益生菌對(duì)雌激素代謝及相關(guān)疾病的影響

丁 佳，王慧艷，何秋雯，郭麗如，張和平*（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué) 乳品生物技術(shù)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010018）

益生菌對(duì)雌激素代謝及相關(guān)疾病的影響

丁 佳，王慧艷，何秋雯，郭麗如，張和平*
（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué) 乳品生物技術(shù)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010018）

近年來，因雌激素代謝紊亂引起的女性健康問題受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物及其多樣性對(duì)女性雌激素代謝及其代謝產(chǎn)物有重要影響，而經(jīng)過益生菌干預(yù)后可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，進(jìn)而改善機(jī)體雌激素代謝。此外，益生菌能夠調(diào)節(jié)有機(jī)體內(nèi)血液循環(huán)及內(nèi)分泌循環(huán)系統(tǒng)，從而改善因雌激素代謝紊亂而誘發(fā)的一系列疾病。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外益生菌與雌激素相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并列舉了益生菌對(duì)改善雌激素代謝紊亂在臨床治療中的應(yīng)用，為雌激素代謝紊亂及相關(guān)疾病的防治提供一定參考。

益生菌；腸道微生物；雌激素；雌激素代謝紊亂

雌激素是脊椎動(dòng)物體內(nèi)的一類重要性激素，主要由卵巢分泌，作用于機(jī)體多個(gè)器官，并參與機(jī)體系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)[1]。雌激素直接影響著女性生殖系統(tǒng)健康，并對(duì)肥胖癥、糖尿病、心血管疾病及絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松甚至癌癥等疾病有明顯的干預(yù)和調(diào)節(jié)作用。有研究指出雌激素的過量攝入及代謝異常對(duì)身體健康有負(fù)面影響[2]。目前，臨床上對(duì)于雌激素代謝類疾病的治療，大多采用抗生素 或激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT），且效果顯著。但長(zhǎng)期通過抗生素或HRT治療，可能會(huì)引起生物拮 抗作用甚至誘發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，人們希望找到一種在不引起毒副作用的同時(shí)能夠改善雌激素代謝的新方法。益生菌是一類能夠促進(jìn)腸道中有益菌增殖，改善宿主腸道微生態(tài)平衡，促進(jìn)機(jī)體消化吸收，調(diào)節(jié)有機(jī)體內(nèi)雌激素含量的有益微生物[3]。鑒于此，本文對(duì)益生菌調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平及防治相關(guān)疾病的可能機(jī)制進(jìn)行探討，以期為雌激素代謝及相關(guān)疾病的防治提供新的思路。

1 雌激素代謝及其相關(guān)疾病

雌激素作為性激素，可調(diào)節(jié)正常生長(zhǎng)發(fā)育且維持著包括生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)等各大系統(tǒng)的正常生理功能。雌激素代謝紊亂會(huì)誘發(fā)包括代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）及其并發(fā)癥在內(nèi)的慢性疾病，如肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病等[4]。

1.1 雌激素對(duì)肥胖的影響

肥胖是由瘦素（leptin）、增食因子A、B、神肽Y（neuropeptide Y，NPY）等特定生化因子所引起的進(jìn)食調(diào)控和能量代謝紊亂類疾病，其發(fā)病誘因和過程十分復(fù)雜。其中，雌激素水平過高或過低都可能誘發(fā)肥胖。女性絕經(jīng)后，因體內(nèi)雌激素水平和性質(zhì)的改變，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分布的改變。有研究表明，卵巢雌激素產(chǎn)生能力的下降是導(dǎo)致女性更年期癥狀的主要原因，向心性肥胖是女性更年期肥胖的主要癥狀[5]。

