異甘草酸鎂注射液致過敏樣反應(yīng)27例分析

羅　佳，陳光建，楊立平，伍　奕，曹麗芝（.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙　4003；2.湖南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，長沙　4003）

異甘草酸鎂注射液致過敏樣反應(yīng)27例分析

羅佳1＊，陳光建2#，楊立平1，伍奕1，曹麗芝1（1.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙410013；2.湖南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，長沙410013）

目的：探討異甘草酸鎂注射液致過敏樣反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：對2014年1月－2015年3月期間湖南省藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收集到的27例異甘草酸鎂注射液ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：27例異甘草酸鎂注射液致過敏樣反應(yīng)的患者中，男性15例（55.56%），女性12例（44.44%），男女比例為1.25∶1；ADR多發(fā)生在41～60歲患者中（51.85%）；累及器官/系統(tǒng)主要為皮膚及其附件（35.85%）和全身性損害（26.42%），主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、嘔吐、頭暈、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等；嚴(yán)重的ADR報(bào)告7例（25.92%），主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱等全身癥狀；大部分ADR經(jīng)相關(guān)處理后痊愈（40.74%）或好轉(zhuǎn)（55.56%）。結(jié)論：異甘草酸鎂注射液說明書中未見有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提示，需加強(qiáng)對異甘草酸鎂注射液上市后的安全性監(jiān)測，并進(jìn)一步完善企業(yè)藥品說明書，以防范異甘草酸鎂致嚴(yán)重的ADR的風(fēng)險(xiǎn)。

異甘草酸鎂注射液；過敏樣反應(yīng)；不良反應(yīng)；分析

異甘草酸鎂是從天然甘草中提取的甘草酸經(jīng)堿催化異構(gòu)化后成鹽精制而得，其有效成分為單一18-α異構(gòu)體甘草酸，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、解毒、抗生物氧化和改善肝功能的作用。臨床上主要用于慢性肝炎、肝損傷、改善肝功能異常的治療。其制劑為異甘草酸鎂注射液，為正大天晴藥業(yè)股份有限公司專利獨(dú)家生產(chǎn)的國家一類新藥。有研究顯示，異甘草酸鎂療效優(yōu)于其他甘草酸類藥物，而藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率較其他甘草酸藥物低[1-3]，其在近年來的臨床應(yīng)用中有逐漸取代其他甘草酸類藥物的趨勢。隨著異甘草酸鎂臨床用量的增加，其過敏反應(yīng)甚至是嚴(yán)重的過敏反應(yīng)病例也時(shí)有報(bào)告和報(bào)道。本文對2014年1月1日－2015年3月31日期間湖南省ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收集到的27例異甘草酸鎂注射液ADR病例報(bào)告進(jìn)行分析，旨在提高醫(yī)藥護(hù)相關(guān)人員對該藥安全性的認(rèn)識，促進(jìn)臨床合理用藥。

1　資料與方法

采用回顧性研究方法，對2014年1月1日－2015年3月31日期間湖南省ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收集到的27例異甘草酸鎂注射液ADR病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括：患者性別、年齡、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、用藥情況、ADR臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等。

2　結(jié)果

2.1性別與年齡

27例發(fā)生ADR的患者中，男性15例（55.56%），女性12例（44.44%），男女比例為1.25∶1。年齡最大80歲，最小19歲，其中41～60歲14例，占發(fā)生例數(shù)的51.85%。ADR患者性別與年齡分布情況見表1。

表1　ADR患者性別與年齡分布Tab 1　Distribution of gender and age inADR patients

2.2原患疾病與過敏史

27例發(fā)生ADR的患者中，原患疾病的分布為病毒性肝炎8例，肝膽系統(tǒng)疾?。ㄖ卸拘愿窝?、肝硬化、脂肪肝、膽囊炎）6例，惡性腫瘤6例，泛發(fā)性濕疹、空洞型肺結(jié)核、肺炎、急性發(fā)熱性中性白細(xì)胞增多性皮膚病、結(jié)核性腦膜炎、靜脈血栓形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各1例。除2例患者既往有青霉素過敏史外，其余患者均排除有藥物過敏史。

