新型離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮的合成

梁現(xiàn)蕊，陳鑫磊

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014；2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

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新型離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮的合成

梁現(xiàn)蕊1,2，陳鑫磊1,2

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014；2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

設(shè)計(jì)并合成了新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，以L-苯丙氨酸為手性原料，依次經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、脫Boc反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)制備了(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(1-咪唑基丙基)-4-氧咪唑烷酮，進(jìn)一步經(jīng)Lawesson試劑硫代，在甲苯溶劑中80 ℃下反應(yīng)8 h，得到的手性硫代咪唑啉酮再與正丁基碘在乙腈溶液中回流反應(yīng)24 h，首次制得了新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，并取得了較佳的立體選擇性.其中，實(shí)驗(yàn)通過對脫Boc反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)，即采用氯化氫的二氧六環(huán)溶液為反應(yīng)試劑進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，優(yōu)化反應(yīng)條件，獲得了較佳的收率.

硫代咪唑啉酮，脫Boc，離子液體

手性(Chiral)是自然界的基本屬性之一，其在藥物化學(xué)中也具有重要意義，不同構(gòu)型的手性異構(gòu)體在藥理活性上可能具有非常大的差異[1]，因此，單一構(gòu)型手性藥物的合成，在手性藥物研究中具有十分重要的意義.不對稱合成是制備手性化合物的重要方法之一，通過手性催化劑的增值作用，可以大量地合成手性目標(biāo)化合物.因此，不對稱催化是當(dāng)前有機(jī)合成和催化科學(xué)的前沿研究領(lǐng)域[2].

在過去的40多年里，不對稱催化技術(shù)發(fā)展迅速，成為占有主導(dǎo)地位的不對稱合成方法.不對稱催化技術(shù)又包括酶催化、手性金屬配合物催化以及有機(jī)小分子催化.手性咪唑啉酮催化劑是繼脯氨酸之后又一手性胺類催化劑，自MacMillan合成并報(bào)道以來[3]，由于其優(yōu)良的催化特性引起了廣泛的關(guān)注，成功用于不對稱Diels-Alder反應(yīng)[3-5]、不對稱1,3-偶極環(huán)加成[6]、不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)[7-8]、醛α位的不對稱取代反應(yīng)[9-11]和不對稱ene反應(yīng)[12]等多種反應(yīng)中.在該催化劑研究的基礎(chǔ)上，我們課題組對咪唑啉酮催化劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，成功開發(fā)出了手性硫代咪唑啉酮.由于硫原子比氧原子半徑大，硫代后，硫代酰胺中的電荷更易于從N轉(zhuǎn)移到S，致使C-N鍵更穩(wěn)定，因此推測硫代咪唑啉酮催化劑具備更好的催化活性.實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：該催化劑成功在吡咯、吲哚等的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、醛的α氧化反應(yīng)以及Diels-Alder等等反應(yīng)中表現(xiàn)了良好的催化活性[13-16].近年來，對有機(jī)手性小分子結(jié)構(gòu)的修飾仍然有較成功的例子，其中離子液體負(fù)載的手性咪唑啉酮催化劑取得了較好的應(yīng)用[17].離子液體作為可溶性載體[18]，在不對稱合成和拆分方面都有應(yīng)用[19-20]，與其他常見的可溶性聚合物載體相比，其分子量較?。辉诙燃淄?、四氫呋喃、甲醇等溶劑中具有良好的溶解性，但在正己烷、乙醚等溶劑中不溶且能快速析出

固體[21]，由此，離子液體負(fù)載以后使催化劑更容易回收且可循環(huán)使用.受上述研究成果的啟發(fā)，本實(shí)驗(yàn)開發(fā)了一種新型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮類催化劑.在已開發(fā)的手性硫代咪唑啉酮催化劑的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，即在其結(jié)構(gòu)中增加一個(gè)有機(jī)離子基團(tuán)，使其同時(shí)具有手性催化活性和離子液體的性質(zhì).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 催化劑設(shè)計(jì)

1.2 儀器與試劑

儀器：核磁共振氫譜在Varian 400(400 MHz)核磁共振儀上測定，CDCl3做溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo).ee值在Agilent 1100高效液相上測定.分子量均在Thermo Finnigan LCQ Advantage質(zhì)譜儀上測定.

試劑：二碳酸二叔丁酯(Boc)2O、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、對甲苯磺酸(p-TSA)、Lawesson試劑(LR)等，如未特別提及均為市售分析純，使用前均不用特別處理.

