管事件的發(fā)生及預后的關(guān)系仍存在爭議。根據(jù)CYP2C19基因型檢測結(jié)果如何調(diào)整ADP受體拮抗藥的治療方案也缺乏循證證據(jù)。本研究通過對冠心病患者進行CYP2C19基因型檢測，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整PCI術(shù)后的ADP受體拮抗藥的應用，評價CYP2C19基因型檢測指導PCI術(shù)后患者ADP受體拮抗藥用藥的有效性及安全性，為指導冠心病患者二級預防抗血小板藥物治療提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 分組 選擇2013-04至2015-02于武警總醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI的冠心病患者718例，隨機分為研究組和對照組各359例，研究組中途退出或失訪31例，對照組中途失訪25例，故研究組和對照組分別納入的患者為328例和334例。

1.1.2 納入標準 (1)漢族，年齡18～80歲；(2)確診為冠心病，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)；(3)接受冠脈介入治療需口服雙聯(lián)抗血小板治療至少6個月，并能完成電話或門診隨訪；(4)同意參與研究并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 (1)24 h內(nèi)行溶栓治療；(2)需口服抗凝藥物；(3)既往腦出血、活動性出血及重大手術(shù)病史；(4)嚴重肺肝腎功能障礙；(5)近3個月內(nèi)有缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史;(6)血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常；(7)惡性腫瘤或預期生存期<1年；(8)血小板計數(shù)<100×109/L，血紅蛋白<80 g/L，有肝素誘導的血小板減少癥；(9)對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏、不能耐受或存在禁忌證。

1.2 方法 研究組和對照組患者術(shù)前均常規(guī)給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg頓服，研究組術(shù)后次日空腹抽取外周靜脈血2 ml，按照Baio@公司生產(chǎn)的血液DNA提取試劑盒的流程提取樣本的DNA，根據(jù)Baio@公司的CYP2C19基因芯片檢測系統(tǒng)進行CYP2C19基因序列測定分析，CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3分別代表無突變、681G→A突變和636G→A突變。根據(jù)CYP2C19基因型結(jié)果示：快代謝型為*1/*1型，中等代謝型為*1/*2型和*1/*3型，慢代謝型為*2/*2型，*2/*3型和*3/*3型(圖1)。快代謝型患者則繼續(xù)口服氯吡格雷75 mg, 1次/d；中等代謝型和慢代謝型的患者，在擇期或急診PCI術(shù)后第4天分別調(diào)整為氯吡格雷150 mg, 1次/d 或替格瑞洛90 mg, 2次/d治療。對照組PCI術(shù)后常規(guī)口服氯吡格雷75 mg, 1次/d。

圖1 CYP2C19基因型芯片圖及結(jié)果

A. 快代謝型*1/*1(636GG/681GG)；B. 中等代謝型*1/*2(636GG/681GA)；C. 中等代謝型*1/*3(636GA/681GG)；D. 慢代謝型*2/*2(636GG/681AA)；E. 慢代謝型*2/*3(636GA/681GA)；F. 慢代謝型*3/*3(636AA/681GG)

1.3 隨訪 術(shù)后6個月以門診、病房或電話等方式進行隨訪，主要有效性終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)和確定的支架內(nèi)血栓形成，MACE事件包括非致命性心肌梗死、靶血管再次血運重建(靶病變血管再次行PCI或CABG)、全因死亡(包括心血管性死亡)。支架內(nèi)血栓形成的定義采用學術(shù)研究聯(lián)合會(academic research consortium，ARC)的定義，根據(jù)支架內(nèi)血栓形成的時間分為：急性血栓(<24 h)，亞急性血栓(24 h～30 d)、晚期血栓(>30 d)。主要安全性終點為出血性事件，采用全球梗死相關(guān)動脈開通策略(GUSTO)出血分級標準：(1)嚴重出血，致命性出血或血流動力學受損且需要干預如輸血或外科介入治療的出血，如顱內(nèi)出血；(2)中等出血，需要治療但不足以導致血流動力學受損的出血如消化道出血、鼻出血及眼底出血等；(3)輕微出血，不滿足嚴重和中等出血標準的出血，不需要治療或干預的其他出血性事件，包括穿刺部位出血、血腫及皮膚、黏膜出血等，如皮膚瘀斑、牙齦出血、注射部位滲血、便潛血等。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 研究組和對照組患者在基線資料包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦梗塞、血肌酐(Cr)、射血分數(shù)(EF)及聯(lián)合用藥如ACEI、ARB、β受體阻滯藥、CCB、PPI等方面的差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者此次急性心肌梗死例數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義，且根據(jù)冠脈造影結(jié)果顯示兩組患者冠脈病變血管及多支血管病變情況差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性(表1)。