雌激素受體（estrogen receptor，ER）是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，雌激素受體分為雌激素受體α（ERα）和雌激素受體β（ERβ）2 種亞型。有研究表明ERα敲除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛑?接證明雌激素與肥胖之間的關(guān)系[6]，雌激素通過刺激雌激素受體α，從而改變脂肪細(xì)胞中雌激素受體α mRNA的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體體質(zhì)量產(chǎn)生調(diào)控作用[7-8]。Rinaldi等[9]通過臨床實(shí)驗(yàn)證明ERa基因在肥胖個(gè)體脂肪細(xì)胞中的含量明顯低于非肥胖個(gè)體，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果間接反應(yīng)出雌激素與肥胖的關(guān)系。此外，體內(nèi)雌激素代謝產(chǎn)物（estrogen metabolites，EM）的種類和含量也能夠影響機(jī)體體質(zhì)量變化，Napoli等[10]研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后的肥胖和超重女性體內(nèi)2-羥基化雌激素含量較體質(zhì)量正常女性顯著減少。盡管上述研究已經(jīng)表明在 偏瘦女性體內(nèi)2-羥基化雌激素的含量比肥胖女性高，但目前尚不清楚的是機(jī)體脂肪細(xì)胞是否會(huì)影響體內(nèi)2-羥基化雌激素的生成。Bradlow等[11]利用脂肪細(xì)胞條件培養(yǎng)基（adipocyteconditioned media，ACM）和最低必需培養(yǎng)液（minimum essential medium，MEM）體系培養(yǎng)MCF-7乳腺癌細(xì)胞，研究成熟脂肪細(xì)胞釋放物質(zhì)對(duì)雌激素代謝的影響。結(jié)果表明采用1∶1（V/V）比例的ACM和MEM培養(yǎng)體系可顯著降低MCF-7乳腺癌細(xì)胞雌二醇的2-羥基化作用，該結(jié)果提示脂肪組織確實(shí)能夠分泌對(duì)2-羥基化雌激素有抑制作用的物質(zhì)，從而影響機(jī)體體質(zhì)量變化。

1.2 雌激素對(duì)胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是MS的一種，大量胰 島素的產(chǎn)生可能會(huì)誘發(fā)2型糖尿病及心血管類疾病。有研究顯示女性絕經(jīng)后卵巢產(chǎn)生雌激素能力降低，可能引發(fā)胰島素抵抗，而通過雌激素治療可以緩解 胰島素抵抗癥狀[12-13]。同時(shí)胰島素抵抗也影響卵巢功能，可能誘發(fā)包括生育能力低下和多囊卵巢綜合征等生殖紊亂類疾病[14]。芳構(gòu)化酶是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶之一，其活性受編碼該酶的基因及體內(nèi)外環(huán)境的影響。Maffei等[15]研究發(fā)現(xiàn)敲除芳構(gòu)化基因的小鼠，其體內(nèi)雌激素合成能力顯著降低；機(jī)體雌激素水平的降低導(dǎo)致小鼠性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）含量減少，該物質(zhì)的減少增加了機(jī)體患高雄激素血癥的幾率，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗癥狀。此外，雌激素降低導(dǎo)致全身脂肪分布的改變從而降低胰島素生理效應(yīng)，最終造成肥胖相關(guān)的胰島素抵抗。Margolis等[16]的研究指出利用雌激素與孕酮結(jié)合治療絕經(jīng)后女性2型糖尿病，能夠顯著降低絕經(jīng)后女性體內(nèi)葡萄糖及胰島素水平能，緩解機(jī)體胰島素抵抗癥狀。研究提示雌激素與SHBG含量成正相關(guān)，而與空腹血糖值及胰島素含量成負(fù)相關(guān)。此外，由于機(jī)體細(xì)胞內(nèi)孕酮受體含量受雌激素調(diào)控，因此，孕酮的作用需要在雌激素作用的基礎(chǔ)上得以發(fā)揮。

1.3 雌激素對(duì)糖尿病的影響

近年來，絕經(jīng)后女性糖尿病發(fā)病率逐年攀升。有研究指出通過口服或皮下注射雌激素能夠顯著降低絕經(jīng)后女性糖尿病的發(fā)病率[17-18]。Bonds等[19]以切除子宮的女性為研究對(duì)象，通過單獨(dú)使用結(jié)合型雌激素（conjugated equine oestrogen，CEO）或混合使用雌激素與孕酮，發(fā)現(xiàn)血液中葡萄糖和胰島素水平均有顯著下降，從而降低了2型糖尿病的患病率，且在2型糖尿病的防治中后 者的使用較前者更為有效。這與早期Margolis等[16]利用雌激素/孕酮結(jié)合（estrogen/progestin replacement study，HERS）治療絕經(jīng)后女性糖尿病所得結(jié)果一致。

