肝纖維化的概念早期診斷和治療

文·郭津生（復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院消化科，主任醫(yī)師）

肝纖維化的概念早期診斷和治療

文·郭津生（復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院消化科，主任醫(yī)師）

人物檔案

郭津生：復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院消化科主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師。上海市中西醫(yī)結(jié)合器官纖維化學(xué)組副主任委員，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)會(huì)員。1992年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)所屬）醫(yī)學(xué)系醫(yī)療專業(yè)，2000年獲消化內(nèi)科學(xué)博士學(xué)位。曾赴香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系及美國(guó)西奈山肝病研究中心進(jìn)行合作研究。至今在Hepatology、J BiolChem、SeminLiv Dis、Curr Pharm Des、《中華肝臟病雜志》等國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著70余篇，并參加“實(shí)用內(nèi)科學(xué)”、“循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐”、“肝臟病學(xué)”等近20余部肝病相關(guān)專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會(huì)青年研究者獎(jiǎng)、中山醫(yī)院十大優(yōu)秀青年、復(fù)旦大學(xué)世紀(jì)之星等榮譽(yù)；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)等五項(xiàng)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目及面上項(xiàng)目、上海市浦江人才計(jì)劃等資助課題。主要從事肝纖維化及肝硬化基礎(chǔ)與臨床研究。醫(yī)療擅長(zhǎng)各種病因引起的肝臟疾病，以及肝硬化及其并發(fā)癥診治、預(yù)防與宣教。

一、肝纖維化的基本概念

各種病因引起慢性反復(fù)肝損傷后的疤痕修復(fù)反應(yīng)就是通常所說(shuō)的肝纖維化，病理表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的彌漫性過(guò)度沉積，有功能的肝臟實(shí)質(zhì)被疤痕組織進(jìn)行性替代。

常見(jiàn)引起慢性肝損傷的病因包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精、藥物和毒素、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、自身免疫性肝病、肝臟血管病變等，肝纖維化是這些肝病的共同發(fā)展過(guò)程，而不是一個(gè)獨(dú)立的疾病。

肝纖維化和肝硬化是兩個(gè)不同的臨床概念。其區(qū)分主要在于前者是肝硬化的早期、可逆階段，肝臟儲(chǔ)備功能尚未明顯受損。而后者由肝纖維化進(jìn)展而來(lái)，其定義應(yīng)至少包含三個(gè)方面的要素：（1）發(fā)生引起門脈高壓的血管異常和結(jié)構(gòu)破壞；（2）晚期肝功能失代償和出現(xiàn)并發(fā)癥；（3）肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性增加。

二、肝纖維化診治的重要性

目前尚無(wú)特異的抗纖維化治療方法，但治療潛在的疾病常具有緩解肝損傷、炎癥，防止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用。因此對(duì)以肝損傷和慢性肝病就診的患者需仔細(xì)查詢病因并及時(shí)針對(duì)病因治療。

肝纖維化是可逆的，這一點(diǎn)已經(jīng)在多種慢性肝病患者和動(dòng)物模型中獲得證據(jù)。相反，不及時(shí)治療則會(huì)發(fā)生纖維化進(jìn)展，肝臟纖維組織增多積聚，膠原交聯(lián)形成不可溶解的疤痕，最終進(jìn)展為失代償期肝硬化和出現(xiàn)危及生命的終末期肝病并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝癌、肝性腦病等，或影像學(xué)顯著肝硬化（顯示肝臟收縮、硬化結(jié)節(jié)和門脈高壓），此時(shí)往往治療困難，患者生活質(zhì)量和預(yù)后已經(jīng)不良。因此對(duì)早期肝纖維化和代償期肝硬化的診療具有重要意義。

