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      新型離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮的合成

      2016-11-18 09:29:35梁現(xiàn)蕊陳鑫磊
      關(guān)鍵詞:硫代手性咪唑

      梁現(xiàn)蕊,陳鑫磊

      (1.浙江工業(yè)大學(xué) 綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014;2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310014)

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      新型離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮的合成

      梁現(xiàn)蕊1,2,陳鑫磊1,2

      (1.浙江工業(yè)大學(xué) 綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014;2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310014)

      設(shè)計(jì)并合成了新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,以L-苯丙氨酸為手性原料,依次經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、脫Boc反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)制備了(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(1-咪唑基丙基)-4-氧咪唑烷酮,進(jìn)一步經(jīng)Lawesson試劑硫代,在甲苯溶劑中80 ℃下反應(yīng)8 h,得到的手性硫代咪唑啉酮再與正丁基碘在乙腈溶液中回流反應(yīng)24 h,首次制得了新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,并取得了較佳的立體選擇性.其中,實(shí)驗(yàn)通過對脫Boc反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn),即采用氯化氫的二氧六環(huán)溶液為反應(yīng)試劑進(jìn)行脫Boc反應(yīng),優(yōu)化反應(yīng)條件,獲得了較佳的收率.

      硫代咪唑啉酮,脫Boc,離子液體

      手性(Chiral)是自然界的基本屬性之一,其在藥物化學(xué)中也具有重要意義,不同構(gòu)型的手性異構(gòu)體在藥理活性上可能具有非常大的差異[1],因此,單一構(gòu)型手性藥物的合成,在手性藥物研究中具有十分重要的意義.不對稱合成是制備手性化合物的重要方法之一,通過手性催化劑的增值作用,可以大量地合成手性目標(biāo)化合物.因此,不對稱催化是當(dāng)前有機(jī)合成和催化科學(xué)的前沿研究領(lǐng)域[2].

      在過去的40多年里,不對稱催化技術(shù)發(fā)展迅速,成為占有主導(dǎo)地位的不對稱合成方法.不對稱催化技術(shù)又包括酶催化、手性金屬配合物催化以及有機(jī)小分子催化.手性咪唑啉酮催化劑是繼脯氨酸之后又一手性胺類催化劑,自MacMillan合成并報(bào)道以來[3],由于其優(yōu)良的催化特性引起了廣泛的關(guān)注,成功用于不對稱Diels-Alder反應(yīng)[3-5]、不對稱1,3-偶極環(huán)加成[6]、不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)[7-8]、醛α位的不對稱取代反應(yīng)[9-11]和不對稱ene反應(yīng)[12]等多種反應(yīng)中.在該催化劑研究的基礎(chǔ)上,我們課題組對咪唑啉酮催化劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,成功開發(fā)出了手性硫代咪唑啉酮.由于硫原子比氧原子半徑大,硫代后,硫代酰胺中的電荷更易于從N轉(zhuǎn)移到S,致使C-N鍵更穩(wěn)定,因此推測硫代咪唑啉酮催化劑具備更好的催化活性.實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明:該催化劑成功在吡咯、吲哚等的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、醛的α氧化反應(yīng)以及Diels-Alder等等反應(yīng)中表現(xiàn)了良好的催化活性[13-16].近年來,對有機(jī)手性小分子結(jié)構(gòu)的修飾仍然有較成功的例子,其中離子液體負(fù)載的手性咪唑啉酮催化劑取得了較好的應(yīng)用[17].離子液體作為可溶性載體[18],在不對稱合成和拆分方面都有應(yīng)用[19-20],與其他常見的可溶性聚合物載體相比,其分子量較?。辉诙燃淄?、四氫呋喃、甲醇等溶劑中具有良好的溶解性,但在正己烷、乙醚等溶劑中不溶且能快速析出

      固體[21],由此,離子液體負(fù)載以后使催化劑更容易回收且可循環(huán)使用.受上述研究成果的啟發(fā),本實(shí)驗(yàn)開發(fā)了一種新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮類催化劑.在已開發(fā)的手性硫代咪唑啉酮催化劑的基礎(chǔ)上,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,即在其結(jié)構(gòu)中增加一個(gè)有機(jī)離子基團(tuán),使其同時(shí)具有手性催化活性和離子液體的性質(zhì).

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 催化劑設(shè)計(jì)

      1.2 儀器與試劑

      儀器:核磁共振氫譜在Varian 400(400 MHz)核磁共振儀上測定,CDCl3做溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo).ee值在Agilent 1100高效液相上測定.分子量均在Thermo Finnigan LCQ Advantage質(zhì)譜儀上測定.

      試劑:二碳酸二叔丁酯(Boc)2O、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、對甲苯磺酸(p-TSA)、Lawesson試劑(LR)等,如未特別提及均為市售分析純,使用前均不用特別處理.