1.4 雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的影響

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（postmenopausal osteoporosis，PMO）是絕經(jīng)后女性由于體內(nèi)雌激素的大量減少，造成機(jī)體成骨細(xì)胞骨形成與破骨細(xì)胞骨吸收失衡，并降低骨強(qiáng)度、增加骨脆性，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松[20]。雌激素 對(duì)女性骨細(xì)胞代謝具有明顯的調(diào)節(jié)作用，其可以通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的凋亡活性來防治骨質(zhì)疏松。女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素大量減少，機(jī)體無法通過雌激素抑制破骨細(xì)胞（osteoclasts，OCLS）的骨吸收，雌激素的缺失也增加了機(jī)體內(nèi)促進(jìn)OCLS生成的細(xì)胞因子的含量，并延長(zhǎng)了OCLS的存活時(shí)間[21]，進(jìn)而降低機(jī)體骨密度、增加骨質(zhì)疏松的患病率[22]。

1.5 雌激素對(duì)婦科炎癥類疾病的影響

婦科炎癥是女性常見疾病，主要指女性生殖器官的炎癥，發(fā)病年齡范圍廣。Wira等[23]的研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠減少機(jī)體內(nèi)促炎因子的生成從而抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制脂多糖誘導(dǎo)子宮上皮細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α）等。Wagner等[24]發(fā)現(xiàn)雌激素可以顯著減少陰道上皮細(xì)胞中的核因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）蛋白，而該類蛋白能夠抑制IL- 6、IL-8、IL-1α、IL-1β、TNF-α等促炎因子在有機(jī)體內(nèi)的表達(dá)。此外，陰道是人體四大菌庫之一，健康女性陰道內(nèi)乳桿菌含量豐富，陰道內(nèi)的乳桿菌除了能夠降低陰道pH值、生成殺菌物質(zhì)，還可以通過生物屏障、免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制維持陰道微生態(tài)平衡[25]。雌激素水平會(huì)影響陰道微生態(tài)系統(tǒng)，正常水平的雌激素能夠促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞的正常增殖和成熟，雌激素與陰道上皮雌激素受體相結(jié)合，促進(jìn)糖原合成，糖原經(jīng)乳桿菌代謝為乳酸，弱酸性環(huán)境抑制了陰道內(nèi)致病菌的生長(zhǎng)繁殖[10]。

2 腸道菌群與雌激素代謝

人體腸道是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的重要部位，數(shù)以百萬億的腸道微生物存在于人體腸道中。腸道微生物對(duì)宿主正常的營(yíng)養(yǎng)吸收、新陳代謝具有重要意義。腸道微生物是否也可以對(duì)雌激素及其代謝產(chǎn)物存在調(diào)節(jié)作用，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

