Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療中的應(yīng)用價(jià)值

李文華, 何國平, 李　勇

(江蘇省常州市武進(jìn)人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 常州, 213000)

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Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療中的應(yīng)用價(jià)值

李文華, 何國平, 李勇

(江蘇省常州市武進(jìn)人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 常州, 213000)

目的應(yīng)用SYNTAX評(píng)分，觀察Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)不同評(píng)分組的急性冠脈綜合征患者介入術(shù)后左心功能、一年支架內(nèi)再狹窄(ISR)和主要心臟不良事件(MACE)的影響。方法入選急性冠脈綜合征患者238例，均經(jīng)冠脈造影證實(shí)存在單支以上的病變，均拒絕行冠脈搭橋手術(shù)，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(法舒地爾,n=102)和對(duì)照組(n=136), 根據(jù)SYNTAX評(píng)分，每組再分為評(píng)分低值亞組(0～22分)、評(píng)分值中等亞組(23～32分)和評(píng)分值高亞組(≥33分)，正規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療，并行冠脈造影和支架植入治療，隨訪一年，對(duì)比觀察2組以及2組的亞組間在術(shù)中慢血流或無復(fù)流、急性或亞急性支架血栓、左心功能、一年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄率和MACE事件的差異。結(jié)果治療組和對(duì)照組觀察的各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異(P>0.05), 2組對(duì)應(yīng)的評(píng)分低值組亞組間以及評(píng)分中等值亞組間觀察的各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異(P>0.05); 與對(duì)照組的評(píng)分高值亞組相比，治療組的評(píng)分高值亞組術(shù)中發(fā)生慢血流或無復(fù)流的比例、1年支架內(nèi)再狹窄比例和MACE事件的發(fā)生率顯著降低(P<0.05), 3個(gè)月的左心功能明顯改善(P<0.05)。結(jié)論Rho激酶抑制劑可顯著減少SYNTAX評(píng)分高值(≥33分)的ACS患者介入術(shù)中慢血流或無復(fù)流的發(fā)生，改善左心功能，并降低1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄率和MACE事件的發(fā)生率。

Rho激酶抑制劑; 瑞舒伐他汀; 急性冠脈綜合征; SYNTAX評(píng)分; 支架內(nèi)再狹窄; 支架內(nèi)血栓

自從1985 年在雨虎屬(aplysia)動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Rho基因以來，其編碼Rho相關(guān)激酶(ROCK)成為目前研究的重點(diǎn)。相關(guān)研究[1-2]顯示ROCK在動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭以及心肌梗死等心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，因此它被看作是心血管疾病治療的新靶標(biāo)。Negoro等[3]發(fā)現(xiàn)Rho激酶特異性的抑制劑—法舒地爾可以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移，從而減少內(nèi)膜增生和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Shimokawa等[4]的研究顯示Rho激酶抑制劑可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的退化。目前臨床上常用的他汀類藥物可以通過阻止Rho的膜靶點(diǎn)及隨后的ROCK激活[5]，在減少動(dòng)脈粥樣硬化方面起了一定的作用。本研究通過觀察Rho激酶抑制劑在急性冠脈綜合征介入治療患者中的應(yīng)用，探討其對(duì)術(shù)中慢血流或無復(fù)流、左心功能、1年支架內(nèi)再狹窄和主要心血管不良事件的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

參照2013年美國ACC/AHA急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選本院2013年03月—2014年12月急性冠脈綜合征患者238例，男187例，女51例，平均年齡(62.23±10.18)歲，包括不穩(wěn)定型心絞痛96例、急性ST段抬高的心肌梗死110例、非ST段抬高的心肌梗死32例，均經(jīng)冠脈造影證實(shí)存在單支以上的病變，均拒絕行冠脈搭橋手術(shù)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(法舒地爾，n=102)和對(duì)照組(n=136), 每組再根據(jù)造影結(jié)果行SYNTAX評(píng)分[6]，分為評(píng)分低值亞組(0～22分)、評(píng)分值中等亞組(23～32分)和評(píng)分值高亞組(≥33分)3個(gè)亞組，簽訂知情同意書。

1.2方法

所有入選患者均予以拜阿司匹林、波立維抗血小板治療, 2組均給予中高強(qiáng)度的他汀治療(瑞舒伐他汀20 mg, 1次/晚)，治療組入院后在此基礎(chǔ)上加用Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾60 mg, 加入生理鹽水250 mL靜滴, 1次/d, 療程2周。

