奧硝唑唾液濃度與血藥濃度的相關(guān)性分析

謝燕賢，劉　杰，符方方，黃偉芳（深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院藥劑科，廣東深圳　518108）

奧硝唑唾液濃度與血藥濃度的相關(guān)性分析

謝燕賢＊，劉杰，符方方，黃偉芳（深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院藥劑科，廣東深圳518108）

目的：探討健康受試者奧硝唑（ONZ）唾液濃度與血藥濃度的相關(guān)性，為臨床治療藥物監(jiān)測(cè)提供參考。方法：選擇健康受試者24名，口服ONZ膠囊1.00 g后，分別于給藥后的0.25、0.5、1.5、5.5、10.5、24.5、43.5 h采集靜脈血和唾液，采用高效液相色譜法分別測(cè)定ONZ在血漿和唾液中的質(zhì)量濃度，比較兩者的相關(guān)性。結(jié)果：24名健康受試者血漿和唾液中ONZ質(zhì)量濃度峰值均出現(xiàn)在給藥后1.5 h，其峰值分別為（0.96±0.15）和（0.93±0.15）μg/ml；各時(shí)間點(diǎn)ONZ唾液濃度雖低于血藥濃度，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；唾液濃度與血藥濃度的回歸方程為c唾＝1.176 5c血－0.199 4（r＝0.990 1），其平均質(zhì)量濃度的比值（S/P）為（0.91± 0.06），兩者呈正相關(guān)（r為0.632～0.970，P＜0.05）。結(jié)論：ONZ在健康受試者唾液中的質(zhì)量濃度與血藥濃度顯著正相關(guān)，可應(yīng)用唾液進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。

奧硝唑；高效液相色譜法；唾液；血漿；藥物濃度

口腔是食物進(jìn)入消化道的必經(jīng)通道，其微環(huán)境將直接影響人體健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人體口腔內(nèi)約含有300種以上的微生物[1]，除部分有益菌外，仍有許多病原微生物威脅口腔微環(huán)境，增加人體感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床用于口腔疾病抗感染治療的常見(jiàn)藥物以頭孢菌素類、喹諾酮類和硝基咪唑類抗菌藥物為主。奧硝唑（Ornidazole，ONZ）為硝基咪唑類抗菌藥物，具有良好的抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)作用[2]，被廣泛應(yīng)用于口腔感染的臨床治療，并獲得了較為理想的治療效果。目前，關(guān)于ONZ在口腔疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值的相關(guān)報(bào)道較多，但針對(duì)其血藥濃度與唾液內(nèi)藥物濃度相關(guān)性的報(bào)道較少。鑒于此，本試驗(yàn)以24名健康受試者為研究對(duì)象，在其口服ONZ膠囊后，采用高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定其血藥濃度和唾液濃度，并研究?jī)烧叩南嚓P(guān)性，為臨床治療藥物監(jiān)測(cè)提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）基礎(chǔ)資料完整；（2）通過(guò)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，口腔衛(wèi)生情況和健康狀態(tài)良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有相關(guān)禁忌證或家族遺傳史者；（2）合并精神疾病、意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙或聽(tīng)力障礙者；（3）合并心腦血管疾病、肝腎功能不全、凝血功能障礙、心肺功能障礙或惡性腫瘤者；（4）孕期或哺乳期婦女；（5）年齡＜18歲或＞50歲者；（6）中途退出、死亡或隨訪期失聯(lián)者；（7）入組前30 d使用抗菌藥物或有其他用藥史者；（8）依從性不佳者。

1.2研究對(duì)象

本研究共納入健康受試者24名，其中男性15名，女性9名，年齡18～47歲，平均年齡（28.6±5.5）歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受試者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3材料

1.3.1儀器LC-2010AHT/CHT型高效液相色譜儀、LC Solution色譜圖工作站（日本島津公司）；FYL-YS-128型低溫冰箱（北京福意電器有限公司）；ME204型電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；TDZ5-WS型臺(tái)式低速自動(dòng)平衡離心機(jī)（上海滬粵明科學(xué)儀器有限公司）。

1.3.2藥品與試劑ONZ膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030524，規(guī)格：0.25 g）；ONZ對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100608-200301，純度：99.7%）。甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑為分析純，水為去離子水。

