子宮內(nèi)膜不典型增生患者內(nèi)膜組織中錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)情況

劉彩虹 陳志強(qiáng)

1.河北省承德市婦幼保健院病理科，河北承德067000，2.河北省承德市中心醫(yī)院泌尿外科，河北承德067000

子宮內(nèi)膜不典型增生患者內(nèi)膜組織中錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)情況

劉彩虹1陳志強(qiáng)2

1.河北省承德市婦幼保健院病理科，河北承德067000，2.河北省承德市中心醫(yī)院泌尿外科，河北承德067000

目的探討子宮內(nèi)膜不典型增生患者子宮內(nèi)膜組織中錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的表達(dá)情況及微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性（MSI）。方法選取承德市中心醫(yī)院2005年10月～2015年6月存檔的200例患者的子宮內(nèi)膜增生組織為研究對(duì)象，按增生類型分為單純性增生組（n=50）、復(fù)雜性增生組（n=50）、單純性非典型增生組（n=50）及復(fù)雜性非典型增生組（n=50）四組，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)四組內(nèi)膜組織中MMR蛋白（MLH1、MSH2、PMS2、MSH6）的表達(dá)情況，比較四組的MMR失表達(dá)率，觀察非典型增生患者的MSI［低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）］和MSS表型與年齡的關(guān)系。結(jié)果復(fù)雜性非典型增生組的MLH1、MSH2、PMS2及MSH6的失表達(dá)率高于其他三組，且單純性非典型增生組、復(fù)雜性增生組、單純性增生組的MMR失表達(dá)率逐漸降低，四組患者的MLH1、MSH2、PMS2失表達(dá)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但四組MSH6失表達(dá)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MSI-H、MSI-L和MSS表型在單純性增生組、復(fù)雜性增生組、單純性非典型增生組及復(fù)雜性非典型增生組中的表型比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在單純性非典型增生組和復(fù)雜性非典型增生組中，MSI-H、MSI-L及MSS表型在年齡≤50歲和＞50歲患者間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論MMR蛋白的失表達(dá)及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能是子宮內(nèi)膜不典型增生患者的重要分子事件。

子宮內(nèi)膜不典型增生；錯(cuò)配修復(fù)蛋白；微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；免疫組織化學(xué)

子宮內(nèi)膜增生（Endometsial hyperplasia，EH）是婦女的常見病、多發(fā)病。其中子宮內(nèi)膜不典型增生是子宮內(nèi)膜癌的一種癌前病變［1］，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病通常經(jīng)歷復(fù)雜型增生、不典型增生到癌的發(fā)展過(guò)程。DNA錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）系統(tǒng)由一系列酶分子組成，主要包括MLH1、MSH2、PMS2和MSH6等，能夠特異性識(shí)別并糾正DNA復(fù)制時(shí)出現(xiàn)的錯(cuò)配堿基，對(duì)避免基因變異，保持基因在人體細(xì)胞中的穩(wěn)定性和完整性具有極為關(guān)鍵的作用［2］。若MMR基因功能出現(xiàn)缺陷，細(xì)胞的修復(fù)錯(cuò)配功能下降則會(huì)導(dǎo)致遺傳信息傳遞錯(cuò)誤從而引發(fā)腫瘤［3］。有研究表明［4］，微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性（Micro satellite instability，MSI）作為一種腫瘤形成機(jī)制，是MMR出現(xiàn)缺陷的細(xì)胞因糾正錯(cuò)誤堿基的能力下降從而引起的復(fù)制錯(cuò)誤。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于子宮內(nèi)膜非典型增生患者中MMR蛋白的表達(dá)變化的研究甚少。本研究探討了子宮內(nèi)膜不典型增生患者中MMR蛋白的表達(dá)情況，明確MSI的存在與否，旨在提高對(duì)子宮內(nèi)膜增生的認(rèn)識(shí)和防治，為子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜樣型子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防和早期診斷提供有效途徑，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取承德市中心醫(yī)院2005年10月～2015年6月存檔的子宮內(nèi)膜增生患者的病理切片，由兩位資深病理醫(yī)師復(fù)審，嚴(yán)格按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取200例符合條件者進(jìn)入研究。按增生類型分為單純性增生組（n=50）、復(fù)雜性增生組（n=50）、單純性非典型增生組（n=50）及復(fù)雜性非典型增生組（n=50）四組，其中單純性增生組年齡26～72歲，平均（42.2±1.4）歲；復(fù)雜性增生組年齡24～73歲，平均（43.5±1.2）歲；單純性非典型增生組年齡28～72歲，平均（45.5±1.6）歲；復(fù)雜性非典型增生組年齡29～74歲，平均（46.2±2.1）歲。四組患者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 子宮內(nèi)膜增生類型診斷標(biāo)準(zhǔn)

