何首烏致肝損害相關(guān)文獻回顧性分析及其預(yù)防措施初探

王曉仙 鄢友娥

武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系，湖北 武漢 430071

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何首烏致肝損害相關(guān)文獻回顧性分析及其預(yù)防措施初探

王曉仙 鄢友娥*

武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系，湖北 武漢 430071

目的：整理、分析何首烏及其制劑發(fā)生肝損害不良事件的相關(guān)用藥情況和影響因素，為提高臨床合理用藥水平及控制風險提供依據(jù)。方法：檢索文獻32篇，分類統(tǒng)計和案例分析何首烏致肝損害的原因。結(jié)果：何首烏致肝損害可能與其有毒成分、炮制工藝、患者肝酶缺陷或遺傳基因有關(guān)；同時，公眾對何首烏的不良反應(yīng)缺乏認識、不了解生何首烏與制何首烏的功效區(qū)別也是其導(dǎo)致肝損害的重要因素。結(jié)論：加強何首烏臨床應(yīng)用安全性的宣傳，醫(yī)師用藥前要加強問診，用藥過程中要注意控制用藥劑量和用藥時間，同時用藥前后必須進行肝功能檢測，以避免肝損害的發(fā)生。

何首烏；肝損害；回顧性分析；預(yù)防措施

何首烏始載于《日華子本草》，作為補益藥廣泛用于臨床，為歷代醫(yī)家所推崇，后世本草很少關(guān)于其毒性的記載。2010版《中國藥典》一部收載的正品為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，因其炮制方法不同而有生何首烏和制何首烏之分，其功效也有所不同：生何首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便等功效；制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨、化濁降脂等功效。臨床應(yīng)用中何首烏生品及炮制品的使用都非常廣泛。然而，自20世紀末期開始，國內(nèi)外不斷出現(xiàn)由于服用何首烏或含何首烏制劑而導(dǎo)致肝損傷的不良反應(yīng)報道[1-6]。本文通過對這類文獻報道的病例進行回顧性分析，從而尋找用藥過程中引起何首烏致肝損害的風險因素，提出控制用藥風險、促進合理用藥的相關(guān)對策。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“何首烏 ”、“肝損害 ”為檢索詞，利用中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及PubMed文獻檢索系統(tǒng)，檢索國內(nèi)外有關(guān)何首烏不良反應(yīng)病例的文獻共有32篇，報告病例124例，其中已剔除綜述性文獻、重復(fù)病例報告。1.2 統(tǒng)計學方法 利用Excel表，進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 資料分類 將收集到的案例資料按設(shè)定的內(nèi)容進行分類統(tǒng)計。見表1。

表1 何首烏及其制劑致肝損害資料分類統(tǒng)計

2.2 數(shù)據(jù)分析 由表 1可知，案例中男性占43.5%，女性占56.5%，女性略多于男性；用藥劑型中制何首烏占3.2%，生何首烏占45.2%，首烏制劑則占到 51.6%，為致肝損害主要用藥劑型；發(fā)生肝損害的最小年齡為 5歲，最大為 72歲；服用劑量煎劑何首烏(包括生品及炮制品)在5～30g之間，有達 100g者，首烏制劑一般都按說明書劑量服用；發(fā)病的潛伏期一般為2周左右，最長的24周，最快的1h，此為急性肝中毒；痊愈時間一般都在1～3個月左右?？傮w來說，何首烏致肝損害的預(yù)后較好，基本在停藥后通過保肝治療都能轉(zhuǎn)歸，有些經(jīng)隨訪數(shù)年一直很好。但有2例報告 70歲以上的患者在病程后期因合并癥死亡[7]。

2.3 典型案例

2.3.1 1例男性患者[8]，57歲，為治療“頭發(fā)早白”進食“生何首烏”后1h開始畏寒、發(fā)熱、惡心，嘔吐1 次，嘔吐后稍感舒服，休息后發(fā)熱、畏寒、惡心、嘔吐等不適消失，但出現(xiàn)全身乏力。入院前3d患者發(fā)現(xiàn)雙目黃、小便黃如濃茶。無煙、酒嗜好，無明確“肝病”病史及家族史。入院后化驗肝功能重度異常，診斷為急性黃疸型肝炎(中毒性)。予中西醫(yī)結(jié)合保肝治療20 余天，臨床癥狀、體征消失，肝功能基本恢復(fù)正常，出院。此案例是查閱到的文獻中造成肝損害潛伏期最短的，僅服用1h即出現(xiàn)相關(guān)癥狀。但是報道中關(guān)于患者的服用劑量及患者是否為過敏體質(zhì)未有說明，造成急性肝損害的原因可能與患者對首烏的成分過敏所致。