2012年，F(xiàn)lores等[26]首次通過人體實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道微生物能夠調(diào)節(jié)有機(jī)體雌激素水平。該研究對(duì)從25 名男性、19 名絕經(jīng)前女性及7 名絕經(jīng)后女性體內(nèi)分離出來的尿液樣品及糞便樣品，應(yīng)用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（liquid chromatography/tandem mass spectrometry，LC-MS）和16S rRNA基因-焦磷酸測(cè)序技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和絕經(jīng)后女性體內(nèi)非卵巢雌激素的含量與糞便微生物豐度以及α多樣性密切相關(guān)。微生物在門水平上的豐度并不會(huì)影響體內(nèi)雌激素及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的含量，但在科和種水平上卻有多達(dá)55 個(gè)菌群，能夠調(diào)節(jié)雌激素含量，其中厚壁菌門的梭狀桿菌屬和瘤胃球菌科的3 個(gè)菌種對(duì)雌激素代謝的影響最為顯著。此外，F(xiàn)lores還發(fā)現(xiàn)β-葡萄糖醛酸酶活性雖然不能影響體內(nèi)尿總雌激素、雌二醇以及雌激素代謝物的含量，但卻能夠通過影響尿樣中雌素酮的水平來調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素含量。Fuhrman等[27]也就糞便微生物是否能夠影響體內(nèi)雌激素及其代謝產(chǎn)物的含量進(jìn)行了研究，該項(xiàng)研究的志愿者是近期服用過抗生素或激素，且沒有癌癥和胃腸道疾病病史的絕經(jīng)后女性。研究采用LC-MS測(cè)定尿液中親本雌激素（雌二醇和雌素酮）以及EM（2-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物、4-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物、16-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物）的含量，測(cè)定結(jié)果顯示16-羥基化雌激素代謝產(chǎn)物在EM中所占比例最大，可達(dá)35%。隨后研究人員采用焦磷酸測(cè)序技術(shù)對(duì)60 份絕經(jīng)后女性糞便中細(xì)菌16S rRNA V1-V2可變區(qū)進(jìn)行序列測(cè)定。測(cè)定結(jié)果表明，在門的水平上，所有實(shí)驗(yàn)樣本均以厚壁菌門和擬桿菌門為優(yōu)勢(shì)菌門。最后，利用糞便微生物多樣性對(duì)EM測(cè)定結(jié)果進(jìn)行多變量調(diào)整，結(jié)果顯示，雌激素含量與實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)菌門厚壁菌門及擬桿菌門的相對(duì)豐度并無關(guān)聯(lián)性；一些特殊菌群，如梭菌目以及瘤胃球菌科中的某些菌種卻能夠直接影響體內(nèi)雌激素水平。這可能是由于這些特殊腸道微生物不能與體內(nèi)EM結(jié)合，未經(jīng)結(jié)合的EM進(jìn)入膽汁后能夠影響羥基化雌激素轉(zhuǎn)化為親本雌激素的轉(zhuǎn)化率，從而影響機(jī)體雌激素水平。以上研究說明腸道菌群多樣性確實(shí)能夠影響機(jī)體雌激素及其代謝物的水平。

雖然長(zhǎng)期以來的研究表明腸道菌群能夠影響機(jī)體雌激素水平[28-30]，但其對(duì)體內(nèi)雌激素代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚[31]，其中，體外實(shí)驗(yàn)鑒定出能夠代謝雌激素及其代謝產(chǎn)物的菌株也十分稀少[32]，并且大多數(shù)實(shí)驗(yàn)測(cè)序針對(duì)的是16S rRNA區(qū)，并沒有對(duì)全基因組序列進(jìn)行測(cè)序或是對(duì)微生物的功能性進(jìn)行研究，這也就導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不完整性，因此想要完全清楚腸道微生物對(duì)雌激素體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制以及對(duì)人類健康的深遠(yuǎn)影響，還需要進(jìn)一步的深入研究。

3 益生菌應(yīng)用于雌激素代謝類疾病的防治

圖1 益生菌防治雌激素代謝類疾病機(jī)制總結(jié)Fig. 1 Mechanisms of probiotics in treating estrogen metabolismrelated disorders

益生菌作為功能性食品廣泛應(yīng)用于健康保健領(lǐng)域。Cani等[33]有關(guān)腸道菌群與肥胖小鼠炎癥相關(guān)性的研究表明，腸道內(nèi)高含量的雙歧桿菌能夠提高有機(jī)體葡萄糖耐受力，并降低炎癥反應(yīng)。腸道菌群能夠提高腸道攝取單糖的能力及肝臟產(chǎn)三酰甘油的能力，從而影響有機(jī)體胰島素抵抗作用[34]。近期的研究報(bào)道顯示干酪乳桿菌、格式乳桿菌能夠抑制肥胖模型體質(zhì)量增長(zhǎng)并有效防治MS[35-36]。盡管，國(guó)內(nèi)外有關(guān)益生菌防治肥胖、糖尿病及其他MS的研究工作很多。但針對(duì)雌激素代謝類疾病防治的相關(guān)研究報(bào)道卻少之又少。益生菌用于雌激素代謝類疾病防治的可能作用機(jī)制圖1所示。

