姚定康：原發(fā)性膽汁性肝硬化

本刊記者：東來

姚定康：原發(fā)性膽汁性肝硬化

本刊記者：東來

姚定康：醫(yī)學博士、教授，主任醫(yī)師，研究生導師，上海第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院內科教研室執(zhí)行主任。現任中華醫(yī)學會公共衛(wèi)生分會臨床與預防專業(yè)專委會副主任委員，上海市肝病研究中心中青年專家委員會委員?！度A人消化雜志》、《中華消化與影像學雜志（電子版）》、《中華臨床醫(yī)學雜志（電子版）》、《肝博士》編委，《臨床肝膽病雜志》審稿專家。主編專著2部，副主編專著1部，發(fā)表論文60余篇，其中SCI論文9篇。獲得省部級科技獎二等獎1項，國家教學成果獎二等獎、三等獎各1項。長期負責長征醫(yī)院肝硬化專病門診14年，累計診治肝硬化5000余人次，PBC患者600余例。

記者：什么是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）？

姚定康教授：原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種慢性、進行性、炎癥性的肝臟疾病。PBC病變最早出現于肝內小膽管，在疾病進程中這些小膽管被破壞，導致膽汁不能被排泄到腸道，膽汁淤積維持并加速了肝損害。由于這種膽管破壞不是由膿細胞造成的，所以PBC又被稱為非化膿性膽管炎。以前，只有到了PBC晚期（比如肝硬化期）才能確立診斷，因此當時叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化；現在盡管在PBC的很早期就可以確立診斷，但是由于這個名字應用廣泛而被繼續(xù)延用，當然，最近有專家建議用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”來替代“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，但是目前尚沒有正式被大家接受。在PBC患者的血液中，發(fā)現了高濃度的免疫反應中的特定蛋白，肝組織也顯示出細胞免疫（一種特定的炎癥反應）的征象。因此，PBC是一種自身免疫性、慢性炎性肝膽管疾病，是特定的細胞（淋巴細胞）錯誤的破壞了自身的肝組織，因此屬于自身免疫性肝病范疇。

記者：PBC的國內發(fā)病情況怎樣，哪些人群好發(fā)？

姚定康教授：國際上報道，患病率在40～400人/百萬。我國對該病的報道多在2000年以后，目前尚無確切的流行病學資料。我們曾經對5011名體檢者篩查發(fā)現8名抗線粒體抗體（AMA）-M2陽性，其中4名可以診斷為PBC；另對中國南方8126例體檢者進行AMA及M2檢測，發(fā)現PBC在人群中的流行率約為492人/百萬，因此該病在我國并非少見。PBC好發(fā)中年婦女，男女比例1:9，好發(fā)病年齡為30～65歲，平均年齡50～55歲。

記者：PBC發(fā)生的原因有哪些？

姚定康教授：PBC確切的病因尚不清楚，遺傳易感性在自身免疫性疾病發(fā)生中起重要作用。PBC家族發(fā)病不如其他自身免疫病明顯，但PBC患者家庭經常出現姐妹、母女同患此病，一級親屬發(fā)生PBC的概率是一般人群的100倍，PBC患者親屬常常表現其他免疫學異常等現象強烈提示，遺傳因素在PBC發(fā)病中起重要作用。PBC發(fā)生的另一種原因是環(huán)境因素，環(huán)境因素觸發(fā)了具有遺傳易感性的個體而發(fā)病。通常的假說是：一個或多個感染因素觸發(fā)了易感個體的自身免疫性疾病。性別差異同樣在PBC的發(fā)病中起到一定的作用。女性的PBC患者多于男性患者，男女比大約9:1。一種假說認為性激素在免疫系統中所起的作用，另一種假說認為，女性反復的泌尿道感染遠遠比男性多，可能觸發(fā)了疾病的發(fā)生。上述這些均未被科學家所明確證實。簡言之，有許多種關于PBC病因的假說，但是只有很少的被證明或駁倒。目前公認的PBC病因是遺傳和環(huán)境因素在發(fā)病中起到了一定的作用。

記者：PBC有哪些癥狀？

姚定康教授：PBC早期患者多無臨床癥狀，隨著病情進展，可出現乏力、皮膚瘙癢、黃疸、腹痛等癥狀。乏力是最早出現的表現，無特異性，一般不會自行緩解，乏力與肝病嚴重程度無關。有些患者可表現白天瞌睡或輕度憂郁。瘙癢為相對特異的癥狀，可以局部也可以全身，晚上更劇烈；接觸羊毛、某些紡織品及加熱時加重，該癥狀可發(fā)生于疾病的任何階段，有時隨著疾病的進展，瘙癢反而減輕。部分患者可發(fā)生難以解釋原因的右上腹痛，這種疼痛以隱痛為主，可持續(xù)存在，也可自行緩解。