三、肝纖維化/肝硬化的早期診斷

肝纖維化和早期肝硬化患者往往沒(méi)有顯著臨床癥狀和體征，并且因缺少簡(jiǎn)單、有效的診斷方法而容易忽視診療。

經(jīng)皮穿刺或經(jīng)頸靜脈肝組織活檢的組織學(xué)檢查仍是當(dāng)前纖維化量化評(píng)估的主要參考標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)肝臟形態(tài)的顯微觀察，直接反映組織結(jié)構(gòu)的變化，早期肝硬化的診斷主要有賴于晚期纖維化的組織學(xué)證據(jù)（如Metavir第4期，或Ishak積分系統(tǒng)第5、6期）。然而肝活檢獲得病理診斷的方法具有侵襲性、不方便、取樣誤差和依從性低的缺點(diǎn)。此外靜態(tài)病理常難以和動(dòng)態(tài)的組織改變同步，局部取材有時(shí)難以反映肝臟的整體改變，是有創(chuàng)性操作，患者往往不接受反復(fù)穿刺而難以隨訪，使其難以推廣為肝纖維化動(dòng)態(tài)評(píng)估的常規(guī)方法。臨床上需要能定量評(píng)估肝纖維化的方法，并能監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)。理想的是能通過(guò)敏感反映ECM輕微變化的血清標(biāo)志進(jìn)行診斷，然而目前的非侵襲性標(biāo)志均未達(dá)到這一需求。

替代肝活檢的非侵入性肝纖維化評(píng)估檢查包括：血清學(xué)標(biāo)志、肝臟瞬時(shí)彈性成像（TE），目前國(guó)內(nèi)主要有兩種產(chǎn)品：FibroScan和FibroTouch，其它成像方法包括聲脈沖輻射力成像（ARFI）、磁共振彈性成像等。但沒(méi)有一種方法能提供與組織學(xué)檢查相同的信息。

肝臟瞬時(shí)彈性成像是一種物理學(xué)評(píng)價(jià)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷方法，使用置于肝上方的超聲觸發(fā)器發(fā)出低頻振動(dòng)，振動(dòng)產(chǎn)生能通過(guò)下方肝組織的彈性剪切波，其速度與媒介硬度成正比，剪切波速度可以使用脈沖回波超聲測(cè)定，而肝臟硬度隨纖維化程度增加而增大。檢測(cè)結(jié)果以千帕（kPa）表示，相應(yīng)于10個(gè)有效檢測(cè)的中位值，檢測(cè)范圍為2.5～75kPa。瞬時(shí)彈性掃描的檢測(cè)結(jié)果只有在幾個(gè)條件均滿足時(shí)才被認(rèn)為有效：反映不同檢測(cè)之間差異的四分位分期（IQR）應(yīng)小于中位值的1/3；操作成功率（成功捕獲回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)）應(yīng)大于60%。

肝臟瞬時(shí)彈性具有重復(fù)和診斷性能好、可以檢測(cè)較大范圍肝組織的優(yōu)點(diǎn)，其局限性是難以對(duì)肥胖和超重病人進(jìn)行檢查，因?yàn)橹窘M織對(duì)超聲波產(chǎn)生強(qiáng)烈的衰減作用；探頭不能用于肋間隙太窄的患者；受肝臟內(nèi)部大血管干擾明顯，檢查時(shí)需注意避開(kāi)大血管結(jié)構(gòu)；不能對(duì)急性肝炎及有腹水的患者進(jìn)行檢查，因?yàn)榈皖l彈性波不能通過(guò)液體傳播，而肝臟炎癥可使硬度值增加。對(duì)TE檢測(cè)肝臟硬度值的評(píng)價(jià)需考慮的混淆因素見(jiàn)附圖，臨床上需綜合評(píng)判。

用于評(píng)估肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)可分為反映肝功能的非直接標(biāo)志（如血小板計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)、轉(zhuǎn)氨酶）和反映細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換的直接血清纖維化標(biāo)志。但現(xiàn)有的標(biāo)志物器官特異性差，易受組織炎癥和機(jī)體代謝的影響，有些指標(biāo)更多反映活動(dòng)性的炎癥，對(duì)纖維化分期較困難，并需在各實(shí)驗(yàn)室間標(biāo)準(zhǔn)化。針對(duì)肝纖維化時(shí)代謝異常和生化改變的檢測(cè)，因單項(xiàng)檢測(cè)相關(guān)性低、特異性差，常需多項(xiàng)組合（如Fibrotest）提高效能。由于肝臟有極強(qiáng)儲(chǔ)備功能，生化指標(biāo)改變多在嚴(yán)重的肝損傷和硬化時(shí)明顯，并且不同病因需組合的檢查項(xiàng)目不同?？傮w來(lái)說(shuō)生化指標(biāo)臨床上影響因素多，解釋困難，不同病因、不同時(shí)期的肝纖維化評(píng)估的準(zhǔn)確性不同。

