常見動(dòng)物源中藥引發(fā)不良反應(yīng)的Meta分析

閆 爽 何 苗 趙海榮 李 玥 巫秀美 鄭園園 李成功 肖 懷

大理大學(xué) / 藥用特種昆蟲開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 大理 671000

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常見動(dòng)物源中藥引發(fā)不良反應(yīng)的Meta分析

閆 爽 何 苗 趙海榮 李 玥*巫秀美 鄭園園 李成功 肖 懷*

大理大學(xué) / 藥用特種昆蟲開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 大理 671000

目的：分析動(dòng)物源中藥易引起的不良反應(yīng)(ADR)，為藥物臨床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供一定參考依據(jù)。方法：收集1980～2015年于國內(nèi)公開報(bào)道的動(dòng)物源中藥在用藥過程中出現(xiàn)ADR的文獻(xiàn)，經(jīng)篩選歸納后應(yīng)用R軟件(version 3.2.5)進(jìn)行Meta加權(quán)分析，對(duì)易引發(fā)ADR的動(dòng)物源中藥材及其主要累及的器官系統(tǒng)進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。結(jié)果：不同動(dòng)物源藥物的ADR發(fā)生率差異顯著；ADR的發(fā)生與劑型及給藥途徑有明顯的相關(guān)性；ADR可累及全身器官系統(tǒng)，又以神經(jīng)系統(tǒng)損害最為常見。結(jié)論：動(dòng)物源中藥ADR發(fā)生原因復(fù)雜但相關(guān)研究不足，會(huì)對(duì)動(dòng)物醫(yī)藥資源的開發(fā)利用造成不利影響，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)方面的研究和分析。

動(dòng)物源中藥；不良反應(yīng)；統(tǒng)計(jì)；Meta分析

中國中藥文化源遠(yuǎn)流長、博大精深，自古以來，我國人民便利用動(dòng)植物和礦物藥來防治疾病。動(dòng)物藥是中藥主要組成之一，早在《山海經(jīng)》、《內(nèi)經(jīng)》中就已有關(guān)于藥用動(dòng)物麝、鹿、犀、熊、牛等的記載[1]?！吨袊兴庂Y源志要》調(diào)查結(jié)果顯示，中國藥用動(dòng)物有記載的1590種，占全部中藥資源總數(shù)的12.53%[2]。動(dòng)物整體或動(dòng)物某部位、分泌物等在中藥處方、民間醫(yī)藥中有廣泛應(yīng)用。近年來，隨著藥物化學(xué)及藥理藥效研究的深入，許多源于動(dòng)物藥的單體成分或組分在臨床上的使用也越來越多。如斑蝥中提取的斑蝥素能治療原發(fā)性肝癌和病毒性肝炎；水蛭中提取的水蛭素、蝮蛇毒中的抗栓酶、蚯蚓中的溶纖酶等用于治療腦血管疾病和靜脈血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血；蟾酥中的脂蟾毒配基用于呼吸、循環(huán)衰竭和失血性休克等[3]；蜂房提取物用于支氣管炎的治療[4]，蜂毒針灸用于帕金森病的治療[5]等。大理大學(xué)昆蟲生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)近年來一直致力于動(dòng)物藥，特別是昆蟲藥的研發(fā)，已有多個(gè)相關(guān)專利[6-8]。

藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)是指用藥后產(chǎn)生與用藥目的不相符的并給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)及“三致”(致癌、致畸、致突變)作用等[9]。動(dòng)物源中藥對(duì)某些疾病臨床療效顯著，使許多患者趨之若鶩，更有甚者認(rèn)為可以“有病治病，無病養(yǎng)生”[10]。其實(shí)不然，中藥必須是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的用藥，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)“辨證用藥，配伍解毒，中病即止”，中藥的毒性往往是其治療作用的基礎(chǔ)[11]。動(dòng)物源藥物成分大多為高分子化合物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，特別是其中的某些肽類、酶類物質(zhì)，藥效顯著，ADR也更容易出現(xiàn)。而對(duì)于一些藥食兩用的動(dòng)物源中藥，往往藥性溫和，ADR不表現(xiàn)或表現(xiàn)不明顯。隨著動(dòng)物源中藥的臨床應(yīng)用越來越廣泛，研究、分析ADR類型、危害及程度，探尋避免或降低ADR發(fā)生的有效途徑至關(guān)重要。

Meta分析主要應(yīng)用于對(duì)相同研究對(duì)象的眾多獨(dú)立原始研究結(jié)果進(jìn)行匯總及定量分析，R軟件是一套完整的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件，有多種Meta分析程序包，可以進(jìn)行多模型的擬合運(yùn)算[12-13]。