1.4方法

1.4.1給藥方案24名受試者需禁食12 h，于次日晨起后空腹口服ONZ膠囊1.00g，飲水并漱口，2h后恢復(fù)正常飲食。

1.4.2樣品采集①血漿樣品：于給藥后0.25、0.5、1.5、5.5、10.5、24.5、43.5 h抽取肘前靜脈血1 ml，靜置15 min后，以離心半徑為3 cm、轉(zhuǎn)速為4 000 r/min離心10 min，取上清液，－20℃冷凍保存，備測(cè)。②唾液樣品：取樣時(shí)間與血漿樣品相同。將Whatman濾紙（2 mm×8 mm）精密稱質(zhì)量后，置于受試者舌下，30 s后取出，再次精密稱質(zhì)量后，置入1.5 ml Eppendorf管中，滴加磷酸鹽緩沖液（PBS，pH＝7.5）200 μl，靜置60 min后，－20℃冷凍保存，備測(cè)。

1.4.3樣品處理取血漿和唾液樣品各適量，加入PBS 0.2 ml，混勻，加入異丙醇-氯仿混合溶液（5∶95，V/V）3 ml，振蕩5 min，以離心半徑為3 cm、轉(zhuǎn)速為4 000 r/min離心10 min；取下層有機(jī)相，于45℃下以空氣吹干，殘?jiān)萌ルx子水500 μl復(fù)溶，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)后，取續(xù)濾液，備測(cè)。

1.4.4溶液的制備精密稱量ONZ對(duì)照品100 mg，置于50 ml量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為2 mg/ml的ONZ貯備液。吸取上述貯備液各適量，分別用甲醇稀釋成質(zhì)量濃度為2.5、5、10、50、100、200、400μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)工作液。

1.4.5色譜條件[3-4]色譜柱：Agilent Zorbax SB-C18（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（25∶75，V/V）；流速：1.0 ml/ min；紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：316 nm；柱溫：室溫（23℃）；進(jìn)樣量：20 μl。

1.4.6標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制取ONZ貯備液適量，加入空白血漿、空白唾液各0.2 ml，配制成ONZ質(zhì)量濃度均為0.05、0.062 5、0.1、0.2、0.25、0.5、1 μg/ml的血漿樣品和唾液樣品，按“1.4.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)、待測(cè)物質(zhì)量濃度（c）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。

1.4.7方法學(xué)考察分別配制ONZ低、中、高質(zhì)量濃度（0.10、0.30、0.70 μg/ml）的血漿樣品和低、中、高質(zhì)量濃度（0.10、0.30、0.70 μg/ml）的唾液樣品各適量，按“1.4.3”項(xiàng)下的方法處理后，同一樣品于1日內(nèi)連續(xù)測(cè)定5次，考察日內(nèi)精密度；連續(xù)測(cè)定5 d，考察日間精密度；將實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度與理論質(zhì)量濃度比較，考察方法回收率；比較經(jīng)處理與未經(jīng)處理的樣品峰面積，計(jì)算提取回收率；考察各樣品于－20℃下冷凍保存1周、反復(fù)凍融2次、處理后室溫放置12h的穩(wěn)定性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。將不同時(shí)間點(diǎn)的唾液濃度與血藥濃度進(jìn)行線性回歸，采用Pearson相關(guān)性分析法考察兩者的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1專屬性考察

在“1.4.5”項(xiàng)色譜條件下，內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)待測(cè)物無(wú)干擾，血漿樣品與唾液樣品的色譜圖如圖1所示。

圖1　血漿樣品和唾液樣品的色譜圖A.空白血漿；B.空白唾液；C.ONZ標(biāo)準(zhǔn)工作液；D.空白血漿+ONZ；E.空白唾液+ONZ；F.健康受試者口服ONZ 5 h后的血漿樣品；G.健康受試者口服ONZ 5h后的唾液樣品；1.ONZFig 1　Chromatogram of plasma samples and saliva samplesA.blank plasma；B.blank saliva；C.ONZ standard working liquid；D. blank plasma+ONZ；E.blank saliva+ONZ；F.plasma sample of healthy volunteers at 5 h after oral administration of ONZ；G.saliva sample of healthy volunteers at 5h after oral administration of ONZ；1.ONZ