①單純性增生：腺體數(shù)目增多，輕度擁擠，但未達(dá)到背靠背擁擠的程度；腺體大小不一，部分腺腔擴(kuò)張，形成不小不等的囊性變；無(wú)細(xì)胞的非典型改變。②復(fù)雜性增生：增生腺體外形不規(guī)則，腺體密集、擁擠、背靠背，結(jié)構(gòu)明顯復(fù)雜，無(wú)細(xì)胞的非典型改變。③單純性非典型增生：?jiǎn)渭冃栽錾牟∽儼橛屑?xì)胞的非典型性。④復(fù)雜性非典型增生：復(fù)雜擁擠的腺體伴有細(xì)胞的非典型性。

1.3 檢測(cè)方法

采用免疫組化En Vision法對(duì)MMR蛋白MLH1、MSH2、PMS2和MSH6的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。試劑包括：?jiǎn)慰寺∈笤葱钥贵wMSH6（1∶200）、MSH2（1∶100）、PMS2（1∶40）、MLH1（1∶80）、EnVision免疫組化二步法試劑盒及二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑，均購(gòu)自北京中杉橋生物公司。方法：把選取的石蠟標(biāo)本切成厚4 μm的連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟、水化后，采用煮沸熱修復(fù)法修復(fù)抗原，將pH 6.0的濃度為0.01 mol/L的枸緣酸鈉緩沖溶液在水浴鍋中加熱至95℃左右，放入切片加熱10 min后用0.01 mol/L的磷酸鹽緩沖液沖洗切片，放入3% H2O2溶液10 min。洗滌后加入一抗，37℃下孵育60 min，再用0.01 mol/L的磷酸鹽緩沖液沖洗后加入二抗，37℃下孵育40 min，洗滌后DAB控制顯色。沖洗、蘇木精復(fù)染、脫水、封片。陽(yáng)性對(duì)照采用已知的陽(yáng)性片，陰性對(duì)照采用磷酸鹽緩沖液代替一抗。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括MMR蛋白MLH1、MSH2、PMS2和MSH6的表達(dá)情況及微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性。其中MMR蛋白正常表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均可著色。每個(gè)切片均于400倍鏡下選擇10個(gè)視野，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)小于10%為陰性標(biāo)本，大于或等于10%為陽(yáng)性標(biāo)本。陽(yáng)性細(xì)胞判斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均出現(xiàn)棕黃色顆粒，病變區(qū)域細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)均無(wú)著色為陰性。MSI結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）：4個(gè)MMR蛋白均為陽(yáng)性；低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）：只有1個(gè)MMR蛋白表達(dá)缺失；高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）：MMR系中出現(xiàn)2個(gè)或3個(gè)MMR蛋白表達(dá)缺失。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組MMR系MLH1、MSH2、PMS2和MSH6蛋白表達(dá)情況比較

復(fù)雜性非典型增生組患者的MLH1、MSH2、PMS2失表達(dá)率明顯高于其他三組，且四組患者的MLH1、MSH2、PMS2失表達(dá)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但四組MSH6失表達(dá)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 四組MMR系蛋白MLH1、MSH2、PMS2和MSH6失表達(dá)率比較［n（%）］

2.2四組MSI（MSI-L、MSI-H）和MSS表型比較

MSI-H、MSI-L和MSS在單純性增生組、復(fù)雜性增生組、單純性非典型增生組及復(fù)雜性非典型增生組中的表型分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 四組MSI（MSI-L、MSI-H）和MSS表型比較［n（%）］

表3 非典型增生患者的MSI和MSS表型與年齡的關(guān)系［n（%）］

2.3 非典型增生患者的MSI（MSI-L、MSI-H）和MSS表型與年齡的關(guān)系

在單純性非典型增生組和復(fù)雜性非典型增生組中，年齡≤50的患者的MSI-H及MSS表型明顯高于年齡＞50歲患者，MSI-L表現(xiàn)明顯低于年齡＞50歲患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

