黃斑區(qū)格柵樣光凝單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫

黃建冬，宋振宇

·臨床研究·

黃斑區(qū)格柵樣光凝單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫

黃建冬1，宋振宇2

1Department of Ophthalmology，Guangning People's Hospital，Zhaoqing 526300，GuangdongProvince，China；2ZhongShan Ophthalmic Center，Sun Yat-Sen University，Guangzhou 519000，Guangdong Province，China

Correspondenceto:Jian-DongHuang.Departmentof Ophthalmology，Guangning People's Hospital，Zhaoqing 526300，Guangdong Province，China.240673454@qq.com

·AIM:To evaluate the efficacy of grid pattern laser photocoagulation alone or combined with intravitreal injection of ranibizumab for the treatment of diabetic macular edema.

·METHODS:Seventy-eight patients（78 eyes）with nonproliferative diabetic retinopathy（NPDR）and diabetic macularedemahospitalizedinDepartmentof Ophthalmology of Guangning People's Hospital from December 2012 to June 2015 were collected and randomly divided into two groups，combined therapy group and mono-therapy group.The 41 patients in combined therapy groupreceivedtheintravitrealimjectionof Ranibizumab then photocoagulation treatment at 10d after the injection.The 37 patients in mono-therapy group received the treatment of photocoagulation only. Pre-and post-treatment outcomes including best corrected visual acuity（BCVA）and central macular thickness（CMT）were compared.The period of followup was 6mo.

·RESULTS:At the end of follow-up，the effective rate of the combined therapy group was better than that of mono-therapy group（P＜0.05）.In mono-therapy and combined therapy group，the CMT had been decreasing gradually after treatments（P＜0.05）.In the comparison of CMT between the two groups at 1，3 and 6mo after treatments，the combined therapy group were better and the difference was statistically significant（P＜0.05）. Photocoagulation alone or combined with intravitreal injection of ranibizumab for the diabetic macular edema both have an effect on reducing the macular edema in a short time（in 6mo）and on improving the visual acuity，while the combined therapy has a better effect than the mono-therapy.

·CONCLUSION:The grid pattern laser photocoagulation combined with intravitreal injection of ranibizumab will be the preferred therapy for DME in primary hospital in the future.

目的：探討黃斑區(qū)格柵樣光凝單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫效果的臨床研究。

方法：自2012-12/2015-06于廣寧人民醫(yī)院眼科門(mén)診就診及住院患者中，篩選出非增殖期合并具有臨床意義的黃斑水腫78例78眼，隨機(jī)分為聯(lián)合組及單獨(dú)治療組，聯(lián)合組（n=41）行玻璃體腔雷珠單抗0.02mL注射后10d行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療；單獨(dú)組（n=37）僅行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療。對(duì)兩組患者治療后6mo內(nèi)最佳矯正視力、黃斑區(qū)中心凹厚度進(jìn)行觀察隨訪(fǎng)及比較。

結(jié)果：兩組患者在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組患者治療有效率明顯高于激光組，行秩和檢驗(yàn)后得出差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6mo聯(lián)合組與單獨(dú)組黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）均較治療前下降（P＜0.05）；兩組間對(duì)比，在術(shù)后1、3、6mo有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。黃斑區(qū)格柵樣光凝單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療糖尿病性黃斑水腫均能提高視力及改善黃斑水腫情況。但聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單純激光治療。

結(jié)論：在未來(lái)的臨床工作中，黃斑區(qū)格柵樣光凝聯(lián)合雷珠單抗治療可作為基層醫(yī)院糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫；激光；雷珠單抗

引用：黃建冬，宋振宇.黃斑區(qū)格柵樣光凝單獨(dú)或聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫.國(guó)際眼科雜志2016；16（3）:493-495