表1 冠脈介入治療兩組患者基本資料對比 ±s;(n;%)]

2.2 MACE事件、支架內(nèi)血栓形成和出血事件的發(fā)生率 在術(shù)后6個月隨訪時，研究組中共17例發(fā)生MACE事件，發(fā)生率為4.7%，對照組中32例出現(xiàn)MACE事件，發(fā)生率為8.9%，兩者之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.026)。兩組患者靶血管再次血運重建的發(fā)生率，研究組顯著低于對照組(1.7%vs4.5%，P=0.030)，而兩組非致命性心肌梗死、全因死亡、心血管死亡的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。術(shù)后6個月研究組和對照組出血事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，其中研究組未觀察到嚴重出血，對照組發(fā)生1例出現(xiàn)腦出血。兩組患者中度出血多為消化道出血或泌尿系出血表現(xiàn)為便血或血尿，其中4例合并原基礎疾病如慢性胃炎、尿路結(jié)石等(表2)。

表2 冠脈介入治療兩組患者術(shù)后6個月MACE事件及出血事件的發(fā)生率 (n;%)

2.3 不良反應 研究組中死亡7例，其中3例再發(fā)心肌梗死，3例因反復心力衰竭并惡性心律失常，1例院外原因不詳。對照組中死亡9例，其中2例因再發(fā)心肌梗死，4例因反復心力衰竭合并多臟器衰竭，1例因急性心肌梗死并支架內(nèi)血栓形成搶救無效死亡，2例院外原因不詳，兩組支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率無差異。研究組中的2例(0.6%)支架內(nèi)血栓均為亞急性血栓，發(fā)生急性前壁心肌梗死，經(jīng)造影證實為支架內(nèi)血栓形成，經(jīng)血栓抽吸并行PCI術(shù)。而對照組發(fā)生中的3例(0.8%)支架內(nèi)血栓，分別為1例急性支架內(nèi)血栓、2例發(fā)生亞急性血栓，均因急性心肌梗死入院行急診PCI術(shù)，其中1例75歲老年女性因室顫合并心力衰竭死亡。

3 討 論

氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，需通過肝酶催化為具有活性的代謝產(chǎn)物，并選擇性地、不可逆地與血小板表面的P2Y12受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血小板的作用[5，6]。CYP2C19是人體內(nèi)重要的藥物代謝酶之一，參與上述催化過程[7，8]。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因可降低患者對氯吡格雷的反應性，增加了不良心血管事件發(fā)生的可能性，是PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的獨立危險因素[9]。2010-03-12美國食品藥品管理局(FDA)對氯吡格雷發(fā)出黑框警告：氯吡格雷慢代謝者不能有效地將其轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物因而不能充分發(fā)揮抗血小板效應,醫(yī)務人員應根據(jù)患者的情況進行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，對慢代謝型患者考慮選用其他抗血小板藥物或調(diào)整氯吡格雷的治療劑量[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19*2或*3等位基因是發(fā)生PCI術(shù)后不良事件及支架內(nèi)血栓形成的獨立危險因素[11]，故本研究設計將研究組CYP2C19基因型為中慢代謝型即攜帶CYP2C19*2或*3等位基因的患者，調(diào)整氯吡格雷維持劑量至150 mg，1次/d或更換為替格瑞洛90 mg,2次/d，并觀察術(shù)后6個月總MACE事件和靶血管再次血運重建的發(fā)生率，研究組均顯著低于對照組。但研究組非致命性心肌梗死、全因死亡、心血管死亡及支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率雖低于對照組，但兩者之間的差異均無統(tǒng)計學意義，這可能與納入患者數(shù)目少、隨訪時間較短有一定的關(guān)系。張衛(wèi)華等[12]關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性指導非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者抗血小板治療的研究中，在慢代謝型患者中將氯吡格雷調(diào)整至替格瑞洛90 mg,2次/d，結(jié)果顯示術(shù)后6 個月兩組MACE事件的發(fā)生率無差異。與上述研究的不同，本研究納入的人群不僅包括NSTE-ACS，還納入了一定數(shù)量的STEMI患者，而且本研究將中代謝型患者即攜帶CYP2C19*2或*3的雜合子同樣納入了研究組。目前，已有大量研究顯示，攜帶CYP2C19*2或*3等位基因口服常規(guī)劑量的氯吡格雷，對血小板聚集的抑制作用明顯較CYP2C19*1純合子弱。在慢代謝型的患者中，氯吡格雷維持劑量150 mg/d較常規(guī)劑量可提高血小板抑制率,減少支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死等心臟主要不良事件發(fā)生[12]。替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)，不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，可直接發(fā)揮抗血小板作用[13]，因此，CYP2C19基因多態(tài)性不影響替格瑞洛的抗血小板作用。在CYP2C19基因型為中慢代謝型的人群中，服用高維持劑量氯吡格雷和替格瑞洛可降低術(shù)后血小板聚集率，減少臨床MACE 事件的發(fā)生[14]。