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 N-(1-咪唑丙基)苯丙氨酰胺(Ⅳ)的合成

以L-苯丙氨酸為原料，按文獻(xiàn)方法先對氨基酸的氨基進(jìn)行Boc保護(hù)得到化合物Ⅱ，再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到化合物Ⅲ.在100 mL單口圓底燒瓶中加入化合物Ⅲ(3.72 g,10 mmol)，加入1 M氯化氫的二氧六環(huán)溶液40 mL，室溫磁力攪拌24 h，反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5，Rf=0.25.反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加適量水，用飽和Na2CO3調(diào)節(jié)pH至10，用CH2Cl2萃取(30 mL×3)，合并有機(jī)相并用Na2SO4干燥，過濾后蒸干溶劑，得黃色粘稠液體2.72 g，為化合物Ⅳ，產(chǎn)率99%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%(HPLC面積歸一法測得).其中1 M氯化氫的二氧六環(huán)溶液制備過程如下：準(zhǔn)備兩個(gè)兩口燒瓶兩口燒瓶，在其中一個(gè)中加入100 mL二氧六環(huán)，在HCl發(fā)生器的另一兩口燒瓶中加入食鹽，恒壓滴液漏斗中加入濃硫酸緩慢逐滴滴加，生成的HCl氣體通入二氧六環(huán)中，直至二氧六環(huán)燒瓶瓶重增加8.8 g.1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.31～7.28(t,J=7.1 Hz,2H),7.26～7.22(d,J=7.1 Hz,2H),7.22～7.17(t,J=7.1 Hz,2H),7.03(s,1H),6.91(s,1H),3.94～3.90(t,J=6.9 Hz,2H),3.61～3.58(dd,J=8.9,4.2 Hz,1H),3.34～3.21(m,2H),3.20～3.19(d,J=4.2 Hz,1H),2.76～2.70(dd,J=13.6,8.9 Hz,1H),2.00～1.93(m,4H).MS(ESI,m/z)：273[M+H]+.

1.3.2 (S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮(Ⅴ)的合成

在250 mL圓底燒瓶(裝有回流冷凝管，氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置)中一次性加入化合物Ⅳ(2.72 g,10 mmol)，丙酮(70 mL)，對甲苯磺酸(200 mg,1 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80 ℃回流反應(yīng)，反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5，Rf=0.4，反應(yīng)12 h后結(jié)束，蒸干溶劑，加入飽和NaHCO3溶液，使用CH2Cl2萃取(30 mL×3)，合并有機(jī)相并用Na2SO4干燥，過濾，蒸干溶劑，產(chǎn)物用硅膠柱層析分離，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.2，得黃色粘稠液體2.47 g，為化合物V，產(chǎn)率79.2%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),7.30～7.21(m, 5H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),4.05～3.80(m,2H),3.79～3.77(t,J=5.2 Hz,1H),3.40～3.32(m,1H),3.16～3.01(m,2H),2.94～2.73(m,1H),2.12(s,1H),2.02～1.84(m,2H),1.23(s,3H),MS(ESI,m/z):313[M+H]+.

1.3.3 (S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-硫咪唑烷酮(Ⅵ)的合成

在50 mL單口圓底燒瓶(裝有回流冷凝管，氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置)中一次性加入化合物V(3.12 g,10 mmol)，甲苯(60 mL)，Lawesson試劑(2.4 g,6 mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80 ℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5，Rf=0.5，24 h反應(yīng)結(jié)束，蒸干溶劑，用硅膠柱層析分離，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.2得黃色粘稠液體0.73 g，為化合物Ⅵ，產(chǎn)率22%，ee值99%(HPLC∶OD-H,V(正己烷)∶V(異丙醇)=70∶30,v=0.8 mL/min,λ=210 nm).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.38～7.25(m,5H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.89～3.83(m,2H),3.82～3.80(t,J=1.9 Hz,1H),3.77～3.72(m,1H),3.70～3.64(m,1H),3.53～3.52(m,1H),2.31～2.21(m,2H),1.39(s,3H),1.35(s,3H).MS(ESI,m/z):327[M-H]-.

1.3.4 離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮(Ⅶ)的合成

在25 mL單口圓底燒瓶(裝有回流冷凝管)中加入手性硫代咪唑啉酮Ⅵ(0.64 g,2 mmol)，正丁基碘(0.40 g,2.2 mmol)乙腈(10 mL)，80 ℃下回流反應(yīng)，反應(yīng)過程中用薄板層析(TLC)跟蹤檢測，展開劑組成為：V(CH2C12)∶V(PE)∶V(EtOAc)∶V(MeOH)=1∶1∶1∶0.5，Rf=0.1，24 h反應(yīng)結(jié)束，蒸干溶劑，得黃色粘稠液體，為化合物Ⅶ，即碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，產(chǎn)率75%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),9.79(s,1H),9.41(s,1H),7.48～6.99(m,5H),4.79～4.64(m,3H),4.13～4.03(m,2H),3.84～3.74(m,1H),3.70～3.60(m,1H),3.08～3.00(m,1H),2.98～2.84(m,4H),2.39～2.30(m,1H),2.23～2.15(s,6H),1.67～1.53(m,2H),1.27～1.23(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI,m/z):381[M-I]+.