本文通過收集1980～2015年有關(guān)動(dòng)物源中藥臨床使用中存在ADR的文獻(xiàn)報(bào)道并進(jìn)行發(fā)生率、發(fā)生類型、累及器官等的分析和比較，以探索不同動(dòng)物源中藥之間ADR發(fā)生的差異，為動(dòng)物源中藥的臨床使用及研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1980～2015年)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)(1980～2015年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1980～2015年)。以藥用動(dòng)物或相應(yīng)動(dòng)物藥名稱及“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，搜索各數(shù)據(jù)庫年限范圍內(nèi)所有相關(guān)文獻(xiàn)。例如：以“水蛭”(“水蛭素”)和“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞搜索1980年～2015年的所有文獻(xiàn)，其他藥物以此類推。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)內(nèi)容涉及動(dòng)物源中藥不良反應(yīng)的研究或分析；②文獻(xiàn)為一次文獻(xiàn)，源于各級(jí)不良反應(yīng)中心或各醫(yī)院的不良反應(yīng)總結(jié)報(bào)告，研究者自發(fā)收集的不良反應(yīng)病例分析，或者醫(yī)院集中監(jiān)測的臨床用藥的病例報(bào)告。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①源于個(gè)案病例的綜述或文獻(xiàn)分析(二次文獻(xiàn))。②來源相同或部分相同的文獻(xiàn)，即文獻(xiàn)來源于同一地區(qū)或者同一醫(yī)院，且采集時(shí)間相同或部分重疊。③相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)不全，無法利用的文獻(xiàn)。④部分治療例數(shù)過少的文獻(xiàn)，將治療例數(shù)及ADR例數(shù)統(tǒng)計(jì)到發(fā)生率中，但并未在參考文獻(xiàn)中列出。⑤僅報(bào)道臨床ADR特例的文獻(xiàn)，計(jì)入累及器官、系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)，但不計(jì)入發(fā)生率中。針對(duì)同一藥物的多篇單病例報(bào)道，僅列出代表性文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用R軟件(version 3.2.5)對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入的各研究項(xiàng)目進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)以確定后續(xù)分析模型，如果P>0.1，可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型分析；如果P<0.1，I2>50%，時(shí)，則采用亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果用95%可信區(qū)間(95%CI)及P值表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

按上述篩選標(biāo)準(zhǔn)共檢出涉及動(dòng)物源中藥ADR文獻(xiàn)165篇，依據(jù)剔除原則剔除后，最終選出符合要求的文獻(xiàn)34篇[14-47]，共涉及病例7532例，其中ADR537例；病例來自于山東、河南、湖南、浙江、安徽、廣西等14個(gè)省市，采集時(shí)間為1990年1月～2015年6月，病例的來源不存在時(shí)間和地區(qū)上的重復(fù)引用。另有9篇[48-56]文獻(xiàn)僅報(bào)道臨床ADR，所有病例計(jì)入“累及器官、系統(tǒng)”部分。

2.1 常用動(dòng)物源藥物ADR發(fā)生率Meta分析 對(duì)所選取納入的34篇文獻(xiàn)ADR發(fā)生率數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：Q=974.06，H=5.52，I2=96.7%，P< 0.0001，所選34篇文獻(xiàn)不具同質(zhì)性，以藥物來源動(dòng)物的不同，采用“亞組分析”計(jì)算同動(dòng)物源藥物ADR發(fā)生率的加權(quán)平均值，結(jié)果見表1。

表1 以同種動(dòng)物來源為亞組的ADR發(fā)生率Meta分析

對(duì)表1中10個(gè)亞組的加權(quán)ADR發(fā)生率數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：Q=26.99，P=0.0014，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為這10類常用動(dòng)物藥在臨床治療疾病的過程中ADR發(fā)生率有顯著性差異。其中，阿膠的加權(quán)發(fā)生率最高，為0.1746[95% CI：0.0194；0.3298]；其次為蛇毒，為0.1593[95% CI：0.0884；0.2301]。

2.2 動(dòng)物源中藥ADR累及的器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 納入統(tǒng)計(jì)的34篇文獻(xiàn)，有12篇[15,19,25,28,32-37,41,45]報(bào)告了不良反應(yīng)累及的器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)情況。另有9篇[48-56]文獻(xiàn)，僅報(bào)道藥物臨床ADR，此類文獻(xiàn)計(jì)入ADR累及器官、系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)；此類文獻(xiàn)大多僅報(bào)道個(gè)別臨床病例，針對(duì)同一藥物的多篇單病例報(bào)道，僅列出代表性文獻(xiàn)，涉及到的藥物主要有蟾酥[48]、蜂房[49]、蜂膠[50]、僵蠶[51-52]、羚羊角[53]、鹿茸[54]、全蝎[55]、熊膽[56]等，具體情況見表2。

表2 常見動(dòng)物源中藥不良反應(yīng)累及的器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，動(dòng)物源中藥ADR累及器官系統(tǒng)以神經(jīng)系統(tǒng)損害及全身性反應(yīng)最為常見，分別占28.71%和27.99%。