3.1 益生菌對(duì)β-葡萄糖醛酸酶活性的影響

β-葡萄糖醛酸酶是由腸道菌群產(chǎn)生的一類細(xì)胞溶酶體水解酶[37]。β-葡萄糖醛酸酶能夠破壞體內(nèi)雌激素與葡萄糖醛酸的結(jié)合[38]，使得體內(nèi)雌激素重吸收增強(qiáng)，進(jìn)而引起雌激素過高；同時(shí)，高活性的β-葡萄糖醛酸酶可能會(huì)誘發(fā)前致癌物轉(zhuǎn)變?yōu)榻掳┪铮黾訖C(jī)體患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是雌激素相關(guān)癌癥，如乳腺癌、結(jié)腸癌及卵巢癌等[39-40]。Shen Ruiling等[41]研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)影響有機(jī)體β-葡萄醛酸酶活性，從而調(diào)整機(jī)體雌激素水平。該研究利用嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）發(fā)酵乳飼喂大鼠10 d后發(fā)現(xiàn)，大鼠腸道內(nèi)β-葡萄醛酸酶活性開始降低，且停止飼喂10 d后，β-葡萄醛酸酶活性仍然持續(xù)降低。但嗜酸乳桿菌降低β-葡萄糖醛酸酶活性的機(jī)理有待繼續(xù)研究。此外，Uccello[42]和Fan Yujing[43]等的研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌屬和雙歧桿菌屬可以降低腸道內(nèi)產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶菌群的比例，從而降低雌激素重吸收率和雌激素代謝類疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 益生菌在替代HRT治療中的應(yīng)用

激素替代治療是目前臨床上激素代謝類疾病的重要防治措施，但遺憾的是，HRT治療會(huì)增加乳腺癌、膽結(jié)石癥、血栓性靜脈炎等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，所以研究者希望找到一種既可以防治雌激素代謝紊亂及相關(guān)疾病，又對(duì)機(jī)體無不良影響的雌激素替代物。植物雌激素是一類結(jié)構(gòu)和功能與人體雌激素類似的雜環(huán)多酚類化合物，其是否可以替代雌激素成為目前的研究焦點(diǎn)。而大豆異黃酮作為一類重要的植物雌激素，其能夠與脂肪組織中的雌激素感受器結(jié)合，從而調(diào)控有機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞含量，達(dá)到預(yù)防代謝綜合征、更年期骨質(zhì)疏松癥以及雌激素相關(guān)癌癥的目的[44]。但異黃酮在豆類原料及未發(fā)酵豆制品中主要以葡萄糖苷的形式存在，而葡萄糖苷并沒有生物活性，而只有當(dāng)其水解后，才能發(fā)揮異黃酮的益生作用。有研究顯示屎腸球菌（Enterococcus faecium）CRL183能夠增強(qiáng)大豆異黃酮對(duì)腹膜脂肪墊中脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制力，這就表明益生菌能夠提高大豆異黃酮的生物利用率[45]。Lee等[46]利用副干酪乳桿菌副干酪亞種（Lactobacillus paracasei subsp. paracasei）NTU101和植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）NTU102分別發(fā)酵豆乳后，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵豆乳SM101和SM102中具有高生物利用率的異黃酮類物質(zhì)黃豆苷元和染料木素的含量均顯著增加。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥胖模型小鼠體內(nèi)3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化受到抑制，三酰甘油在細(xì)胞內(nèi)的含量也顯著降低，體質(zhì)量增長(zhǎng)速度減慢，其中發(fā)酵豆乳的作用較單獨(dú)菌種添加更顯著。這就說明益生菌的添加，在提高異黃酮生物利用率的同時(shí)還能夠降低機(jī)體體質(zhì)量增加的可能。Marazza等[47]研究了鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）CRL981對(duì)糖尿病小鼠血脂、血糖及抗氧化作用的影響，研究發(fā)現(xiàn)飼喂鼠李糖乳桿菌CRL981發(fā)酵豆乳后的糖尿病小鼠體內(nèi)血糖、糖化血紅蛋白、膽固醇以及甘油三酯含量均顯著降低。這可能是由于鼠李糖乳桿菌 （Lactobacillus rhamnosus）CRL981的高β-葡萄糖苷酶活性使其能夠完全水解葡萄糖甙，大幅提高大豆異黃酮生物活性，高生物活性的大豆異黃酮能夠提高胰島素敏感性，有效降低胰島素抵抗。