常規(guī)影像學(xué)檢查如B超、CT、MRI能發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)上的影像學(xué)異常，反映器官形態(tài)、脈管系統(tǒng)的改變和組織定位，有時(shí)可以幫助明確病因和排除新生物，但難于反映肝纖維化早期改變、評(píng)估多限于肝硬化及并發(fā)癥。

圖：影響肝臟瞬時(shí)彈性掃描檢測(cè)硬度值的因素

目前聯(lián)合多種非侵入性檢查可減少肝纖維化診斷的不確定灰區(qū)，使一部分患者避免肝活檢。如通過(guò)結(jié)合TE和目前可獲得的血清學(xué)檢查，可識(shí)別顯著肝纖維化和早期肝硬化患者，用于指導(dǎo)治療決策，已越來(lái)越多地被推廣和使用。

四、肝纖維化的治療

缺少準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)方法是抗纖維化治療發(fā)展的一個(gè)瓶頸。臨床上需要簡(jiǎn)單、非侵襲性、可重復(fù)的方法評(píng)估肝纖維化，以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、臨床預(yù)后、治療反應(yīng)、及逆轉(zhuǎn)肝纖維化藥物的療效。

肝纖維化應(yīng)當(dāng)進(jìn)行綜合治療，其中包括：原發(fā)病治療；降低炎癥和免疫反應(yīng)；抑制膠原產(chǎn)生主要細(xì)胞-肝星狀細(xì)胞（HSCs）的活化、增殖、纖維形成、收縮及炎癥反應(yīng)；刺激HSCs的凋亡；促進(jìn)基質(zhì)的降解。

病因治療：是治療肝纖維化最有效的方法，如酒精性肝硬化患者必須戒酒；血色病或肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唑?qū)除多余的鐵或銅；血吸蟲(chóng)病患者驅(qū)蟲(chóng)治療；機(jī)械性膽管梗阻患者減壓治療；非酒精性肝病患者減輕體重；停止使用毒性藥物可以阻止藥物性肝損傷所致的肝硬化；自身免疫性肝炎肝纖維化患者在使用皮質(zhì)激素后發(fā)生逆轉(zhuǎn)；慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者薈萃分析結(jié)果顯示長(zhǎng)期有效抗病毒治療可獲活檢證實(shí)的改善，不僅能延緩或逆轉(zhuǎn)早期肝硬化，也能防止終末期肝病的并發(fā)癥。

降低炎癥和免疫反應(yīng)：如-干擾素，除了抑制病毒復(fù)制的作用外，還可能具有直接抗纖維化的作用；皮質(zhì)激素類可用于多種肝病的治療，尤其是自身免疫性肝炎；腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以通過(guò)氧化應(yīng)激擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（如厄貝沙坦和洛沙坦）可能具有抗炎癥和抗纖維化的作用；熊去氧膽酸由于其促進(jìn)內(nèi)源性膽酸分泌、提高膜穩(wěn)定性、減少肝細(xì)胞HLA Ⅰ類抗原的異常表達(dá)、降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制疏水膽酸引起的凋亡和線粒體失功能等活性對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化具有治療作用；抗氧化劑如維生素E在實(shí)驗(yàn)研究中具有抑制纖維化的作用。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，具有抗纖維化的作用，機(jī)制包括抗氧化、細(xì)胞保護(hù)及對(duì)庫(kù)普否細(xì)胞的抑制作用。保肝藥物如甘草酸制劑、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子、小分子半胱天冬酶抑制劑等也在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)一定效果。