2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限

血漿樣品的回歸方程為A血＝51 395.7c血－13 466.4（r＝0.999 8，n＝5），唾液樣品的回歸方程為A唾＝52 583.5c唾－25 234.1（r＝0.999 2，n＝5）。結(jié)果表明，ONZ血藥濃度和唾液濃度均在0.05～1 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其定量下限均為0.05μg/ml。

2.3方法學(xué)考察結(jié)果

精密度與回收率試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，血漿和唾液樣品中ONZ的日內(nèi)、日間RSD＜5%；方法回收率在85%～100%范圍內(nèi)，RSD分別為0.55%（血漿樣品）和0.47%（唾液樣品）；提取回收率＞80%，RSD分別為1.53%（血漿樣品）和1.67%（唾液樣品）。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，各樣品于－20℃下保存1周穩(wěn)定，RSD分別為8.4%（血漿樣品）和8.2%（唾液樣品）；各樣品經(jīng)歷反復(fù)凍融2次穩(wěn)定，RSD分別為8.3%（血漿樣品）和8.1%（唾液樣品）；各樣品按“1.4.3”項(xiàng)下方法處理后，室溫條件下放置12 h穩(wěn)定，RSD分別為7.5%（血漿樣品）和7.1%（唾液樣品）。

表1　精密度與回收率試驗(yàn)結(jié)果（±s，n＝5）Tab 1　Results of accuracy and recovery tests（±s，n＝5）

表1　精密度與回收率試驗(yàn)結(jié)果（±s，n＝5）Tab 1　Results of accuracy and recovery tests（±s，n＝5）

樣品類型血漿樣品RSD，% 0.55 RSD，% 1.53唾液樣品理論質(zhì)量濃度，μg/ml 0.10 0.30 0.70 0.10 0.30日內(nèi)精密度實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度，μg/ml 0.11±0.01 0.31±0.01 0.72±0.01 0.12±0.00 0.32±0.01 RSD，% 0.83 0.27 0.13 0.98 0.39日間精密度實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度，μg/ml 0.09±0.00 0.29±0.05 0.68±0.01 0.08±0.00 0.28±0.05 RSD，% 0.83 0.31 1.50 1.33 0.41方法回收率，% 91.04±0.02 90.15±0.03 89.99±0.02 90.68±0.83 89.99±0.56 0.47提取回收率，% 83.69±0.92 82.03±1.38 83.39±1.28 81.14±0.92 81.04±1.50 1.67

2.4各時(shí)間點(diǎn)ONZ血藥濃度與唾液濃度的比較分析

采用HPLC法測(cè)定口服ONZ膠囊0.25、0.5、1.5、5.5、10.5、24.5、43.5 h后各受試者的血藥濃度和唾液濃度。結(jié)果顯示，血漿和唾液樣品中ONZ質(zhì)量濃度峰值均出現(xiàn)在給藥后1.5 h，其峰值分別為（0.96±0.15）和（0.93±0.15）μg/ml；各時(shí)間點(diǎn)ONZ唾液濃度雖低于血藥濃度，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各時(shí)間點(diǎn)ONZ血藥濃度與唾液濃度比較見(jiàn)表2；ONZ平均藥-時(shí)曲線見(jiàn)圖2。

表2　各時(shí)間點(diǎn)ONZ血藥濃度與唾液濃度的比較（±s，μg/ml，n＝5）Tab 2　Comparison of ONZ plasma and salivary concentrations at different time points（±s，μg/ml，n＝5）

表2　各時(shí)間點(diǎn)ONZ血藥濃度與唾液濃度的比較（±s，μg/ml，n＝5）Tab 2　Comparison of ONZ plasma and salivary concentrations at different time points（±s，μg/ml，n＝5）