      1.3 實(shí)驗(yàn)方法

      1.3.1 N-(1-咪唑丙基)苯丙氨酰胺(Ⅳ)的合成

      以L-苯丙氨酸為原料,按文獻(xiàn)方法先對氨基酸的氨基進(jìn)行Boc保護(hù)得到化合物Ⅱ,再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物Ⅲ.在100 mL單口圓底燒瓶中加入化合物Ⅲ(3.72 g,10 mmol),加入1 M氯化氫的二氧六環(huán)溶液40 mL,室溫磁力攪拌24 h,反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5,Rf=0.25.反應(yīng)結(jié)束后,蒸干溶劑,加適量水,用飽和Na2CO3調(diào)節(jié)pH至10,用CH2Cl2萃取(30 mL×3),合并有機(jī)相并用Na2SO4干燥,過濾后蒸干溶劑,得黃色粘稠液體2.72 g,為化合物Ⅳ,產(chǎn)率99%,質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%(HPLC面積歸一法測得).其中1 M氯化氫的二氧六環(huán)溶液制備過程如下:準(zhǔn)備兩個(gè)兩口燒瓶兩口燒瓶,在其中一個(gè)中加入100 mL二氧六環(huán),在HCl發(fā)生器的另一兩口燒瓶中加入食鹽,恒壓滴液漏斗中加入濃硫酸緩慢逐滴滴加,生成的HCl氣體通入二氧六環(huán)中,直至二氧六環(huán)燒瓶瓶重增加8.8 g.1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.31~7.28(t,J=7.1 Hz,2H),7.26~7.22(d,J=7.1 Hz,2H),7.22~7.17(t,J=7.1 Hz,2H),7.03(s,1H),6.91(s,1H),3.94~3.90(t,J=6.9 Hz,2H),3.61~3.58(dd,J=8.9,4.2 Hz,1H),3.34~3.21(m,2H),3.20~3.19(d,J=4.2 Hz,1H),2.76~2.70(dd,J=13.6,8.9 Hz,1H),2.00~1.93(m,4H).MS(ESI,m/z):273[M+H]+.

      1.3.2 (S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮(Ⅴ)的合成

      在250 mL圓底燒瓶(裝有回流冷凝管,氮?dú)獗Wo(hù)裝置)中一次性加入化合物Ⅳ(2.72 g,10 mmol),丙酮(70 mL),對甲苯磺酸(200 mg,1 mmol),氮?dú)獗Wo(hù),80 ℃回流反應(yīng),反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5,Rf=0.4,反應(yīng)12 h后結(jié)束,蒸干溶劑,加入飽和NaHCO3溶液,使用CH2Cl2萃取(30 mL×3),合并有機(jī)相并用Na2SO4干燥,過濾,蒸干溶劑,產(chǎn)物用硅膠柱層析分離,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.2,得黃色粘稠液體2.47 g,為化合物V,產(chǎn)率79.2%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),7.30~7.21(m, 5H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),4.05~3.80(m,2H),3.79~3.77(t,J=5.2 Hz,1H),3.40~3.32(m,1H),3.16~3.01(m,2H),2.94~2.73(m,1H),2.12(s,1H),2.02~1.84(m,2H),1.23(s,3H),MS(ESI,m/z):313[M+H]+.

      1.3.3 (S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-硫咪唑烷酮(Ⅵ)的合成

      在50 mL單口圓底燒瓶(裝有回流冷凝管,氮?dú)獗Wo(hù)裝置)中一次性加入化合物V(3.12 g,10 mmol),甲苯(60 mL),Lawesson試劑(2.4 g,6 mol),氮?dú)獗Wo(hù),80 ℃反應(yīng),反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5,Rf=0.5,24 h反應(yīng)結(jié)束,蒸干溶劑,用硅膠柱層析分離,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.2得黃色粘稠液體0.73 g,為化合物Ⅵ,產(chǎn)率22%,ee值99%(HPLC∶OD-H,V(正己烷)∶V(異丙醇)=70∶30,v=0.8 mL/min,λ=210 nm).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.38~7.25(m,5H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.89~3.83(m,2H),3.82~3.80(t,J=1.9 Hz,1H),3.77~3.72(m,1H),3.70~3.64(m,1H),3.53~3.52(m,1H),2.31~2.21(m,2H),1.39(s,3H),1.35(s,3H).MS(ESI,m/z):327[M-H]-.