研究組和對照組患者術(shù)后6個月出血事件的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，無論是輕微出血如牙齦、皮膚或黏膜出血，還是嚴重出血(如腦出血等)。替格瑞洛對P2Y12的抑制是可逆的，故與噻吩并吡啶類藥物(非可逆性P2Y12抑制劑)相比，停藥后其對血小板的抑制作用消減地更快，從而降低了出血的風險，因此手術(shù)相關(guān)的出血發(fā)生率較低。PLATO研究比較了替格瑞洛與氯吡格雷的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩組的總出血事件無顯著差異，但替格瑞洛組發(fā)生非CABG 相關(guān)的出血事件高于氯吡格雷組[23]。而本研究隨訪中發(fā)現(xiàn)兩組患者多為輕微出血，嚴重出血兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義，這可能與收集病例數(shù)量有限及出血分級標準不同有關(guān)。

綜上所述，對于冠心病PCI術(shù)后的患者應進行CYP2C19基因型檢測，并在攜帶功能缺失等位基因(*2或*3)的人群中，應用高維持劑量的氯吡格雷或替格瑞洛可減少術(shù)后6個月MACE事件的發(fā)生，且不增加出血性事件的發(fā)生。本研究局限在基因?qū)W檢測上，并未對檢測患者血小板功能，需進一步結(jié)合氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制及病因，對基因多態(tài)性與臨床預后進行進一步的分析和闡述。且納入的樣本量有限，觀察的時間局限在6個月，若想評價遠期預后應延長隨訪時間。此外，氯吡格雷抵抗的原因很復雜，對于聯(lián)合應用PPI等相關(guān)藥物的人群可以進一步分析CYP2C19基因型的影響，可以作為今后研究和分析的課題。

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( 2016-03-09收稿 2016-06-15修回)

(責任編輯 郭 青)

Efficacy and safety of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention

WU Lang1,2, YANG Shengli1,2, ZHANG Lu2, LIU Ying2,YANG Yong2, and HUANG Jie2.

1.Clinical College of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Anhui Medical University, Beijing 100039, China; 2. Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039, China

Objective To evaluate the efficacy and safety of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease(CAD) after percutaneous coronary intervention(PCI). Methods From April 2013 to February 2015, a total of 718 patients with CAD were admitted and received PCI in the Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces. They were sequentially randomized into study group (n=359) and control group (n=359). In the study group, the CYP2C19 genotypes were detected. The extensive metabolizer (EM) group received clopidogrel 75 mg, qd, the intermediate metabolizer (IM) and poor metabolizer (PM) were randomly assigned to receive either high dose clopidogrel 150 mg, qd or ticagrelor 90mg, bid. The control group routinely received clopidogrel 75 mg, qd. At 6 months, the incidence of major adverse cardiac events (MACE) and bleeding events were observed in the clinical follow up. Results At 6 months follow up, the incidence of MACE in the study group was lower than in the control group (4.7%vs8.9%，P=0.026). There were no significant difference in the incidence of bleeding events between the two groups(8.1%vs6.7%，P=0.475). Conclusions In patients with CAD after PCI, CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy can reduce the incidence of MACE，and does not increase the risk of bleeding event.

cytochrome 2C19；clopidogrel；ticagrelor；percutaneous coronary intervention；major adverse cardiovascular events

吳 浪，碩士研究生。

100039 北京，安徽醫(yī)科大學武警總醫(yī)院臨床學院;2.100039 北京，武警總醫(yī)院心內(nèi)科

楊勝利，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn

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