上述得到的產(chǎn)物分別與KBF4和KPF6進(jìn)行陰離子置換反應(yīng)，液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，產(chǎn)率達(dá)99%.在50 mL單口圓底燒瓶中加入上述碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮(0.98 g, 2 mmol)，KBF4(0.38 g, 3 mmol)，H2O(10 mL)，丙酮(10 mL)，室溫下磁力攪拌過夜.反應(yīng)結(jié)束后蒸干丙酮，水相用CH2Cl2萃取(15 mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用水洗3次，用Na2SO4干燥，過濾，蒸干溶劑得黃色粘稠液體，為四氟硼酸化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，產(chǎn)率99%.其六氟磷酸化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮也是用相同方法制得，為棕黃色粘稠液體.

同時(shí)，采用與正丁基碘反應(yīng)同樣的方法，將正丁基碘換成正丁基氯，即可得氯化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮.

2 結(jié)果討論

本研究以L-苯丙氨酸為起始原料，經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、脫Boc反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、硫代和離子化6步反應(yīng)制得離子液體負(fù)載手性硫代咪唑啉酮VII催化劑.該反應(yīng)路線整體轉(zhuǎn)化率高，其中Boc保護(hù)反應(yīng)可以定量轉(zhuǎn)化，收率達(dá)99%以上；影響酰胺化反應(yīng)的主要因素是脫水劑的選擇，本實(shí)驗(yàn)采用EDC·HCl為脫水劑，收率為85%.而影響該工藝路線的關(guān)鍵步驟為化合物IV的脫Boc反應(yīng)和化合物V的硫代反應(yīng).

2.1 脫Boc試劑的選擇

脫Boc反應(yīng)一般使用TFA(三氟乙酸)作為脫Boc試劑[15]，同時(shí)作為反應(yīng)溶劑，但是該方法也存在許多問題，如使用大量的TFA(8當(dāng)量)，后處理麻煩，需要加入大量的堿中和，分離過程復(fù)雜，產(chǎn)率低，副產(chǎn)物量多，導(dǎo)致產(chǎn)品收率低.本實(shí)驗(yàn)中對脫Boc反應(yīng)中的脫Boc試劑進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，主要考察了TFA和HCl在不同的反應(yīng)條件下對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果如表1所示.

表1 不同脫Boc試劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

Table 1 The effects of Boc-deprotection reagent on the reaction

編號酸/溶劑反應(yīng)溫度/℃反應(yīng)時(shí)間/h收率1)/%1TFA251270.02HCl/H2O2548Trace3HCl/1,4-dioxane251276.84HCl/1,4-dioxane252499.0

注：1) 收率均為萃取分離后收率.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TFA雖然反應(yīng)速度快，但其產(chǎn)率低，重現(xiàn)性差，伴隨生成三氟甲酰胺產(chǎn)物的副反應(yīng)且該副反應(yīng)難以避免.采用鹽酸水溶液進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間長，進(jìn)行緩慢，持續(xù)反應(yīng)48 h后仍然沒有檢測到脫Boc產(chǎn)物的生成.而使用1 M的HCl/二氧六環(huán)溶液反應(yīng)12 h即可得到76.8%的收率，延長反應(yīng)至24 h可得到99%以上的收率，反應(yīng)效果明顯優(yōu)于TFA，且無副反應(yīng)發(fā)生.而且，該后處理簡單，只需進(jìn)行簡單的pH調(diào)節(jié)和萃取即可得到高收率、高純度的脫Boc產(chǎn)物.

2.2 溶劑對環(huán)化反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，同一反應(yīng)使用不同的溶劑反應(yīng)效果相差甚大，溶劑對化合物IV的環(huán)化反應(yīng)具有一定的影響.因此，在反應(yīng)中如何有效的使用溶劑，己成為一個(gè)影響反應(yīng)結(jié)果的問題.在本實(shí)驗(yàn)中主要考察了不同溶劑對環(huán)化反應(yīng)結(jié)果的影響(表2).

表2 不同溶劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

注：1) 收率均為柱層析分離后收率.