MMR系統(tǒng)最早發(fā)現(xiàn)于大腸桿菌中，是人體細(xì)胞控制基因變異、維持基因穩(wěn)定的重要基因。MMR系蛋白能夠特異性地識(shí)別并糾正DNA堿基的錯(cuò)誤配對(duì)，減少基因的自發(fā)性突變，維持遺傳穩(wěn)定性和完整性。MSH6和MSH2蛋白在DNA復(fù)制過(guò)程中結(jié)合形成一種雜合的蛋白質(zhì)二聚體復(fù)合物（MutS-a），其進(jìn)入到DNA堿基錯(cuò)配區(qū)域，與二聚體MutL-a（由MLH1和 PMS2形成，能夠識(shí)別新生DNA鏈中的錯(cuò)誤配對(duì)堿基）結(jié)合，MutL-a和MutS-a結(jié)合到錯(cuò)配位點(diǎn)后，修復(fù)反應(yīng)則立即啟動(dòng)［5］。在連接酶、聚合酶、內(nèi)切酶、及DNA解旋酶的作用下，堿基錯(cuò)配區(qū)域的DNA片段被切除且重新合成并鏈接正確的DNA序列，從而產(chǎn)生修復(fù)錯(cuò)配堿基的作用。由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的DNA復(fù)制頻繁，有著較高的堿基錯(cuò)配率，因此MMR基因的突變率也較高［6］。MMR基因突變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體中MMR系統(tǒng)的修復(fù)功能障礙，MMR系蛋白失表達(dá)，無(wú)法修復(fù)細(xì)胞在DNA復(fù)制過(guò)程中的缺失與錯(cuò)誤摻入，出現(xiàn)“滑鏈錯(cuò)配”、復(fù)制錯(cuò)誤、染色體交換不均等現(xiàn)象，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星DNA長(zhǎng)度改變，發(fā)生MSI，正常細(xì)胞的增殖調(diào)控受到影響，出現(xiàn)廣泛的腫瘤易感，同時(shí)快速積累某些抑癌基因及癌基因中的突變，進(jìn)而引發(fā)腫瘤形成［7-9］。

MSI是在子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中發(fā)生的分子事件，近年來(lái)，其作為腫瘤患者早期診斷、病情發(fā)展及預(yù)后評(píng)價(jià)的重要手段已成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。MSI作為一種腫瘤形成機(jī)制，是繼抑癌基因和癌基因之后的又一重大進(jìn)展［4］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，功能蛋白的缺陷及MMR基因的突變多出現(xiàn)在MSI表型的腫瘤患者細(xì)胞中，MMR基因產(chǎn)生修復(fù)功能障礙，從而無(wú)法修復(fù)在DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的堿基缺失或錯(cuò)配，表現(xiàn)出MSI-H［10-11］。目前，有關(guān)MSI的檢測(cè)已作為鑒別MMR基因突變腫瘤的重要方法。受到多種刺激因素的作用，子宮內(nèi)膜發(fā)生增生活躍現(xiàn)象，細(xì)胞中的DNA頻繁復(fù)制，從而增加了堿基的錯(cuò)配率，MMR基因突變繼而引發(fā)蛋白缺陷，發(fā)生MSI。有研究指出，癌癥腫瘤中MSI-H表型的預(yù)后及生物學(xué)行為顯著不同于MSI-L及MSS表型的腫瘤［12-13］。目前，研究普遍認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病通常經(jīng)歷子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生到不典型增生再到癌的發(fā)展過(guò)程。若不進(jìn)行治療，則有20%～52%的子宮內(nèi)膜不典型增生患者可能發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌［1］。

有研究發(fā)現(xiàn)，合并MLH1突變的PTEN突變子宮內(nèi)膜不典型增生小鼠在短期內(nèi)就會(huì)發(fā)生癌變，表明MLH1的突變促進(jìn)了子宮內(nèi)膜癌的形成［14］。本研究比較了四組患者的MLH1、MSH2、PMS2及MSH6蛋白的失表達(dá)率，結(jié)果顯示，復(fù)雜性非典型增生組患者的MLH1、MSH2、PMS2的失表達(dá)率分別為20.0%、24.0%和16.0%，明顯高于其他三組，MLH1、MSH2、PMS2的失表達(dá)率在單純性增生組、復(fù)雜性增生組、單純性不典型增生組及復(fù)雜性不典型增生組中逐漸升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但四組MSH6的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明隨著病變發(fā)展，MMR蛋白的修復(fù)功能逐漸喪失。在正常的子宮內(nèi)膜中，MMR蛋能夠糾正堿基錯(cuò)配，而在不典型增生組織的細(xì)胞中，MMR蛋白有不同程度的失表達(dá)，說(shuō)明子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增生異常時(shí)，細(xì)胞的MMR功能會(huì)降低甚至喪失，從而提高腫瘤發(fā)生的可能性［15］。