2.3.2 1例男性患者[9]，45歲，因反復(fù)肝功異常4年，復(fù)發(fā)1個月入院治療。4年前因脫發(fā)、白發(fā)而服用生何首烏，每次100g，與雞蛋共蒸后同服。服用10d后出現(xiàn)乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐，伴皮膚、鞏膜黃染，尿如濃茶，入醫(yī)院傳染科就診，診為：“藥物性肝炎”，治療1個月痊愈出院。3年前又因服用何首烏而出現(xiàn)類似癥狀，診斷及治療同前，痊愈出院。1年前因勞累、醉酒后又出現(xiàn)上述癥狀，治療1個月痊愈出院。1個月前，因睡眠不佳、乏力，再入院治療，給予保肝、對癥治療，20d后癥狀消失，肝功恢復(fù)正常出院。此案例的特點是該患者第一次服用何首烏致肝損害，治愈后并未引起重視，1年后又服用何首烏，再次出現(xiàn)肝損害。雖然兩次都治愈出院，但之后在并未服用何首烏的情況下，只要勞累就會出現(xiàn)肝功能異常的情況，這說明該患者多次超量服用何首烏已對肝造成了慢性損害。

2.3.3 1例15歲女性患者[10]，因治療白發(fā)而服用中藥首烏15g，每日 1次，水煎服，約 1月余。因納差、乏力、黃疸連續(xù) 1周入院，診斷為中藥首烏所致急性肝損害。該患者在保肝、解毒、降酶、退黃等綜合治療下，異常體征及肝功能均迅速好轉(zhuǎn)，并恢復(fù)至正常?；颊呤銎涓赣H及姑姑，亦曾治療白發(fā)而服用過首烏并出現(xiàn)過上述癥狀，但停用后自行緩解。

3 致肝損害的原因分析

目前對何首烏致肝損害的作用機制尚不明確，從報告案例的資料分析可能存在以下因素：3.1 免疫損傷 用免疫損傷原因分析案例 2.3.1中的患者可能較為合適。特異性體質(zhì)可使何首烏的成分或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，與體內(nèi)大分子載體結(jié)合，形成共價結(jié)合的全抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，同時致敏機體，發(fā)生超敏反應(yīng)而損害肝臟。這種肝臟代謝特異性反應(yīng)，多為肝藥酶作用底物的機能異常，生成不正常的毒性代謝產(chǎn)物，或其生成量異常增加，由此而引發(fā)肝損害[6]。3.2 超劑量和長期服用造成慢性肝損害 何首烏的主要成分為卵磷脂、羥基蒽醌衍生物(主要為大黃素、大黃酚、大黃酸)等，其所含的蒽醌類衍生物，對肝臟可能有一定毒性作用[2]。有試驗將相當于成人 20、50、100、200倍劑量的何首烏給大鼠灌服 3個月，結(jié)果大劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶顯著增高 (P<0.05)，經(jīng)光鏡、電鏡檢查顯示肝細胞腫脹、血竇充血、少量炎性細胞浸潤，病理切片顯示肝有不同程度的脂變性[4]。各劑量組給藥期間大鼠精神較差，進食量減少，體重增加較慢，停藥后癥狀均減輕或消失[4]。這表明何首烏長時間大劑量灌胃對大鼠肝臟有一定毒副作用，其結(jié)果也符合臨床有些患者由于長期服用何首烏制劑所出現(xiàn)的肝損害，見案例2.3.2。

3.3 遺傳多態(tài)性 由案例 2.3.3可見，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，服用首烏則為引起肝損害的誘發(fā)因素。其父系家族都曾因服用首烏后出現(xiàn)肝功能異常的癥狀，由于及時停藥而恢復(fù)，說明遺傳性肝臟代謝酶缺陷會導(dǎo)致家族性的肝功能異常的連鎖反應(yīng)[6]。

4 預(yù)防肝損害措施

何首烏致肝損害機理目前尚未明確，但現(xiàn)階段重視臨床警戒，可以有效避免其嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1 重視用藥前的問診 何首烏致肝損害容易復(fù)發(fā)，從前面的案例可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者第2次的潛伏期會縮短。為避免嚴重肝損害的發(fā)生，建議醫(yī)師對患者用藥前，問清患者是否服用過何首烏或其制劑、服用時間、有無肝功能異常等等。對有過肝損害的患者不要輕易用藥，一定要權(quán)衡利弊后再決定用藥。

4.2 加強用藥及預(yù)防宣傳 從發(fā)生的案例可知，患者服用生何首烏解決白發(fā)的問題或者用生何首烏泡酒補益身體，是因其對生、制何首烏的功效差別不甚了解。生何首烏的肝毒性比制何首烏大，生何首烏的主要功效是解毒、潤腸通便，制何首烏才有烏發(fā)、補益的功效。所以加強用藥宣傳非常重要。另外，還要加強肝損害的前兆癥狀宣傳，服用首烏及其制劑期間如出現(xiàn)胃脹、乏力、食欲缺乏、尿黃等癥狀要引起重視，應(yīng)盡早到醫(yī)院檢查并停藥。在臨床應(yīng)用中，要避免將對肝臟有影響的藥物與首烏合用，以減少肝臟的負擔，將危險降到最低。