通過冠脈造影觀察2組病變血管的支數(shù)、靶血管的狹窄程度，并行SYNTAX評(píng)分。觀察術(shù)中有無慢血流或無復(fù)流、急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成和3個(gè)月左心功能等指標(biāo)。隨訪1年，復(fù)查冠脈造影或冠脈CT, 對(duì)比2組術(shù)后1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄和MACE事件(再次血運(yùn)重建、全因死亡率、非致死性心梗)的發(fā)生率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；組間數(shù)值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2組患者的一般臨床情況(年齡、性別、相關(guān)危險(xiǎn)因素、術(shù)前血脂、腎功能、左心功能等指標(biāo))無顯著差異，見表1。根據(jù)冠脈狹窄程度，所有入選病人均完成支架植入，術(shù)后予以二聯(lián)抗血小板及調(diào)脂治療，平均2～3個(gè)月門診復(fù)診1次，出院后第3個(gè)月行心臟彩超檢查，1年后行冠脈造影或冠脈CT檢查。治療組和對(duì)照組行冠脈造影復(fù)查的比例分別為56.5%和53.4%。術(shù)前2組冠脈病變的支數(shù)、靶血管的狹窄程度、SYNTAX評(píng)分和術(shù)中發(fā)生慢血流或無復(fù)流比例無顯著差異(P>0.05), 見表2。術(shù)后1年復(fù)查冠脈造影或冠脈CT, 2組支架內(nèi)再狹窄和1年MACE事件發(fā)生率無顯著差異(P>0.05), 見表3。

表1　2組患者一般臨床資料比較[n(%)]

表2　2組冠脈病變特征的比較[n(%)]

表3　2組術(shù)后支架血栓形成和1年支架內(nèi)再狹窄和MACE事件比較[n(%)]

治療組和對(duì)照組的SYNTAX評(píng)分低值亞組間、中等值亞組間在一般臨床情況和術(shù)中觀察指標(biāo)、術(shù)后隨訪觀察指標(biāo)均無顯著差異(P>0.05)。治療組和對(duì)照組的SYNTAX評(píng)分高值亞組間的一般臨床情況無顯著差異(P>0.05)；與對(duì)照組的SYNTAX評(píng)分高值亞組相比，治療組的評(píng)分高值亞組術(shù)中發(fā)生慢血流或無復(fù)流的比例、1年支架內(nèi)再狹窄比例和MACE事件的發(fā)生率顯著降低(P<0.05)，3個(gè)月的左心功能顯著改善(P<0.05), 但發(fā)生支架血栓的比例無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4　SYNTAX評(píng)分高值亞組間臨床預(yù)后情況比較

與治療組評(píng)分高值組相比, *P<0.05。

3　討　論

藥物支架的誕生使得支架再狹窄率降至7%以下，但相關(guān)研究[7]顯示其遠(yuǎn)期的再狹窄率與普通支架無異。如何降低支架的再狹窄率成為當(dāng)前介入心臟病學(xué)和分子生物學(xué)研究的重點(diǎn)。支架內(nèi)再狹窄(ISR)是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，除支架對(duì)血管內(nèi)皮的直接機(jī)械損傷外，其損傷誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮的平滑肌細(xì)胞分化、遷移以及增殖的細(xì)胞因子和生長因子的激活所致的炎癥反應(yīng)等因素綜合作用，從而導(dǎo)致血管新生內(nèi)膜形成而發(fā)生ISR[8-9]。

他汀作為臨床廣泛應(yīng)用的降脂藥物，其不僅僅具有降脂作用，而且具有多效性[10]。研究[11]顯示他汀類的多效性是由于改變了RhoA/ROCK的信號(hào)途徑。瑞舒伐他汀作為一種新的降脂藥物，有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如低親脂性、高肝選擇性、低代謝率以及細(xì)胞色素P450代謝的弱底物[12]。瑞舒伐他汀能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減少類異戊二烯中間產(chǎn)物的形成，抑制Rho激酶的異戊二烯化，阻止Rho的膜靶點(diǎn)并且隨后激活ROCK，從而抑制ROCK的致粥樣硬化作用，減少了ISR的發(fā)生。但單純應(yīng)用他汀類藥物仍不能達(dá)到有效抑制內(nèi)膜的增殖的目的。

研究[9]顯示Rho激酶在血管平滑肌收縮、內(nèi)皮功能及炎癥過程中起了重要的作用，其通過上調(diào)IL-1β和IL-6等促炎癥反應(yīng)和促血栓形成因子，促進(jìn)了血管損傷后內(nèi)膜增殖和再狹窄的發(fā)生[13]。李文華等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶與ACS相關(guān)的炎癥因子，可作為ACS中長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Matsumoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在支架植入后的Rho激酶活性明顯升高，應(yīng)用Rho激酶抑制劑法舒地爾后能有效抑制支架術(shù)后豬冠狀動(dòng)脈的新生內(nèi)膜，減少再狹窄的發(fā)生。Kanda等[16]通過藥物抑制Rho激酶的活性后發(fā)現(xiàn)可以減少支架術(shù)后血管緊張素II所誘致的血管損傷，減少了支架內(nèi)再狹窄。