2.3用法用量

異甘草酸鎂注射液的藥品說明書中推薦的用法用量為1日1次，1次0.1～0.2 g，以10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 ml或100 ml稀釋后靜脈滴注。27例ADR報(bào)告中，11例單次劑量0.1 g，10例單次劑量0.15 g，5例單次劑量0.2 g，1例單次劑量1 g（超劑量），均為1日1次使用；溶劑選用5%葡萄糖注射液13例，10%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液各2例，其余10例溶劑情況不詳。

2.4ADR發(fā)生時(shí)間

ADR發(fā)生時(shí)間最快的1例患者發(fā)生于用藥2 min內(nèi)，7例發(fā)生于用藥30 min內(nèi)，6例發(fā)生于用藥1～2 h，4例發(fā)生于用藥后1～5 d，其余9例ADR發(fā)生時(shí)間描述為用藥過程中，但未寫明具體發(fā)生時(shí)間。

2.5ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

27例ADR報(bào)告中，主要累及器官/系統(tǒng)為皮膚及其附件損害（35.85%）和全身性損害（26.42%）；臨床主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、嘔吐、頭暈、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，詳見表2。

表2　ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2　Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.6嚴(yán)重的ADR

27例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重ADR報(bào)告7例（占25.92%），主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱等全身癥狀，其中4例好轉(zhuǎn)，2例痊愈，1例因過敏性休克死亡。

2.7ADR轉(zhuǎn)歸

27例ADR報(bào)告中，痊愈11例（40.74%），好轉(zhuǎn)15例（55.56%），死亡1例（3.70%）。

3　討論

3.1ADR與患者個(gè)體因素

27例ADR病例中，男女比例為1.25∶1，男性發(fā)生例數(shù)稍多于女性。ADR可發(fā)生于成人各年齡段，其中以41～60歲年齡段居多，占發(fā)生例數(shù)的51.85%，可能與此年齡段患者數(shù)多、藥物使用概率高有關(guān)。原患疾病以病毒性肝炎、惡性腫瘤和肝膽系統(tǒng)疾病患者居多，其原因可能為肝膽疾病或其他使用了抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、非甾體抗炎藥后的患者易出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷。肝功能損傷可引起藥物在肝臟的清除速率降低，血漿半衰期延長；肝臟合成血漿蛋白減少，血漿蛋白與藥物結(jié)合力降低，血中游離藥物濃度升高；膽汁排泄功能障礙，使部分經(jīng)膽汁排泄的藥物排泄減少。上述情況均可導(dǎo)致藥物在血中濃度增加，從而較肝功能正?；颊吒装l(fā)生ADR。27例患者中只有2例有藥物過敏史，提示該藥ADR的發(fā)生可能與過敏體質(zhì)無明顯相關(guān)性，對于無過敏史患者也需密切觀察用藥過程中的反應(yīng)。

3.2ADR與用法用量

異甘草酸鎂注射液的藥品說明書中提及的適應(yīng)證為：適用于慢性病毒性肝炎和急性藥物性肝損傷，改善肝功能異常。27例ADR病例中，26例用藥目的以護(hù)肝、降酶為主，與說明書適應(yīng)證相符；1例因泛發(fā)性濕疹用于免疫調(diào)節(jié)。有文獻(xiàn)顯示，異甘草酸鎂因具有糖皮質(zhì)激素樣作用，可用于濕疹、銀屑病等皮膚疾病的輔助治療[4]，但本品說明書中并未納入此項(xiàng)適應(yīng)證，因此對于異甘草酸鎂在皮膚疾病中的應(yīng)用還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以支持。用法用量方面，26例患者按藥品說明書推薦的劑量0.1～0.2 g使用，1例患者日劑量達(dá)1 g，屬超說明書用量使用。此例患者因肝硬化給予5%葡萄糖注射液250 ml+異甘草酸鎂1 g靜脈滴注，用藥30 min后出現(xiàn)心悸、頭暈等癥狀，給予減慢輸注速度，20 min后癥狀緩解。研究顯示，正常人對異甘草酸鎂100～300 mg的單次劑量范圍可耐受[5]，但若增大藥量或長期連續(xù)使用此類制劑，可引起血鉀降低、血壓上升、鈉及液體潴留、浮腫、體質(zhì)量增加等假性醛固酮增多癥狀，因此應(yīng)嚴(yán)格按說明書推薦劑量使用，避免超劑量或長期用藥。溶劑選擇方面，本品藥品說明書推薦以10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液為溶劑均可，多數(shù)病例以5%葡萄糖注射液為溶劑。但有研究顯示，異甘草酸鎂與5%葡萄糖注射液輸液配伍后，在8 h內(nèi)外觀、pH、含量雖無明顯變化，但不溶性微粒增多，不符合《中國藥典》的規(guī)定，建議臨床不配伍使用[6]。有關(guān)異甘草酸鎂與溶劑的配伍問題還需更多的研究予以證實(shí)。