3.3 益生菌對(duì)雌激素異常引發(fā)疾病的調(diào)節(jié)作用

雌激素能夠影響機(jī)體陰道上皮細(xì)胞防御功能，體內(nèi)低雌激素水平可能誘發(fā)包括細(xì)菌性陰道炎、尿路感染等炎癥。Wagner等[24]測(cè)定了共同使用雌激素17β-雌二醇和鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）GR-1、羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）RC-14對(duì)陰道上皮細(xì)胞基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示17β-雌二醇能夠抑制IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)；而益生菌能夠抑制核因子NF-κB抑制激酶α、TLR2、TLR6、IL-8以及TNF-α的表達(dá)。Ozkinay等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，混合使用嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）和低劑量的雌三醇對(duì)陰道感染女性進(jìn)行治療后，治療組正常菌群數(shù)較正常組顯著增加（P＜0.000 1），且治療組的陰道乳桿菌分級(jí)也較正常組有明顯提升（P＜0.000 1）。以上研究結(jié)果提示，益生乳桿菌對(duì)炎癥反應(yīng)存在免疫調(diào)節(jié)作用，而雌激素能夠增強(qiáng)陰道上皮細(xì)胞防御功能，二者的結(jié)合使用更能夠有效抑制多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。此外，McMillan等[49]的研究顯示有益生作用的鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）GR-1和羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）RC-14能夠破壞引起細(xì)菌性陰道炎、尿路感染的病原菌生物膜，抑制病原菌的正常生長(zhǎng)，從而提高陰道健康水平。

女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平顯著降低，低雌激素水平引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂而導(dǎo)致人體內(nèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子失衡，可能是導(dǎo)致胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松癥、2型糖尿病等的重要原因。Barreto等[50]通過對(duì)患有代謝綜合征的絕經(jīng)后女性血壓、生化指標(biāo)、免疫學(xué)標(biāo)記的測(cè)定，研究植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）對(duì)有機(jī)體代謝綜合征的影響，結(jié)果表明植物乳桿菌雖然對(duì)有機(jī)體胰島素抵抗能力沒有影響，但是，服用植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）發(fā)酵的發(fā)酵乳后，患病女性空腹血糖含量較對(duì)照組顯著降低。同時(shí)，機(jī)體血脂含量也得到明顯改善，這可能是由于益生菌對(duì)機(jī)體膽固醇的吸收作用或者是益生菌釋放水解酶增加機(jī)體膽鹽含量后，減少了機(jī)體膽固醇的吸收。此外，Kim等[51]通過檢測(cè)飼喂植物乳桿菌發(fā)酵人參產(chǎn)品的雌性糖尿病大鼠的血糖指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)葡萄糖水平和胰島素抵抗作用均顯著降低。上述結(jié)果表明，植物乳桿菌在MS防治中有巨大潛力。

最近的研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌和雙歧桿菌能夠增加卵巢切除動(dòng)物模型的骨密度[52-53]。Kim等[53]的研究表明口服干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）393發(fā)酵乳后，卵巢切除大鼠的骨質(zhì)量密度和骨中礦物質(zhì)含量都有明顯增加。Tomofuji等[54]的研究發(fā)現(xiàn)飼喂長(zhǎng)雙歧桿菌發(fā)酵花椰菜后的大鼠體內(nèi)抗酒石酸酸性磷酸酶陽性（tartrateresistant acid phosphatase-positive，TRAP-positive）破骨細(xì)胞含量顯著低于對(duì)照組，說明長(zhǎng)雙歧桿菌可以抑制骨破骨細(xì)胞的形成，提高有機(jī)體骨密度。羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）6475對(duì)骨骼健康的影響體現(xiàn)在以下兩方面：首先其可以通過提高鈣的溶解度從而促進(jìn)鈣的吸收，其次它還能夠減少上皮細(xì)胞炎癥，進(jìn)而促進(jìn)類雌激素化合物的生成及傳遞，而類雌激素化合物能夠直接調(diào)節(jié)機(jī)體骨細(xì)胞增殖或通過影響腸道上皮細(xì)胞及血液循環(huán)系統(tǒng)間接影響骨細(xì)胞增殖。McCabe等[52]有關(guān)益生菌、腸道炎癥及骨密度相關(guān)性的研究表明，羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）6475能夠顯著降低機(jī)體促炎細(xì)胞因子水平，增加骨體積分?jǐn)?shù)。Ohlsson等[55]向切除卵巢小鼠飲用水中添加益生菌后，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)飼喂副干酪乳桿菌（Lactobacillus paracasei）DSM13434以及混合使用副干酪乳桿菌（Lactobacillus paracasei）DSM13434、植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）DSM15312以及植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）DSM15313后，小鼠體內(nèi)骨損失減少，骨再吸收量得以提升。這可能是由于以上益生菌的添加而導(dǎo)致機(jī)體骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）含量增加，而OPG的增加能夠有效抑制去卵巢小鼠骨密質(zhì)中破骨細(xì)胞的形成，進(jìn)而預(yù)防骨質(zhì)疏松。