      1.3.4 離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮(Ⅶ)的合成

      在25 mL單口圓底燒瓶(裝有回流冷凝管)中加入手性硫代咪唑啉酮Ⅵ(0.64 g,2 mmol),正丁基碘(0.40 g,2.2 mmol)乙腈(10 mL),80 ℃下回流反應(yīng),反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測,展開劑組成為:V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5,Rf=0.1,24 h反應(yīng)結(jié)束,蒸干溶劑,得黃色粘稠液體,為化合物Ⅶ,即碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,產(chǎn)率75%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),9.79(s,1H),9.41(s,1H),7.48~6.99(m,5H),4.79~4.64(m,3H),4.13~4.03(m,2H),3.84~3.74(m,1H),3.70~3.60(m,1H),3.08~3.00(m,1H),2.98~2.84(m,4H),2.39~2.30(m,1H),2.23~2.15(s,6H),1.67~1.53(m,2H),1.27~1.23(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI,m/z):381[M-I]+.

      上述得到的產(chǎn)物分別與KBF4和KPF6進(jìn)行陰離子置換反應(yīng),液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,產(chǎn)率達(dá)99%.在50 mL單口圓底燒瓶中加入上述碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮(0.98 g, 2 mmol),KBF4(0.38 g, 3 mmol),H2O(10 mL),丙酮(10 mL),室溫下磁力攪拌過夜.反應(yīng)結(jié)束后蒸干丙酮,水相用CH2Cl2萃取(15 mL×3)萃取,合并有機(jī)相并用水洗3次,用Na2SO4干燥,過濾,蒸干溶劑得黃色粘稠液體,為四氟硼酸化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,產(chǎn)率99%.其六氟磷酸化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮也是用相同方法制得,為棕黃色粘稠液體.

      同時(shí),采用與正丁基碘反應(yīng)同樣的方法,將正丁基碘換成正丁基氯,即可得氯化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮.

      2 結(jié)果討論

      本研究以L-苯丙氨酸為起始原料,經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、脫Boc反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、硫代和離子化6步反應(yīng)制得離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮VII催化劑.該反應(yīng)路線整體轉(zhuǎn)化率高,其中Boc保護(hù)反應(yīng)可以定量轉(zhuǎn)化,收率達(dá)99%以上;影響酰胺化反應(yīng)的主要因素是脫水劑的選擇,本實(shí)驗(yàn)采用EDC·HCl為脫水劑,收率為85%.而影響該工藝路線的關(guān)鍵步驟為化合物IV的脫Boc反應(yīng)和化合物V的硫代反應(yīng).

      2.1 脫Boc試劑的選擇

      脫Boc反應(yīng)一般使用TFA(三氟乙酸)作為脫Boc試劑[15],同時(shí)作為反應(yīng)溶劑,但是該方法也存在許多問題,如使用大量的TFA(8當(dāng)量),后處理麻煩,需要加入大量的堿中和,分離過程復(fù)雜,產(chǎn)率低,副產(chǎn)物量多,導(dǎo)致產(chǎn)品收率低.本實(shí)驗(yàn)中對脫Boc反應(yīng)中的脫Boc試劑進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn),主要考察了TFA和HCl在不同的反應(yīng)條件下對反應(yīng)結(jié)果的影響,結(jié)果如表1所示.

      表1 不同脫Boc試劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

      Table 1 The effects of Boc-deprotection reagent on the reaction

      編號酸/溶劑反應(yīng)溫度/℃反應(yīng)時(shí)間/h收率1)/%1TFA251270.02HCl/H2O2548Trace3HCl/1,4-dioxane251276.84HCl/1,4-dioxane252499.0

      注:1) 收率均為萃取分離后收率.

      實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),TFA雖然反應(yīng)速度快,但其產(chǎn)率低,重現(xiàn)性差,伴隨生成三氟甲酰胺產(chǎn)物的副反應(yīng)且該副反應(yīng)難以避免.采用鹽酸水溶液進(jìn)行脫Boc反應(yīng),反應(yīng)時(shí)間長,進(jìn)行緩慢,持續(xù)反應(yīng)48 h后仍然沒有檢測到脫Boc產(chǎn)物的生成.而使用1 M的HCl/二氧六環(huán)溶液反應(yīng)12 h即可得到76.8%的收率,延長反應(yīng)至24 h可得到99%以上的收率,反應(yīng)效果明顯優(yōu)于TFA,且無副反應(yīng)發(fā)生.而且,該后處理簡單,只需進(jìn)行簡單的pH調(diào)節(jié)和萃取即可得到高收率、高純度的脫Boc產(chǎn)物.

      2.2 溶劑對環(huán)化反應(yīng)的影響

      實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),同一反應(yīng)使用不同的溶劑反應(yīng)效果相差甚大,溶劑對化合物IV的環(huán)化反應(yīng)具有一定的影響.因此,在反應(yīng)中如何有效的使用溶劑,己成為一個(gè)影響反應(yīng)結(jié)果的問題.在本實(shí)驗(yàn)中主要考察了不同溶劑對環(huán)化反應(yīng)結(jié)果的影響(表2).