表1　治療前激光組與聯(lián)合組一般情況對(duì)比

表2　隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)激光組與聯(lián)合組視力情況例

0　引言

隨著社會(huì)的發(fā)展，我國(guó)2型糖尿病患者的逐步增加［1］。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與糖尿病病程密切相關(guān)，病程為25～30a的患者，糖尿病性黃斑疾病發(fā)生的概率約為25%［2］。糖尿病性黃斑水腫的發(fā)生與患者病程長(zhǎng)短、胰島素依賴(lài)性、糖化血紅蛋白含量、高血壓等均相關(guān)［3］。激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變目前在臨床應(yīng)用較為廣泛，激光光凝可作用于視網(wǎng)膜及色素上皮層，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)氧分布情況，減少新生血管的產(chǎn)生，且通過(guò)激光對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生的一系列反應(yīng)，可促進(jìn)黃斑水腫的吸收。但既往部分研究顯示，僅行視網(wǎng)膜激光光凝治療對(duì)糖尿病性黃斑水腫在穩(wěn)定患者視力、促進(jìn)黃斑水腫吸收作用有限。Lee等［4］的研究認(rèn)為對(duì)糖尿病性黃斑水腫患者行黃斑區(qū)格柵樣光凝，60.9%患者可穩(wěn)定視力，24.6%患者視力進(jìn)一步下降，僅14.5%患者出現(xiàn)視力提升。因此激光聯(lián)合其他治療方法也越來(lái)越受到人們的關(guān)注，如玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德、貝伐單抗等。本研究主要觀察黃斑區(qū)格柵光凝單獨(dú)或者聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療非增殖期合并具有臨床意義的黃斑水腫患者的療效。在未來(lái)的臨床工作中，黃斑區(qū)格柵樣光凝聯(lián)合雷珠單抗治療可作為基層醫(yī)院糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 本研究主要收集2012-12/2015-06于廣寧人民醫(yī)院眼科就診的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者78例78眼，其中男43例43眼，女35例35眼，年齡45～72（平均53.21±13.37）歲。按照門(mén)診就診順序隨機(jī)抽簽分為兩組，單號(hào)為激光組僅行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，雙號(hào)為聯(lián)合組，玻璃體內(nèi)腔雷珠單抗0.02mL注射后10d行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療。本研究中所有患者在進(jìn)行治療前均簽署知情同意書(shū)。我們此項(xiàng)研究通過(guò)廣寧人民醫(yī)院倫理委員會(huì)。納入標(biāo)準(zhǔn):非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變合并具有臨床治療意義的黃斑水腫。具有臨床意義的黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn):（1）視網(wǎng)膜水腫增厚在距黃斑中心500μm區(qū)域，或小于500μm；（2）硬性滲出位于距黃斑中心500μm區(qū)域，或小于500μm，并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚；（3）視網(wǎng)膜增厚至少有1個(gè)視盤(pán)直徑（disk diameter，DD）范圍，其任何部位病變皆距黃斑中心1DD范圍之內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并其他視網(wǎng)膜血管性疾病，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等；（2）合并放射性視網(wǎng)膜病變；（3）合并老年黃斑變性患者；（4）FFA造影顯示黃斑區(qū)呈缺血改變患者；（5）合并其他的黃斑區(qū)病變；（6）屈光間質(zhì)混濁，影響眼底觀察及激光光凝治療患者；（7）合并玻璃體黃斑牽拉綜合征者；（8）全身情況差，不能完成隨訪(fǎng)檢查患者；（9）治療后未定期完成隨訪(fǎng)患者。

1.2方法 本研究中所有患者均完善最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼壓（non-contact tonometer，NCT）、直接及間接檢眼鏡眼底檢查、眼底照相檢查、眼底熒光血管造影檢查（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）。黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）:黃斑中心凹1mm視網(wǎng)膜厚度（Cirrus HD-OCT，軟件版本為3.0）。FFA檢查方法:復(fù)方托品酰胺充分散瞳后，先行熒光素鈉皮試，確定皮試結(jié)果為陰性后，行20%熒光素鈉4mL靜脈注射，在進(jìn)行靜脈給藥同時(shí)進(jìn)行計(jì)時(shí)，7s后連續(xù)拍照。黃斑格柵樣光凝治療:采用氬離子激光機(jī)進(jìn)行治療，波長(zhǎng)532μm，綠光。方法用50～100μm光斑，能量100～200mW（光斑反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級(jí)），光凝時(shí)間0.1s。玻璃體腔注射ranibizumab方法:所有患者術(shù)前常規(guī)行左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/d，共3d。術(shù)中行常規(guī)消毒鋪巾，患者面向上仰臥于手術(shù)臺(tái)上，5%聚維酮碘消毒術(shù)眼后行常規(guī)鋪巾，并用開(kāi)瞼器打開(kāi)術(shù)眼眼瞼，于患眼上方12∶00距離角膜緣4mm睫狀體平坦部行ranibizumab玻璃體腔內(nèi)注射，注射時(shí)對(duì)準(zhǔn)眼球中心進(jìn)針，進(jìn)針深度為6～8mm，緩慢推注藥物，注射劑量為0.05mL，拔出針頭用棉簽輕輕按壓注射部位，防止藥物返流，并予氧氟沙星眼膏包眼。指測(cè)眼壓正常，氧氟沙星眼膏包眼。所有納入研究的患者在治療前與治療后1、3、6mo完善最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（NCT）、直接及間接檢眼鏡眼底檢查、黃斑區(qū)OCT檢查。