3.3ADR發(fā)生時(shí)間

27例ADR報(bào)告的ADR發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)顯示，異甘草酸鎂注射液所致ADR以速發(fā)型反應(yīng)為主，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察患者用藥后60 min內(nèi)的反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理ADR癥狀，同時(shí)防止嚴(yán)重的ADR的發(fā)生。4例ADR發(fā)生于用藥后1～5 d內(nèi)，表明其ADR也可有一定的潛伏期，還應(yīng)注意連續(xù)多次多天用藥后患者的反應(yīng)。

3.4ADR的臨床表現(xiàn)及相關(guān)原因分析

本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液可引起多個(gè)器官、系統(tǒng)的ADR，其中以皮膚及其附件損害（35.85%）、全身性損害（26.42%）為主，常見臨床癥狀包括皮疹、瘙癢、嘔吐、頭暈、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)癥狀。多數(shù)患者經(jīng)停藥、抗過敏及對癥治療后癥狀緩解，但嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克，如調(diào)查病例中1例52歲女性乳腺癌患者，因肝功能異常自服聯(lián)苯雙酯滴丸1.5 mg，服用后無不適，2 h后給予異甘草酸鎂150 mg+ 10%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，用藥2 min后患者出現(xiàn)嘔吐、血壓下降、呼吸困難、發(fā)紺和意識喪失等癥狀，立即停藥予以抗過敏、抗休克、心肺復(fù)蘇等措施全力救治，但因起病急驟、癥狀嚴(yán)重而死亡。本病例原患疾病診斷明確，入院時(shí)查體示一般情況良好，心、肺功能正常，死亡原因可排除由原患疾病所致；患者合并用藥少，之前只口服聯(lián)苯雙酯滴丸，且一段時(shí)間內(nèi)未出現(xiàn)不適癥狀；在靜脈滴注異甘草酸鎂2 min后即出現(xiàn)意識障礙、血壓下降等過敏性休克癥狀，與異甘草酸鎂的使用有一定的相關(guān)性。因此，其死亡原因考慮為使用異甘草酸鎂引起藥物過敏性休克、呼吸循環(huán)衰竭所致。文獻(xiàn)分析顯示，異甘草酸鎂所致ADR包括蕁麻疹[7]、多形性紅斑[8]、寒戰(zhàn)、發(fā)熱[9-10]、過敏性休克[11]、肝功能損害等[12-13]，以速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)報(bào)告病例居多。異甘草酸鎂注射液的藥品說明書提及的ADR包括假性醛固酮癥和心悸、眼瞼水腫、頭暈、皮疹、嘔吐等癥狀。本調(diào)查并未發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂致低血鉀、鈉水潴留等假性醛固酮癥病例，可能與報(bào)告病例較少、樣本量小有關(guān)；其藥品說明書中未提及寒戰(zhàn)、發(fā)熱等全身性損害和過敏性休克等新的、嚴(yán)重的ADR。藥品說明書為法定用藥依據(jù)，如安全性信息提供不足，可能增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，建議生產(chǎn)企業(yè)定期修訂說明書，增加藥品使用安全性。