樣品類型血漿樣品唾液樣品tP 0.25 h 0.45±0.12 0.43±0.11 0.275 0.791 0.5 h 0.79±0.13 0.73±0.12 0.758 0.470 1.5 h 0.96±0.15 0.93±0.15 0.316 0.760 5.5 h 0.38±0.11 0.35±0.09 0.787 0.454 10.5 h 0.23±0.09 0.21±0.06 0.413 0.690 24.5 h 0.13±0.07 0.11±0.04 1.109 0.300 43.5 h 0.09±0.05 0.05±0.02 1.661 0.135

圖2　ONZ的平均藥-時(shí)曲線Fig 2　Average drug concentration-time curve of ONZ

2.5各時(shí)間點(diǎn)ONZ血藥濃度與唾液濃度的比值及相關(guān)系數(shù)對(duì)比分析

以O(shè)NZ血藥濃度（c血）為橫坐標(biāo)、唾液濃度（c唾）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為c唾＝1.176 5c血－0.199 4（r＝0.990 1），ONZ在唾液和血漿中平均質(zhì)量濃度的比值（S/P）為（0.91±0.06）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ONZ唾液濃度與血藥濃度呈正相關(guān)性（r為0.632～0.970，P＜0.05）。各時(shí)間點(diǎn)ONZ S/P及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)表3。

表3　各時(shí)間點(diǎn)ONZ S/P及相關(guān)系數(shù)（±s，n＝5）Tab 3　S/PONZ and related parameters at different time points（±s，n＝5）

表3　各時(shí)間點(diǎn)ONZ S/P及相關(guān)系數(shù)（±s，n＝5）Tab 3　S/PONZ and related parameters at different time points（±s，n＝5）

項(xiàng)目S/P rP 0.25 h 0.96±0.06 0.963＜0.001 0.5 h 0.92±0.07 0.906＜0.001 1.5 h 0.97±0.03 0.970＜0.001 5.5 h 0.92±0.05 0.913＜0.001 10.5 h 0.91±0.07 0.893＜0.001 24.5 h 0.85±0.12 0.804＜0.001 43.5 h 0.56±0.21 0.632 0.003

3　討論

ONZ是繼甲硝唑和替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，可利用分子中的硝基產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物促使厭氧菌和滴蟲(chóng)的基因鏈斷裂，發(fā)揮抑制作用，從而起到滅殺的效果[5]。相關(guān)研究表明，該藥物通常具有理想的耐受性，幾乎無(wú)嚴(yán)重的肝腎功能損害，用藥安全性良好，是目前臨床治療多種口腔疾病的首選藥物之一[6]。

隨著相關(guān)研究的深入，越來(lái)越多的藥物經(jīng)臨床檢驗(yàn)證實(shí)其血藥濃度與唾液濃度持平，而唾液濃度的測(cè)定較血藥濃度監(jiān)測(cè)而言，具有操作性強(qiáng)、安全可靠、患者依從性高等優(yōu)勢(shì)[7]，可用于藥動(dòng)學(xué)的研究。朱建華等[8]的研究指出，以唾液濃度代替血藥濃度，可在確保檢測(cè)準(zhǔn)確性和有效性的基礎(chǔ)上提升診療舒適度，避免頻繁穿刺取血對(duì)患者身心健康造成的不良影響，患者接受度較高且耐受良好。本研究以O(shè)NZ為研究對(duì)象，通過(guò)探討健康受試者血漿和唾液中ONZ質(zhì)量濃度的相關(guān)性，評(píng)估唾液濃度監(jiān)測(cè)取代血藥濃度監(jiān)測(cè)的可行性，以縮短檢測(cè)時(shí)間、提高檢測(cè)效率、改善患者治療舒適度。本研究發(fā)現(xiàn)，此次24名健康受試者血漿和唾液中ONZ質(zhì)量濃度峰值均出現(xiàn)在給藥后1.5 h，各時(shí)間點(diǎn)的唾液濃度與血藥濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩者呈正相關(guān)（r為0.632～0.970，P＜0.05），與魏敏吉等[9]的研究基本一致，但與姜芳寧等[10]的研究存在較大差異，后者認(rèn)為ONZ的濃度峰值出現(xiàn)在給藥后0.5h內(nèi)。其原因可能與兩項(xiàng)研究ONZ給藥途徑的差異有關(guān)，姜芳寧等[10]通過(guò)靜脈滴注的方式給藥，藥物隨著血流可快速擴(kuò)散分布，故藥物濃度峰值出現(xiàn)較快；而本研究采用口服給藥，藥物需經(jīng)機(jī)體吸收后才會(huì)發(fā)揮藥效，故藥物濃度峰值出現(xiàn)較慢。