2.3 臨床常用動(dòng)物源中藥不同制劑ADR發(fā)生情況 所選取的7532例病例劑類型包括注射液、口服制劑及外用制劑三種。其中，注射液ADR例數(shù)490例，占總治療例數(shù)5790例的8.46%?？诜苿?7例，占總治療例數(shù)1085例的4.33%。其余為外用制劑，未發(fā)生明顯ADR。

3 討論

本文結(jié)合R軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)納入統(tǒng)計(jì)的34篇文獻(xiàn)中10種主要?jiǎng)游锼幍腁DR進(jìn)行了合并分析。結(jié)果表明，不同種源及種類的動(dòng)物源中藥在臨床應(yīng)用中，ADR的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿膠的發(fā)生率最高(17.46%)，但主要為腰膝酸軟、疲倦乏力、惡心嘔吐等，多屬輕度反應(yīng)，停藥后可在48h內(nèi)緩解[25]。其次為蛇毒(ADR：15.93%)，主要由蝮蛇抗拴酶引起，累及神經(jīng)系統(tǒng)及全身系統(tǒng)，這可能與蝮蛇抗拴酶主要成分為蛇毒中的特異蛋白酶有關(guān)，這些特異蛋白酶具有嗜神經(jīng)性，會(huì)激發(fā)某些敏感抗體引起過敏，引發(fā)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[34-35]。也有納入分析的文獻(xiàn)范圍內(nèi)，ADR發(fā)生率為零的，如牛黃、斑蝥和麝香。這一方面可能與文獻(xiàn)篩選后符合統(tǒng)計(jì)要求的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，涉及病例有限有關(guān)，并不說明該類藥物無毒副作用。比如麝香的使用，需要嚴(yán)格控制其使用劑量及適用人群，由于其很強(qiáng)的興奮子宮作用，含有麝香的藥物對(duì)孕婦是禁止使用的[57]。

藥物ADR是一個(gè)復(fù)雜的過程，其發(fā)生與否及嚴(yán)重程度，與藥物配伍、主要組成、炮制方法、劑型、用藥劑量、用藥部位等有關(guān)，也受使用者的體質(zhì)、病灶部位、疾病嚴(yán)重程度等影響。這需要嚴(yán)格遵循中醫(yī)中藥理論來用藥，注意藥物的合理劑量及給藥途徑，注意配伍禁忌，盡量避免中西藥混用，同時(shí)，加強(qiáng)藥物毒副作用機(jī)制、評(píng)價(jià)相關(guān)研究。

動(dòng)物源中藥開發(fā)潛力巨大，僅大理大學(xué)多年來以美洲大蠊不同有效部位研發(fā)出的就有康復(fù)新[58]、心脈隆注射液[59]和肝龍膠囊[60]等，但是目前尚缺乏對(duì)動(dòng)物源中藥在臨床治療疾病過程中ADR的系統(tǒng)分析及報(bào)道，本文通過量化的Meta分析對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)綜述和評(píng)價(jià)。由于動(dòng)物藥物選擇的局限性，文獻(xiàn)檢索、選擇的不全面性，以及更多的臨床病例可能并未被報(bào)道，本文的分析結(jié)果僅為動(dòng)物源中藥的臨床使用及研發(fā)提供一定參考。

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(編輯：梁志慶)

Statistic Analysis of Adverse Reactions of Common Animal-derived Chinese Medicine

YAN Shuang HE Miao ZHAO Hairong LI Yue*WU Xiumei ZHENG Yuanyuan LI Chenggong XIAO Huai*

Dali University, National-Local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics, Dali 671000,China

Objective Analysis the adverse drug reaction(ADR) of animal-derived Chinese medicine to provide evidences for clinical application and new drugs R&D.Methods Collect literatures related ADR of animal-derived Chinese medicine published during 1980 to 2015. Screening and evaluating the quality of literature strictly according to the requirements of Meta-analysis used software R(version 3.2.5). Results The results of Meta analysis showed significant differences in the incidence of ADR for different animal-derived medicine. The occurrence had obvious relevance with dosage forms. Among the cases of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine, the most common symptom is the damage to the nervous system.Conclusion The reason of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine is complex and lack of enough related research, we should strengthen the research and analysis of relevant aspects.

Animal-derived Chinese Medicine; Adverse Reactions; Statistics; Meta Analysis

2016-07-27

國家自然科學(xué)基金(81260475),云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2014FA007

閆爽(1993-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)。E-mail：yanshuang475706755@163.com

1.李玥(1986-)，女，碩士研究生，研究實(shí)習(xí)員，研究方向?yàn)榉肿由飳W(xué)。E-mail：liyue0208@163.com

2.肖懷(1973-)，女，教授，在讀博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锘瘜W(xué)。E-mail：xiaohuai10@263.net

R931.74

A

1007-8517(2016)20-0066-05