L-N-甲基苯丙氨酰胺與丙酮的反應(yīng)，在甲醇溶劑中反應(yīng)過夜僅僅獲得67%的產(chǎn)率，即使延長反應(yīng)時(shí)間也無明顯變化.而采用丙酮為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)效果要比使用甲醇做溶劑效果好，即丙酮既作為反應(yīng)物，又作為反應(yīng)溶劑，在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，以丙酮為溶劑時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率大于以甲醇為溶劑時(shí)的反應(yīng)收率，柱層析分離后產(chǎn)率達(dá)80%，而且可以有效的縮短反應(yīng)時(shí)間到8 h.

2.3 硫代試劑選擇

硫代反應(yīng)是本合成工藝路線的重要步驟之一，常用硫代試劑有硫單質(zhì)，P2S5，P2S5/Al2O3，P4S10/HMDO，Lawesson試劑等.(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮V的硫代反應(yīng)并未見文獻(xiàn)報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)就幾種簡單易得的硫代試劑對化合物V進(jìn)行了硫代反應(yīng)的嘗試(表3).

表3 不同硫代試劑對反應(yīng)結(jié)果的影響

注：1) 收率均為柱層析分離后收率.

與本課題組之前合成的手性小分子咪唑啉酮相比，本實(shí)驗(yàn)合成的(S)-5-芐基-2,2-二甲基-3-(咪唑丙基)-4-氧咪唑烷酮對硫代反應(yīng)不敏感，P2S5和P2S5/Al2O3能進(jìn)行常規(guī)的咪唑啉酮催化劑的硫代，但無法進(jìn)行此類取代的咪唑啉酮催化劑的硫代反應(yīng)，而采用高效的硫代試劑(Lawesson試劑)也僅得到少量產(chǎn)物，反應(yīng)效果不理想.

根據(jù)實(shí)驗(yàn)跟蹤檢測，該實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化率較高，大部分原料參與了反應(yīng)，但產(chǎn)物、原料及副產(chǎn)物極性十分相近，在經(jīng)3～4次柱層析分離后得到部分純凈產(chǎn)物與副產(chǎn)物，其中，化合物VI經(jīng)3次柱層析分離后的收率僅為22%.經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定，我們確定該分離得到的副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為產(chǎn)物未脫去Lawesson試劑的中間化合物.根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們推測其原因?yàn)檫溥蜻呋瘎┰趥?cè)鏈上引入一個(gè)長鏈且極性較大的支鏈后會(huì)對咪唑啉酮羰基的反應(yīng)活性有影響，造成Lawesson試劑無法很好的與羰基結(jié)合以及硫代反應(yīng)后Lawesson試劑的脫除困難，從而阻礙了硫代反應(yīng)的進(jìn)行.

3 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)以L-苯丙氨酸為手性原料，依次經(jīng)過Boc保護(hù)、酰胺化、脫Boc、環(huán)化、硫代、離子化6步反應(yīng)，制得終產(chǎn)物離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，總收率為12%，ee值為99%.其中，通過對脫Boc反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，采用氯化氫的二氧六環(huán)溶液代替三氟乙酸作為脫Boc試劑，獲得了較佳的結(jié)果.首次開發(fā)了取代咪唑啉酮的硫代反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上，開發(fā)了碘化離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮，該離子液體可以在丙酮溶劑中與KBF4或者KPF6進(jìn)行等當(dāng)量陰離子交換，從而可制備不同陰離子型離子液體負(fù)載的手性硫代咪唑啉酮催化劑.另外，本研究可為新型手性催化劑的開發(fā)及應(yīng)用提供一條可借鑒的研究思路.

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(責(zé)任編輯：劉 巖)

A novel synthesis method of (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinones

LIANG Xianrui1,2， CHEN Xinlei1,2

(1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals， Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014， China；2.College of Pharmaceutical Sciences， Zhejiang University of Technology， Hangzhou 310014， China)

A novel synthesis method of (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinones was reported in this paper.(S)-3-(3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl)-5-benzyl-2,2-dimethylimidazolidin-4-one was synthesized from L-phenylalanine via Boc-protection, amidation, Boc-deprotection, cyclization. Then it was followed the sulfurated reaction with using Lawesson reagent as sulfuration agent in toluene at 80 ℃ for 8 hrs to give the chiral imidazolethinone in high ee value. The reaction of the obtained imidazolethione with n-iodobutane produced the (S)-type ionic liquid immobilized imidazolethinone. The Boc-deprotection product was obtained in quantitative yield by using the HCl/1,4-dioxane as reaction reagents.

imidazolethione; N-Boc deprotection; ionic liquid

2016-03-15

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21206148)

梁現(xiàn)蕊(1975—)，女，山東臨沂人，副教授，博士，研究方向?yàn)槭中院铣杉八幬锓治觯珽-mail：liangxrvicky@zjut.edu.cn.

O622

A

1006-4303(2016)05-0510-05