對比其他甘草酸類藥物，異甘草酸鎂注射液致ADR的個(gè)案報(bào)道較少，也未發(fā)現(xiàn)致變態(tài)反應(yīng)相關(guān)機(jī)制的研究。參考其他甘草酸類藥物的ADR發(fā)生機(jī)制，可能與甘草酸類藥物中的大分子物質(zhì)有關(guān)，大分子物質(zhì)包括有效成分及甘草提取過程引入的雜質(zhì)。上述物質(zhì)作為抗原或半抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[14]。另外，也可能與患者的個(gè)體差異有關(guān)，如過敏體質(zhì)、肝腎功能不全、機(jī)體抵抗力低的情況下更易發(fā)生ADR。也有研究顯示，由中藥提取生產(chǎn)的注射劑易導(dǎo)致類過敏反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制不同于Ⅰ型過敏反應(yīng)：不需要提前接觸抗原的致敏過程，無需免疫球蛋白E等介導(dǎo)，誘發(fā)物不限于抗原或半抗原物質(zhì)，首次接觸藥物即可通過非免疫機(jī)制直接刺激或補(bǔ)體途徑激活肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺等生物活性介質(zhì)從而導(dǎo)致類似過敏癥狀發(fā)生[15]。對于異甘草酸鎂注射液致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

4　建議

異甘草酸鎂注射液作為療效確切的保肝、護(hù)肝新藥已廣泛應(yīng)用于臨床。隨著臨床用量的增加，其ADR也日益顯現(xiàn)出來。綜上所述，異甘草酸鎂注射液ADR主要表現(xiàn)為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克，且起病急、發(fā)展快，若處理不當(dāng)則后果嚴(yán)重。臨床需加強(qiáng)對用藥過程的監(jiān)控，包括：嚴(yán)格遵循藥物適應(yīng)證；用藥前詳細(xì)詢問患者的過敏史，對過敏體質(zhì)患者應(yīng)密切觀察輸液反應(yīng)，做好必要搶救準(zhǔn)備；用藥時(shí)應(yīng)按照藥品說明書中的用法用量，首次用藥時(shí)，速度宜慢，劑量宜小。同時(shí)還需高度重視對異甘草酸鎂ADR的鑒別、診斷和救治，在出現(xiàn)ADR后立即停藥，必要時(shí)可予吸氧、抗過敏等對癥處理，出現(xiàn)過敏性休克時(shí)，按過敏性休克搶救流程操作。

藥品生產(chǎn)、銷售、使用和監(jiān)管單位須加強(qiáng)對異甘草酸鎂注射液ADR/藥品不良事件（ADE）的監(jiān)測工作，尤其是對新的和嚴(yán)重的ADR/ADE的監(jiān)測。同時(shí)，建議生產(chǎn)企業(yè)修改、完善藥品說明書，補(bǔ)充未標(biāo)示的新的和嚴(yán)重的ADR，進(jìn)一步提高使用者對該藥安全性的認(rèn)識，做到合理用藥。

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（編輯：晏妮）

Analysis of 27Cases ofAnaphylactoid Reactions Caused by Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection

LUO Jia1，CHEN Guangjian2，YANG Liping1，WU Yi1，CAO Lizhi1（1.Dept.of Pharmacy，Hunan Provincial Tumor Hospital，Changsha 410013，China；2.Hunan Center for ADR Monitoring，Changsha 410013，China）

OBJECTIVE：To explore the regularity and characteristics of anaphylactoid reactions induced by Magnesium isoglycyrrhizinate injection，and provide reference for clinical rational drug use.METHODS：27 ADR reports induced by Magnesium isoglycyrrhizinate injection from Hunan Center for ADR Monitoring from Jan.2014 to Mar.2015 were retrospectively analyzed.RESULTS：In the 27 cases，15 were male（55.56%）and 12 were female（44.44%），with percentage of 1.25∶1；ADR mainly occurred in patients with 41-60 years old（51.85%）；involved organ/system were mainly skin and its appendages（35.85%）and systemic damage（26.42%），the main clinical manifestations were rash，itching，fever，chills，vomiting and dizziness；there were 7 severe ADR reports（25.92%），mainly showed chills，fever and other systemic symptoms；most ADR can be cured（40.74%）or relieved（55.56%）by related processing.CONCLUSIONS：There are no risk tips for severe allergic reactions in instruction，it is necessary to strengthen post-marketing surveillance and further improve the drug instructions to reduce the risk of severe ADR induced by Magnesium isoglycyrrhizinate injection.

Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Anaphylactoid reactions；Adverse drug reaction；Analysis

R969.3

A

1001-0408（2016）29-4080-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.14

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0731-88651898。E-mail：383575916@qq.com。

主任藥師。研究方向：藥品審評認(rèn)證與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測。電話：0731-88635926。E-mail：cgjwx@163.com。

（2015-12-31

2016-04-11）