      表2 不同溶劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

      注:1) 收率均為柱層析分離后收率.

      L-N-甲基苯丙氨酰胺與丙酮的反應(yīng),在甲醇溶劑中反應(yīng)過夜僅僅獲得67%的產(chǎn)率,即使延長反應(yīng)時(shí)間也無明顯變化.而采用丙酮為反應(yīng)溶劑時(shí),反應(yīng)效果要比使用甲醇做溶劑效果好,即丙酮既作為反應(yīng)物,又作為反應(yīng)溶劑,在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi),以丙酮為溶劑時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率大于以甲醇為溶劑時(shí)的反應(yīng)收率,柱層析分離后產(chǎn)率達(dá)80%,而且可以有效的縮短反應(yīng)時(shí)間到8 h.

      2.3 硫代試劑選擇

      硫代反應(yīng)是本合成工藝路線的重要步驟之一,常用硫代試劑有硫單質(zhì),P2S5,P2S5/Al2O3,P4S10/HMDO,Lawesson試劑等.(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮V的硫代反應(yīng)并未見文獻(xiàn)報(bào)道,本實(shí)驗(yàn)就幾種簡單易得的硫代試劑對化合物V進(jìn)行了硫代反應(yīng)的嘗試(表3).

      表3 不同硫代試劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

      注:1) 收率均為柱層析分離后收率.

      與本課題組之前合成的手性小分子咪唑啉酮相比,本實(shí)驗(yàn)合成的(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮對硫代反應(yīng)不敏感,P2S5和P2S5/Al2O3能進(jìn)行常規(guī)的咪唑啉酮催化劑的硫代,但無法進(jìn)行此類取代的咪唑啉酮催化劑的硫代反應(yīng),而采用高效的硫代試劑(Lawesson試劑)也僅得到少量產(chǎn)物,反應(yīng)效果不理想.

      根據(jù)實(shí)驗(yàn)跟蹤檢測,該實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化率較高,大部分原料參與了反應(yīng),但產(chǎn)物、原料及副產(chǎn)物極性十分相近,在經(jīng)3~4次柱層析分離后得到部分純凈產(chǎn)物與副產(chǎn)物,其中,化合物VI經(jīng)3次柱層析分離后的收率僅為22%.經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定,我們確定該分離得到的副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為產(chǎn)物未脫去Lawesson試劑的中間化合物.根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們推測其原因?yàn)檫溥蜻呋瘎┰趥?cè)鏈上引入一個(gè)長鏈且極性較大的支鏈后會(huì)對咪唑啉酮羰基的反應(yīng)活性有影響,造成Lawesson試劑無法很好的與羰基結(jié)合以及硫代反應(yīng)后Lawesson試劑的脫除困難,從而阻礙了硫代反應(yīng)的進(jìn)行.

      3 結(jié) 論

      本實(shí)驗(yàn)以L-苯丙氨酸為手性原料,依次經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化、脫Boc、環(huán)化、硫代、離子化6步反應(yīng),制得終產(chǎn)物離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,總收率為12%,ee值為99%.其中,通過對脫Boc反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,采用氯化氫的二氧六環(huán)溶液代替三氟乙酸作為脫Boc試劑,獲得了較佳的結(jié)果.首次開發(fā)了取代咪唑啉酮的硫代反應(yīng),在此基礎(chǔ)上,開發(fā)了碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮,該離子液體可以在丙酮溶劑中與KBF4或者KPF6進(jìn)行等當(dāng)量陰離子交換,從而可制備不同陰離子型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮催化劑.另外,本研究可為新型手性催化劑的開發(fā)及應(yīng)用提供一條可借鑒的研究思路.

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      (責(zé)任編輯:劉 巖)

      A novel synthesis method of (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinones

      LIANG Xianrui1,2, CHEN Xinlei1,2

      (1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014, China;2.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

      A novel synthesis method of (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinones was reported in this paper.(S)-3-(3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl)-5-benzyl-2,2-dimethylimidazolidin-4-one was synthesized from L-phenylalanine via Boc-protection, amidation, Boc-deprotection, cyclization. Then it was followed the sulfurated reaction with using Lawesson reagent as sulfuration agent in toluene at 80 ℃ for 8 hrs to give the chiral imidazolethinone in high ee value. The reaction of the obtained imidazolethione with n-iodobutane produced the (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinone. The Boc-deprotection product was obtained in quantitative yield by using the HCl/1,4-dioxane as reaction reagents.

      imidazolethione; N-Boc deprotection; ionic liquid

      2016-03-15

      國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21206148)

      梁現(xiàn)蕊(1975—),女,山東臨沂人,副教授,博士,研究方向?yàn)槭中院铣杉八幬锓治觯珽-mail:liangxrvicky@zjut.edu.cn.

      O622

      A

      1006-4303(2016)05-0510-05

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