4.3 控制用藥劑量和用藥時間 從表1可知，服用首烏制劑導(dǎo)致的肝損害最多為64例。含有何首烏的中成藥常用的有：首烏片、首烏丸、潤燥止癢膠囊、人參再造丸、再造生血片、安神補腦液、更年安片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、益氣養(yǎng)血口服液等。經(jīng)查閱除潤燥止癢膠囊是同時含有生何首烏及制何首烏，其余入藥均為制何首烏。任何藥物都存在量變與質(zhì)變的關(guān)系，長期大劑量應(yīng)用，量的積累可使藥效變?yōu)槎拘?，即?2g的劑量也不可掉以輕心。建議臨床要控制使用劑量，并且服用一定療程后，需間斷性停藥，讓體內(nèi)有一個代謝清洗恢復(fù)期，避免藥物蓄積引起不良反應(yīng)。

4.4 重視用藥前后的肝功能檢查 通過何首烏致肝損害具有突發(fā)性和嚴重性。但藥物引發(fā)肝損害都有一定的潛伏期，對服用含何首烏制劑的患者，建議用藥前做肝功能檢測，服藥14d左右一定要再復(fù)查肝功能。服藥后再檢查肝功能，可以快速判斷患者是否屬于特異性體質(zhì)，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶異常就及時停藥，可以避免嚴重肝損害的發(fā)生。

總之，通過對何首烏致肝損害案例回顧分析，發(fā)現(xiàn)滋補中藥或中成藥，療效與毒性相輔相成。安全用藥的關(guān)鍵在于把握用藥的量和服用時間的度。

[1]徐靜，汪茂榮，何長倫，等. 口服何首烏致肝損害 40例臨床分析[J]. 東南國防醫(yī)藥，2009，11(3):209-210.

[2]許評比，李榮宗.人參、何首烏的毒性反應(yīng)[J]. 海峽藥學，2001，13(3):112.

[3]張栩，丁向春，楊巖，等.口服何首烏致肝臟損害 6例報告[J].寧夏醫(yī)學院學報，2000，22(2):115.

[4]胡錫琴，耿增巖，李巧蘭，等.制何首烏不同劑量與大鼠肝損害傷程度的實驗研究[J].陜西中醫(yī)，2007，28 (10):1420.

[5]申國慶,龔春燕,江麗.復(fù)方紫靈膠囊致肝損害傷原因分析[J].藥學與臨床研究，2007，15(5):406.

[6]Nadir A，Agrawal S，King PD，et al. Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product[J]. Am J Gastoenterol，1996，91(7):1436.

[7]胡錫琴，楊紅蓮，張曉琴，等.制何首烏對大鼠肝臟毒理的實驗研究[J].陜西中醫(yī)學院學報，2006，29 (3):40.

[8]申國慶.從氨苯砜引起嚴重肝損害害談老藥新用的用藥監(jiān)護[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004，4 (6):367.

[9]邵澤勇.何首烏致肝損害2例[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，13 (11):716-717.

[10]申國慶,江麗.何首烏致肝損害案例追溯分析與臨床監(jiān)控[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10 (11):1040-1042.

(編輯：陶希睿)

Retrospective Analysis of Literatures on Hepatic Lesion Caused by Polygonum Multiflorum and Discussion on Corresponding Precautionary Measures

WANG Xiaoxian YAN You’e*

Department of Pharmacology, Wuhan University School of Basic Medical Sciences, Wuhan 430071, China

Objective To understand medications for hepatic lesion caused by polygonum multiflorum and its preparations along with their influencing factors in order to provide the basis for improvement of rational clinical drug use as well as risk control. Methods Retrieve the 32 articles by means of literature retrieval, and analysis causes of polygonum on liver by classification statistics and cases.Results The injury effect of Polygonum Multiflorum on liver is possibly related with the hepatotoxicity,processing of the medicine or the patient who is deficient in liver enzymes or genes.Moreover,the side effects of Polygonum Multiflorum as well as the difference between crude and processed Polygonum Multiflorum in curative effects are not well-known to the public,which is also a leading factor to the liver damage. Conclusion The clinical safety propaganda of Polygonum Multiflorum should be strengthened,and monitoring on liver function before and after administration of Polygonum Multiflorum must be done.

Polygonum Multiflorum; Liver Damage; Retrospective Analysis of Literatures; Corresponding Precautionary Measures

2016-07-22

王曉仙(1981-)，女，漢族，研究生，主管中藥師，研究方向為臨床中藥學。E-mail：58584378@qq.com

鄢友娥(1977-)，女，漢族，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為臨床藥理學，藥物靶標研究。E-mail：yanyoue@whu.edu.cn

R285

A

1007-8517(2016)20-0117-03