記者：臨床上怎樣診斷PBC？

姚定康教授：臨床上主要依據以下三點進行診斷：（1）肝功能顯示膽汁淤積的生化學證據，主要指ALP升高；（2）AMA陽性特別是AMA-M2陽性；（3）肝組織病理有非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學證據。以上3項中具2項可確診。但是對于一些癥狀和實驗室檢查不典型，特別是AMA陰性，而臨床又高度懷疑PBC時，需要與其它肝病進行鑒別，特別需要與藥物引起的膽汁淤積、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎及重疊綜合征相鑒別，對于這類病例，需要結合性別、年齡、發(fā)病情況、以及免疫狀況檢測來綜合判斷，一定時間的隨訪治療觀察大多可以獲得最終確診。

記者：γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）對PBC患者來說是常規(guī)的實驗室檢查項目嗎？它對PBC患者來說意味著什么？

姚定康教授：檢測血液中的γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）的活性就類似于檢測血中的堿性磷酸酶。堿性磷酸酶在肝臟和膽管以外的器官中也有存在，所以在其他情況下也會導致其水平的升高，比如骨骼的疾病。GGT基本上只在膽管上有表達。因此，既檢測血中的GGT也檢測堿性磷酸酶就能夠提高診斷膽管疾病的特異性。如果這兩者均有升高就強烈提示肝臟或膽管的疾病。血中GGT水平的升高提示膽管的疾病或膽汁流動的異常。這些病變可以位于肝外的大膽管也可以位于肝內的小膽管。PBC就是后者的一種情況。GGT的水平是一個高度敏感和可變的指標，它的升高在一定程度上反映了肝臟疾病。在一些正常人或者那些只有一些很小的無關緊要的肝臟異常的患者中也可能出現GGT升高的情況。GGT也可能被一些藥物所誘導，如酒精。血中大

水平升高可能在那些酒量很GGT出但是沒有結構性肝臟疾病的人中

現。肝臟轉氨酶水平、堿性磷酸酶水平或GGT水平的升高并不表示肝病嚴重。PBC患者不應把注意力集中在他們的GGT或堿性磷酸酶水平上。

記者：PBC患者如果抗線粒體抗體（AMA）滴度明顯升高就代表存在抗線粒體抗體，那么這些抗體是否會對我們的膽管造成損害并最終導致肝硬化呢？如果不是的話，那么究竟是什么造成對我們膽管的損害？

姚定康教授：至今還沒人知道究竟是什么原因導致了PBC患者膽管的損傷。一些研究顯示在PBC個體的膽管上表達一種蛋白，這種蛋白類似或等同于另一種能被抗線粒體抗體識別的蛋白。但是，目前仍不清楚這種蛋白是否就是導致膽管損傷的靶點。此外，有些PBC患者并沒有可以被檢測出來的抗線粒體抗體。因此，尚需要更多的研究來明確究竟是什么導致了PBC患者膽管的損害。

記者：瘙癢的程度是否與肝臟受損的程度直接相關？如何治療瘙癢？

姚定康教授：現在還沒有明確的研究將瘙癢的感覺與肝臟受損的程度作比較，后者是通過肝臟活檢來評估的。肝臟疾病所致的瘙癢并不同實驗室報告結果中肝臟酶值的大小有關，也不與膽紅素的水平有關。瘙癢首選消膽胺治療，口服消膽胺4 g，每日3次，飯前或吃飯時服下，可使95%的患者減輕癥狀，如果患者癥狀在4天內無改善，劑量可增加至24 g/d。消膽胺可引起便秘，可使用瀉藥。與其他藥合用時必須間隔2小時后服用，以避免與其他藥物結合而影響后者吸收。

消膽胺影響脂溶性維生素及鈣鹽的吸收，需適當加以補充。對消膽胺無效的患者，可使用利福平或阿片類受體拮抗劑。

記者：PBC為什么會出現乏力，如何治療乏力？

姚定康教授：乏力是PBC最常見的表現，研究表明，70%～80%的PBC患者訴有疲勞癥狀。50%的患者主訴乏力已嚴重擾亂了他們日常生活；影響了近1/3研究人群的工作狀態(tài)。PBC乏力的病因未明，需要排除可能影響患者能量水平的情況，包括貧血、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、腎功能不全以及抑郁癥。目前沒有治療乏力的特效藥物，積極的生活態(tài)度，合理地安排日常生活，如保證一定的時間休息，在自己感覺良好的時候（如早晨）盡量多活動也可能會是有益的。在肝功能穩(wěn)定的情況下，采取規(guī)律的鍛煉有助于克服疲勞。