視力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):視力提高2行或以上為視力提高，下降2行或以上為視力下降，治療視力穩(wěn)定或改善為治療有效。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件版本SPSS 19.0。本研究中計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，有序二分類(lèi)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組患者在治療前性別組成、年齡、糖尿病病程、高血壓病史、吸煙史等一般情況對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。兩組患者在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組患者療效明顯高于激光組，行秩和檢驗(yàn)后得出差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037，表2）。激光組與聯(lián)合組在治療后，黃斑中心凹厚度均呈逐漸下降趨勢(shì)，治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。兩組患者之間比較，治療后1、3、6mo，聯(lián)合組CMT均較激光組薄，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。玻璃體腔內(nèi)ranibizumab注射后，所有患者均無(wú)眼壓增高、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、心腦血管意外等并發(fā)癥發(fā)生。

3　討論

結(jié)合本研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)聯(lián)合組視力明顯優(yōu)于單獨(dú)治療組。單獨(dú)組在治療后黃斑中心凹厚度呈逐步遞減趨勢(shì)，聯(lián)合組在治療后1mo下降明顯，在治療后3、6mo較治療后1mo稍增厚。兩者之間對(duì)比，治療后1、3、6mo，聯(lián)合組黃斑中心凹厚度較單獨(dú)組明顯變薄。

表3　激光組與聯(lián)合組治療前及治療后黃斑中心凹厚度對(duì)比（±s，mm）

表3　激光組與聯(lián)合組治療前及治療后黃斑中心凹厚度對(duì)比（±s，mm）

注:P1:治療前與治療后6mo比較。

組別治療前治療后1mo治療后3mo治療后6moP1激光組387±31.54345±27.14331±34.19320±37.20＜0.01聯(lián)合組401±39.05248±31.20277±28.20289±33.70＜0. 0.0877＜0.01＜0.01＜0.01-01 P

研究顯示，血管生長(zhǎng)因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）在糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展中起到極其重要的作用，它主要是通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接蛋白，從而能破壞視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，導(dǎo)致血管滲漏，從而引起黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展［5］。雷珠單抗作為抗VEGF藥物中的一種，主要作用于活化形式的VEGF-A，阻止VEGF-A與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，減少內(nèi)皮細(xì)胞分裂，從而減少新生血管生成［6］。彌漫性黃斑水腫主要是血-視網(wǎng)膜外屏障的破壞致毛細(xì)血管床的大面積彌漫性滲漏，一般無(wú)硬性滲出，但目前文獻(xiàn)顯示彌漫性黃斑水腫與局限性黃斑水腫并無(wú)明確定義［7-8］。黃斑區(qū)格柵樣光凝治療過(guò)程中產(chǎn)生的激光熱效應(yīng)可破壞部分耗氧量大的光感受器，產(chǎn)生瘢痕組織，調(diào)整黃斑區(qū)血氧分配情況，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜血氧濃度，并使視網(wǎng)膜血管收縮，從而降低黃斑區(qū)毛細(xì)血管灌注壓，減少滲漏，同時(shí)瘢痕組織作用是血-視網(wǎng)膜外屏障，可促進(jìn)彌漫性黃斑水腫的吸收；其次，激光治療封閉黃斑區(qū)及近黃斑區(qū)微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管，從而減少血管內(nèi)滲出；第三，激光斑形成屏障作用，防止中心凹外擴(kuò)張的毛細(xì)血管滲漏至中心凹。

對(duì)于糖尿病黃斑水腫抗VEGF藥物使用指征，主要為以下幾個(gè)方面:（1）累積中心凹伴視力受損DME；（2）彌漫性水腫，中央視網(wǎng)膜厚度＞300μm，視力≤20/40的患者；（3）其他治療后水腫存在或復(fù)發(fā)?，F(xiàn)部分研究顯示Eylea、bevacizumab、ranibizumab在治療糖尿病黃斑水腫時(shí)，當(dāng)黃斑水腫波及黃斑中央時(shí)三種藥物均有效，當(dāng)視力輕微下降時(shí)，無(wú)明顯差別，但當(dāng)視力下降較多時(shí)，Aflibercept對(duì)視力提高更有效［9-10］。Nguyen等［11］研究顯示，對(duì)10例糖尿病性黃斑水腫患者行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗（0.5mg）5次，注射時(shí)間點(diǎn)包括首次注射、注射后1、2、4、6mo再次注射，研究結(jié)果顯示，所有患者注射后第7mo，黃斑中心凹厚度明顯變薄，并伴有視力的明顯提升。在針對(duì)糖尿病性黃斑水腫的玻璃體液的分析中發(fā)現(xiàn)，其VEGF-A含量是明顯升高，且在黃斑區(qū)大面積滲漏的患者中其含量較小面積滲漏的患者明顯增高。因糖尿病性黃斑水腫發(fā)病較為復(fù)雜，單一行激光光凝治療并不能作用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的多種致病因素。部分聯(lián)合治療可作用于多種致病因素，控制病情，促進(jìn)視力恢復(fù)及黃斑水腫消退。