抑制肝星狀細(xì)胞活化：γ-干擾素（INF-γ）具有抑制HSCs激活的作用。PPAR-γ核受體在HSCs中表達(dá)，其合成配體噻唑烷二酮類可以下調(diào)HSCs的活化，現(xiàn)在正在NASH和其他纖維化肝病中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。瘦素除了具有調(diào)節(jié)脂類代謝的作用外，還影響疤痕修復(fù)反應(yīng)。瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素可能成為抗纖維化的藥物，尤其用于NASH的治療。

具有促進(jìn)增殖作用的細(xì)胞因子如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等通過(guò)酪氨酸激酶受體通路發(fā)揮作用，這些受體抑制劑正處于臨床研究階段，包括γ-亞油酸和脂氧合酶抑制劑、HMG CoA還原酶、己酮可可堿（可抑制PDGF受體通路、提高細(xì)胞內(nèi)cAMP）等。孕烷X受體（PXR）的激活有抗纖維化的活性，熊去氧膽酸具有部分PXR激活作用。格列衛(wèi)是一類安全、有效的小分子酪氨酸激酶拮抗劑，用于人類白血病和間葉細(xì)胞腫瘤，在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化中也顯示抗纖維化的作用。其他可口服的低分子量細(xì)胞因子受體或信號(hào)通路拮抗劑如Rho-介導(dǎo)的黏著斑的選擇性抑制劑、PDGF-B的反義核酸、小分子干擾RNA藥物需要進(jìn)一步評(píng)估。

抑制基質(zhì)合成和促進(jìn)基質(zhì)降解：抑制基質(zhì)合成是抗纖維化治療的重要目標(biāo)。如HOE 077可以抑制脯氨酰羥化酶從而抑制膠原合成；秋水仙堿能抑制微管蛋白聚合、抑制膠原分泌，還可以刺激膠原酶活性、增強(qiáng)分解；TGF-β1是已知的最主要促纖維化的細(xì)胞因子，抑制僅可以抑制基質(zhì)TGF-β1的作用不

合成，還可以加速基質(zhì)的降解。TGF-β1拮抗劑如可溶性受體、抗體或蛋白酶在實(shí)驗(yàn)研究中顯示療效。雷帕霉素是用于肝移植后的免疫抑制劑，可以抑制HSCs的增殖。HSCs表達(dá)有松弛肽受體，松弛肽是一種天然肽類激素，可以減少HSCs的膠原合成、促進(jìn)基質(zhì)降解。內(nèi)皮素-1（ET-1）可以調(diào)控HSCs的收縮及血流調(diào)節(jié)，其拮抗劑具有抗纖維化和降低門脈壓力雙重作用。博沙坦是內(nèi)皮素受體拮抗劑，在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化中發(fā)揮抗纖維化和減少HSCs激活的作用，NO也能發(fā)揮抑制ET-1的作用。

組織硬度和機(jī)械應(yīng)力可驅(qū)動(dòng)纖維化的發(fā)生，通過(guò)拮抗膠原交聯(lián)和降低ECM穩(wěn)定性可減輕纖維化。LOXL2是一種蛋白酶，可通過(guò)促進(jìn)膠原纖維的交聯(lián)修飾胞外基質(zhì)和影響某些特定基因表達(dá)。GS-6624 是LoxL2 的非競(jìng)爭(zhēng)性異構(gòu)抗體抑制劑，正在被開(kāi)發(fā)為治療纖維化疾病的藥物。

中藥治療：一些中醫(yī)藥也顯示一定的抗炎和抗纖維化作用。如扶正化瘀膠囊（由丹參、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、絞股藍(lán)、桃仁、松花粉、五味子組成），復(fù)方鱉甲軟肝片（由鱉甲、冬蟲(chóng)夏草、黃芪、黨參等11種中草藥組成），強(qiáng)肝膠囊（含茵陳、板藍(lán)根、當(dāng)歸、丹參、郁金、黃芪、地黃等）、安絡(luò)化纖丸（含地黃、三七、水蛭、牛黃、地龍等）、大黃蟄蟲(chóng)膠囊等。