記者：PBC如何治療？患者治療情況怎樣？

姚定康教授：PBC確立診斷后要立即應用藥物，不需考慮疾病的進程，是否有并發(fā)癥以及對熊去氧膽酸（UDCA）的攝取情況。UDCA是生理情況下產生的一種膽汁酸，UDCA的用藥劑量是13～15 mg/kg體重每天，治療不能間斷，一般需終身或直到肝移植，否則將引起嚴重的反彈效應。UDCA療法不僅能改善實驗室檢查的指標，而且可以改善肝組織，預防發(fā)生食管靜脈曲張，延長預期壽命。未經治療的PBC患者的平均生存期大約為9～10年，期間有26%發(fā)展為肝衰竭。其中缺乏有效治療發(fā)展為廣泛纖維化的平均時間是2年左右，4年后保持早期階段疾病的概率為29%。近年來，熊去氧膽酸已經表現出一致的證據能提高PBC患者的肝臟生化指標，同時提高了無需移植和總體生存率。熊去氧膽酸治療的患者發(fā)生靜脈高壓的4年風險較低（16%比58%），并且與安慰劑組（35%）相比，熊去氧膽酸治療能使早期疾病向廣泛纖維化/硬化進展的進展率低5倍（7%）。

記者：何謂難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化？這些患者有哪些治療進展？

姚定康教授：國內對“難治性PBC”尚未給出確切的定義，僅粗泛將“對UDCA應答不佳的PBC”囊括為“難治性PBC”。在臨床中，對UDCA應答不佳的原因很多，除UDCA的劑量、患者依從性、UDCA的生產廠家、合并用藥、患者的飲食及環(huán)境等諸多因素外，還需要注意的是“難治性PBC”定義的外延。PBC的治療中，大約三分之一患者對UDCA不完全應答，其預后較差。經研究證實，這類患者可通過以下方法改善預后：（1）UDCA聯合布地奈德、調脂類藥（貝特類藥物）、法尼酯衍生物x受體激動劑（奧貝膽酸）、s-腺苷蛋氨酸；（2）利妥昔單抗；（3）間充質干細胞移植；（4）中醫(yī)中藥治療。

最近美國食品與藥物管理局的胃腸道藥物專家委員會一致投票決定，推薦加速審批奧貝膽酸（OCA）聯合熊去氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療無應答的PBC患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的單藥治療。OCA是一種5 mg和10 mg的口服藥物。批準的用藥方案是，每日5 mg治療3個月，隨后調整劑量至10 mg。

記者：為什么PBC患者會有很高的膽固醇水平？這會增加心血管疾病的概率嗎？

姚定康教授：在PBC患者中的發(fā)生率，其特異的脂蛋白異常與疾病進程有關。在PBC早期（1期和2期）患者可見低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）升高，而在3期和4期患者其LDL顯著升高而HDL降低。晚期患者會出現脂蛋白-X，這是一種富含磷脂和游離膽固醇而甘油三酯很低的LDL顆粒。PBC相關的高脂血癥似乎不會增加罹患動脈粥樣硬化的危險，可能是由于較正常含有更高濃度的脂蛋白A1顆粒的緣故。

記者：您是否能解釋一下骨質疏松、骨軟化癥和骨量減少之間的區(qū)別？為何許多的PBC患者的診斷跟這些骨疾病有關？

姚定康教授：骨量減少是一種骨的代謝性疾病，以骨量的減少為特征，骨量減少可由許多因素導致。骨軟化癥是一種骨鈣化的缺陷，以骨的軟化為特征，通常由維生素D和鈣的缺乏導致。骨質疏松是指單位體積的骨質減少但不發(fā)生變形，骨質減少的比例介于骨的礦物質和有機質之間。

在PBC患者中，骨量減少主要由骨質疏松所導致。這就類似于老年女性的骨質減少。相對較少的是，骨軟化癥也可能是導致PBC患者骨量減少的原因或是其中起作用的一個因素。PBC患者骨質的丟失是同年齡同性別對照的2倍。關于PBC患者骨量減少的準確原因目前還不清楚。用維生素D和鈣治療可以延緩骨質的丟失。

記者：PBC會不會增加得腫瘤的風險？

姚定康教授：晚期肝?。ǜ斡不┚鶗黾拥酶伟┑娘L險，但是相比病毒性肝炎引起的肝硬化，PBC引起的肝癌幾率還是較低的，而且肝癌的發(fā)生都是在嚴重肝硬化基礎上，臨床上發(fā)現女性PBC患者得肝癌的幾率要明顯低于男性，因此一般女性PBC無需擔心得肝癌，而對于有明顯肝硬化表現的男性PBC患者需要定期進行超聲檢查。