此前已有研究證實(shí)，以唾液替代血液樣品進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)是可行的[11]，但仍有學(xué)者對(duì)此持懷疑態(tài)度，臨床爭(zhēng)論較大。筆者通過(guò)查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，此類持反對(duì)意見(jiàn)的學(xué)者多將爭(zhēng)論焦點(diǎn)集中在個(gè)體體質(zhì)差異對(duì)藥物生物效應(yīng)的影響上，認(rèn)為不同患者會(huì)因體質(zhì)、受試期間飲食、作息情況等因素影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性與真實(shí)性[12]。本研究為了盡可能縮小個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，不僅通過(guò)規(guī)范受試者作息、飲食等方式盡量排除相關(guān)干擾因素，還通過(guò)將濾紙直接放置于受試者舌下采集唾液的方法來(lái)避免環(huán)境或其他物質(zhì)對(duì)唾液樣品的污染，以減少取樣誤差，維持檢測(cè)結(jié)果的科學(xué)性和有效性。蔣一等[13]認(rèn)為，除上述干擾因素外，女性患者生理期內(nèi)用藥也是影響研究結(jié)果的相關(guān)因素之一，生理期荷爾蒙分泌改變可能影響受試者的藥效分布或飲水習(xí)慣（純凈水或軟性飲料），臨床應(yīng)予以重視。

本研究雖發(fā)現(xiàn)唾液在ONZ藥物濃度監(jiān)測(cè)中具有較高的應(yīng)用便捷性和可操作性，但受樣本量等因素影響，部分研究結(jié)果仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。課題組可在最大限度地排除相關(guān)干擾因素（如增大受試樣本量、排除生理期婦女等）的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行后續(xù)研究，以期為臨床提供更全面參考。

綜上所述，健康人群唾液中的ONZ質(zhì)量濃度與血藥濃度呈顯著正相關(guān)，提示臨床可用唾液替代血液作為ONZ治療藥物監(jiān)測(cè)的有效手段，以提升臨床治療藥物監(jiān)測(cè)的可操作性與便捷性。

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（編輯：張?jiān)拢?/p>

Analysis of the Correlation between Ornidazole Salivary Concentration and Plasma Concentration

XIE Yanxian，LIU Jie，F(xiàn)U Fangfang，HUANG Weifang（Dept.of Pharmacy，Shiyan People’s Hospital of Shenzhen Bao’an District，Guangdong Shenzhen 518108，China）

OBJECTIVE：To explore the correlation between ornidazole（ONZ）salivary concentration and plasma concentrations in healthy subjects，and to provide reference for clinical therapeutic drug monitoring.METHODS：24 healthy volunteers were selected.After oral administration of ONZ capsules 1.00 g，their venous blood and saliva were collected at 0.25，0.5，1.5，5.5，10.5，24.5 and 43.5 h after medication.HPLC method was used to determine the plasma and salivary concentrations of ONZ.The correlation between the two was analyzed.RESULTS：The peak values of plasma and salivary ONZ concentrations appeared immediately at 1.5 h after administration and the peak values were（0.96±0.15）μg/ml and（0.93±0.15）μg/ml；salivary concentration of ONZ was lower than plasma concentration at each time points，but there was no statistical significance（P＞0.05）；the regression equation of salivary ONZ concentration and plasma concentration was csaliva＝1.176 5cplasma－0.199 4（r＝0.990 1）.The ratio of salivary concentration and plasma concentration of ONZ（S/P）was（0.91±0.06），showing positive correlation（r＝0.632-0.970，P＜0.05）.CONCLUSIONS：The salivary ONZ concentration is significantly correlated with plasma concentration in healthy people，so saliva can be used for therapeutic drug monitoring.

Ornidazole；HPLC；Saliva；Plasma；Drug concentration

R969.4

A

1001-0408（2016）29-4074-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.12

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0755-27601787。E-mail：515878062@qq.com

（2015-12-27

2016-08-23）