法舒地爾作為一種蛋白酶抑制劑，可以直接抑制Rho激酶活性，和瑞舒伐他汀聯(lián)合應(yīng)用理論上可以更加有效地抑制ROCK的激活，減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，但兩者聯(lián)用的臨床療效尚未見報(bào)道。本研究顯示，2組隨機(jī)分組后均給予中高強(qiáng)度的瑞舒伐他汀治療(20 mg), 術(shù)前2組入選的患者的冠脈病變特點(diǎn)、靶血管的狹窄程度及SYNTAX評(píng)分無明顯差異，具有可比性。經(jīng)過1年的隨訪, 2組術(shù)后3個(gè)月左心功能、1年支架內(nèi)再狹窄的比例和MACE事件的發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。分析其原因可能與法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，僅有靜脈制劑，且療程短(2周)，難以持續(xù)抑制Rho激酶活性，其住院期間和瑞舒伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)被抵消。但通過對(duì)2組中的SYNTAX評(píng)分高值亞組的分析可以看出，治療組的評(píng)分高值亞組在術(shù)中發(fā)生慢血流和無復(fù)流的比例明顯低于對(duì)照組評(píng)分高值亞組(P<0.05)。SYNTAX評(píng)分高值組的患者冠脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷和鈣化程度相對(duì)較重，不穩(wěn)定斑塊以及累及的血管數(shù)相對(duì)較多，術(shù)中使用大球囊或高壓球囊的概率較高，植入支架數(shù)較多，易導(dǎo)致粥樣斑塊碎片脫落，加上血小板、炎癥細(xì)胞、纖維蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞黏附聚集形成微栓子導(dǎo)致微血管栓塞。另外心肌缺血導(dǎo)致的微血管的損失、痙攣以及心肌再灌注后產(chǎn)生的大量的氧自由基、細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、細(xì)胞黏附分子)、血管活性物質(zhì)(內(nèi)皮素、血小板衍生生長因子)等因素加劇了慢血流或無復(fù)流的發(fā)生[17]。與對(duì)照組評(píng)分高值亞組相比，治療組評(píng)分高值亞組發(fā)生慢血流或無復(fù)流的比例較低，考慮可能與法舒地爾和瑞舒伐他汀聯(lián)合應(yīng)用后對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用加強(qiáng)，可以有效地抑制各種炎癥因子的激活等因素有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組評(píng)分高值亞組相比，治療組評(píng)分高值亞組3個(gè)月的左心功能明顯改善，1年支架內(nèi)再狹窄比例和MACE事件的發(fā)生率顯著降低(P<0.05), 但上述差異在評(píng)分低值亞組間和評(píng)分中等值亞組間未發(fā)現(xiàn)，分析可能的原因: ① 評(píng)分高值組病變程度相對(duì)較重，病變類型相對(duì)復(fù)雜，支架植入數(shù)相對(duì)較多，部分病例未完全血運(yùn)重建[18-19]。② 由于彌漫性病變較多，支架內(nèi)再狹窄部位在支架邊緣，即“邊緣效應(yīng)”，與支架植入時(shí)的血管內(nèi)膜的損傷以及支架周圍誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移、炎癥因子的激活等因素有關(guān)。③ 評(píng)分高值亞組心肌缺血程度相對(duì)較重，心功能相對(duì)較差[20-21]。④ 法舒地爾和瑞舒伐他汀有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用后可以更強(qiáng)的抑制Rho激酶的活性，減輕了Rho激酶對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移、炎癥因子的激活，達(dá)到有效抑制血管內(nèi)膜的增殖作用，減少了冠脈粥樣硬化斑塊的形成，減輕了支架內(nèi)的再狹窄程度，同時(shí)抑制了炎癥因子對(duì)心肌的損害，改善了心肌的微循環(huán)，抑制了心室肌的重構(gòu)，在一定程度上對(duì)心肌起到了保護(hù)作用，減少了心功能不全的發(fā)生和MACE事件的發(fā)生率。

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Application value of Rho-kinase inhibitor in acute coronary syndrome patients with percutaneous coronary intervention

LI Wenhua, HE Guoping, LI Yong

(DepartmentofCardiology,ChangzhouWujinPeople′sHospital,Changzhou,Jiangsu, 213000)

ObjectiveTo explore the clinical effects of Rho-kinase inhibitor on left heart function, in-stent restenosis (ISR) and major adverse cardiac events (MACE) of patients with ACS in PCI by adopting Syntax score. MethodsA total of 238 ACS patients with coronary angiography (CAG) and PCI were randomly divided into treatment group (fasudil,n=102) and control group (n=136). According to syntax score, each group was divided into low-score group, middle-score group and high-score group. The effective measures of the secondary prevention of coronary artery disease were taken in a year. The differences were analyzed with SPSS, including coronary slow flow or non-reflow phenomenon, ISR and MACE between the two groups and sub-groups. ResultsThere were no significant differences between the two groups in clinical indexes. Compared with the high-score contrast sub-group, the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in the high-score treatment group were significantly lower. Left heart function improved significantly in high-score treatment sub-group (P<0.05). ConclusionRho-kinase inhibitor can reduce the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in patients with ACS in high-score group, and improve the left heart function.

Rho-kinase inhibitor; rosuvastatin; acute coronary syndrome; syntax-score; in-stent restenosis; stent thrombosis

2016-01-18

江蘇省常州市武進(jìn)區(qū)科技發(fā)展(社會(huì)發(fā)展)(WS201320)

何國平, E-mail: guopinghe6@sina.com

R 541

A

1672-2353(2016)19-012-04DOI: 10.7619/jcmp.201619004