4 結(jié)論與展望

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的不斷變化，多種慢性疾病和代謝類疾病的發(fā)生率呈逐年增高的趨勢(shì)。上述研究提示益生菌對(duì)雌激素相關(guān)代謝類疾病有一定作用，為治療慢性及代謝類疾病開辟新的思路。益生菌對(duì)雌激素相關(guān)代謝疾病的治療途徑主要有以下四方面：1）益生菌能夠調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、縮短腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、減少雌激素在機(jī)體內(nèi)的重吸收，進(jìn)而降低由于機(jī)體雌激素過量而引發(fā)的相關(guān)代謝類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。2）益生菌能夠改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)，降低機(jī)體內(nèi)雌激素水平調(diào)節(jié)劑β-葡萄糖醛酸酶活性，從而降低罹患雌激素相關(guān)代謝類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。3）益生菌還可以作為發(fā)酵劑用于豆類制品的發(fā)酵中，提高植物雌激素活性，進(jìn)而促使其取代HRT更好的用于體內(nèi)雌激素缺乏所引發(fā)的相關(guān)疾病。4）益生菌可以減少體內(nèi)促炎因子的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。

綜上所述，益生菌能夠?qū)Υ萍に叵嚓P(guān)性疾病起到治療、輔助治療或預(yù)防作用。益生菌用于治療雌激素相關(guān)性疾病時(shí)，給藥途徑簡(jiǎn)單且類型多樣，但是由于益生菌產(chǎn)品的安全性使得其在部分雌激素相關(guān)性疾病中仍未進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用。同時(shí)，不同益生菌間以及益生菌-宿主間的相互作用機(jī)制也需要研究人員進(jìn)一步的探索和發(fā)現(xiàn)。

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Effects of Probiotics on Estrogen Metabolism and Related Disorders

DING Jia, WANG Huiyan, HE Qiuwen, GUO Liru, ZHANG Heping*
(Key Laboratory of Dairy Biotechnology and Bioengineering, Ministry of Education, Inner Mongolia Agricultural University, Hohhot 010018, China)

In recent years, women’s health problems caused by estrogen metabolic disorder have drawn great public attention. Some studies show that the gut microbiota has a significant impact on the host estrogen metabolism and its metabolites. The application of probiotics can improve the intestinal microbiota by promoting the growth of beneficial bacteria, thereby improving the estrogen metabolism in the body. Besides, probiotics can regulate the host blood circulation, thus improving a wide spectrum of estrogen metabolism-related disorders. This paper reviews the current knowledge of probiotics in relation to estrogen-related diseases, as well as the clinical application of probiotics in preventing and treating estrogen metabolic disorders.

probiotics; gut microbiota; estrogen; estrogen metabolic disorders

10.7506/spkx1002-6630-201 611044

TS201.3

A

1002-6630（2016）11-0248-07

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DING Jia, WANG Huiyan, HE Qiuwen, et al. Effects of probiotics on estrogen metabolism and related disorders[J]. Food Science, 2016, 37(11): 248-254. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201611044. http://www.spkx.net.cn

2015-09-22

國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目（31460389）；國(guó)家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)（奶牛）產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)（CARS-37）

丁佳（1992—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)槿槠飞锛夹g(shù)與工藝學(xué)。E-mail：dingjialulu@126.com

*通信作者：張和平（1965—），男，教授，博士，研究方向?yàn)槿槠飞锛夹g(shù)與工藝學(xué)。E-mail：hepingdd@vip.sina.com