Sherman等［16］研究指出，子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮內(nèi)膜不典型增生的分子生物學(xué)改變十分相似，28%的不典型增生和子宮內(nèi)膜樣腺癌會(huì)出現(xiàn)MSI。Taina等［17］分析不同子宮內(nèi)膜組織中的MSI表型，結(jié)果指出對(duì)于子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生，其作為癌前病變伴或不伴非典型增生同樣重要。本研究中，從正單純性增生、復(fù)雜性增生、單純性非典型增生到復(fù)雜性非典型增生，其MSI表型的比率逐漸上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中復(fù)雜性不典型增生組中的MSI-H、MSI-L表型分別占18.0%和24.0%，單純性不典型增生組中分別占12.0%和20.0%。說(shuō)明MSI不僅僅是發(fā)生在子宮內(nèi)膜癌中的分子事件，可能在癌前病變中已經(jīng)存在。相關(guān)研究表明，子宮內(nèi)膜非典型增生與子宮內(nèi)膜癌屬同一譜系，MSI表型的子宮內(nèi)膜非典型增生更可能發(fā)展為癌［18］。

發(fā)病年齡是臨床腫瘤研究中的一個(gè)重要方面，通過(guò)在高危發(fā)病年齡人群中選出MMR基因突變患者，有利于腫瘤的早期診斷及預(yù)防。研究指出，子宮內(nèi)膜非典型增生患者多處于圍絕經(jīng)期，平均年齡為（50± 11）歲，本研究中單純性非典型增生患者的平均年齡為（45.5±1.6）歲，復(fù)雜性非典型增生組的平均年齡為（46.2±2.1）歲。本研究進(jìn)一步探討了非典型增生患者的MSI（MSI-L、MSI-H）和MSS表型與年齡的關(guān)系，結(jié)果顯示無(wú)論在單純性非典型增生組還是在復(fù)雜性非典型增生組中，MSS和MSI-H表型在年齡≤50歲的患者中所占比例明顯高于年齡＞50歲的患者，而MSI-L表型在年齡＞50歲患者中所占比例顯著高于≤50歲患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。目前，MSI-H表型被視為一個(gè)獨(dú)立群體，在低分化腫瘤中有著較高的比例。本研究結(jié)果提示，患者的年齡與非典型增生中MSI-H表型存在相關(guān)性。但由于目前醫(yī)學(xué)上對(duì)MSI-L的定義尚未明確，其在病變中所占比例及特點(diǎn)尚未清楚，有待進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，MMR蛋白的失表達(dá)及MSI是在子宮內(nèi)膜非典型增生病變中就已發(fā)生的分子事件，檢測(cè)高危人群MMR蛋白的失表達(dá)，確定MSI存在與否對(duì)病變的早期預(yù)防及診斷具有重要意義。

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Expression of mismatch repair protein in endometrial hyperplasia tissues of patients with atypical hyperplasia of endometrium

LIU Caihong1CHEN Zhiqiang2
1.Department of Pathology，Maternity and Child Care Centers of Chengde City，Hebei Province，Chengde067000，China；2.Department of Urology，Central Hospital of Chengde City，Hebei Province，Chengde067000，China

Objective To explore the expression of mismatch repair（MMR）gene proteins and microsatellite instability（MSI）in atypical endometrial hyperplasia.Methods 200 endometrial hyperplasia tissues from October 2005 to June 2015 in the Central Hospital of Chengde City were selected，and they were divided into the simple hyperplasia group（50 cases），complexity hyperplasia group（50 cases），simple atypical hyperplasia group（50 cases）and complexity atypical hyperplasia group（50 cases）according to hyperplasia type.Immunohistochemical method was used to detect the expressions of DNA mismatch repair proteins（MLH1，MSH2，PMS2 and MSH6）in four groups；the non-expression rate of MMR were compared between four groups；the relationships between MSI（MSI-L，MSI-H）and age of atypical hyperplasia group was also observed.Results The non-expression rate of MLH 1，MSH2，PMS2 and MSH6 were the highest in the complexity atypical hyperplasia group，and non-expression rate of MLH1，MSH2，PMS2 in the simple atypical hyperplasia group，complexity hyperplasia group and simple hyperplasia group were decreased progressively，the differences were statistically significant（P＜0.05）；while there was no statistically significant difference in the non-expression rate of MSH6 in the four groups（P＞0.05）.There were statistically significant differences in phenotypes of MSIH，MSI-L and MSS in the four groups（P＜0.05）.There were statistical significance in the expression of MSI-H，MSIL and MSS between patients who age≤50 years and＞50 years in the atypical hyperplasia group（P＜0.05）.Conclusion MSI and the negative expression of MMR proteins may be one of the important molecular events of patients with atypical endometrial hyperplasia.

Atypical endometrial hyperplasia；Mismatch repair gene；Microsatellite instability；Immunohistochemistry

R735.2

A

1673-7210（2016）07（b）-0080-04

2016-04-02本文編輯：任念）

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目（2016 0289）。