姜虎林等［12］研究顯示，對(duì)30例單獨(dú)行雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射及30例雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝患者進(jìn)行對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，單純注藥組治療后4、8、12wk與治療前相比效果明顯，但治療后隨訪(fǎng)期間BCVA呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，CMT呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。聯(lián)合治療組治療后4、8、12wk治療后視力下降伴有黃斑水腫明顯消退，且隨訪(fǎng)期間療效保持平穩(wěn)。

本研究中不足:（1）本研究樣本量較小，未結(jié)合DME水腫情況進(jìn)行分類(lèi)；（2）因雷珠單抗半衰期短，價(jià)格昂貴，本研究中未納入單獨(dú)治療組；（3）因地區(qū)患者經(jīng)濟(jì)條件限制，且雷珠單抗價(jià)格較為昂貴，因此予雷珠單抗注射1次聯(lián)合激光治療。

綜上所述，黃斑區(qū)格柵樣光凝與聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫均能提高視力及改善黃斑水腫情況，但聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單純激光治療。在未來(lái)的臨床工作中，黃斑區(qū)格柵樣光凝聯(lián)合雷珠單抗治療可作為糖尿病性黃斑水腫的首選治療方法。

1 Amos AF，McCarty DJ，Zimmet P.The rising global burden of diabetes and its complications:estimates and projections to the year 2010.Diabet Med 1997；14 Suppl 5:S1-85

2 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.Treatment techniques and clinical guidelines forphotocoagulationofdiabetic macular edema.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 2.Ophthalmology 1987；94（7）:761-774

3 Grant MB，Afzal A，Spoerri P，et al.The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy.Expert Opin Investig Drugs 2004；13（10）:1275-1293

4 Lee CM，Olk RJ.Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema.Long-term visual results.Ophthalmology 1991；98（10）:1594-1602

5 Stefanini FR，Badaro E，F(xiàn)alabella P，et al.Anti-VEGF for the managementofdiabeticmacularedema.JImmunolRes2014；2014:632307

6 Evoy KE，Abel SR.Ranibizumab:the first vascular endothelial growth factor inhibitor approved for the treatment of diabetic macular edema.Ann Pharmacother 2013；47（6）:811-818

7 Lang GE.Diabetic macular edema.Ophthalmologica 2012；227 Suppl 1: 21-29

8 Lee CM，Olk RJ.Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema.Long-term visual results.Ophthalmology 1991；98（10）:1594-1602

9 Brooks HJ，Caballero SJ，Newell CK，et al.Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1 in patients with diabetic retinopathyandcystoidmacularedemabeforeandafter intraocular injection of triamcinolone.Arch Ophthalmol 2004；122（12）: 1801-1807

10 Funatsu H，Yamashita H，Ikeda T，et al.Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema and other retinal disorders.Am J Ophthalmol 2002；133（4）:537-543

11 Nguyen QD，Tatlipinar S，Shah S M，et al.Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema.Am J Ophthalmol 2006；142（6）:961-969

12姜虎林，韓旭巍，張生奇，等.玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫.國(guó)際眼科雜志2014；14（7）:1253-1256

Clinicalstudyofgridpatternlaser photocoagulation with Ranibizumab for diabetic macular edema

Jian-Dong Huang1，Zhen-Yu Song2

2015-11-03 Accepted:2016-02-22

diabetic retinopathy；diabetic macular edema；laser；ranibizumab

1（526300）中國(guó)廣東省肇慶市，廣寧人民醫(yī)院眼科；2（519000）中國(guó)廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬眼科中心

黃建冬，畢業(yè)于中山大學(xué)，主治醫(yī)師，研究方向:白內(nèi)障、眼底病的診斷及治療。

黃建冬.240673454@qq.com

2015-11-03

2016-02-22

Huang JD，Song ZY.Clinical study of grid pattern laser photocoagulation with Ranibizumab for diabetic macular edema. Guoji Yanke Zazhi（Int Eye Sci）2016；16（3）:493-495

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.23