清肺固金湯對晚期非小細胞肺癌患者生存的影響

李明晶 陳 卓盧 義 孫守坤

（吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，長春130012）

清肺固金湯對晚期非小細胞肺癌患者生存的影響

李明晶 陳 卓*盧 義 孫守坤

（吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，長春130012）

目的觀察清肺固金湯維持治療對晚期非小細胞肺癌患者無進展生存期及總生存期的影響。方法對52例在一線化療后達到完全緩解或部分緩解的晚期非小細胞肺癌患者給予清肺固金湯加減口服。結(jié)果清肺固金湯維持治療晚期非小細胞肺癌，其無進展生存期（PFS）為150天（5.0個月），總生存期（OS）為436天（14.5個月），無論在PFS還是OS方面均與目前國內(nèi)外的臨床研究相仿，體現(xiàn)了中藥維持的優(yōu)越性。結(jié)論清肺固經(jīng)湯維持治療晚期非小細胞肺癌可延長患者疾病無進展生存期及總生存期。

非小細胞肺癌；清肺固金湯；維持治療；生存期；中醫(yī)藥療法；肺積

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中NSCLC約占80%～85%。全球范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率居高不下，其發(fā)病率及死亡率均居第一位［1］。近年來，隨著我國現(xiàn)代化、城市化、工業(yè)化進程的不斷加快，肺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢。發(fā)病年齡多在40歲以上，男性發(fā)病率高于女性，近年來女性發(fā)病率上升較快，男女發(fā)病率比例逐步縮?。s為2∶1），5年生存率約為8%～13%［2］。隨著醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，腫瘤的治療思路也不再單純追求消滅或縮小瘤體，而是在抗癌同時考慮到改善患者的機體及精神癥狀，提高生存質(zhì)量。肺癌屬于中醫(yī)學“肺積”、“痞癖”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范疇。中醫(yī)藥已經(jīng)成為肺癌治療的重要組成部分。中醫(yī)藥在諸多方面，如在穩(wěn)定瘤灶，延長帶瘤生存時間、增加機體免疫功能、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減輕放化療毒副作用、延長生存期、抗復發(fā)及轉(zhuǎn)移等方面均顯示出一定的療效和優(yōu)勢。本研究通過觀察清肺固金湯維持治療對晚期非小細胞肺癌患者無疾病進展期和生活質(zhì)量的影響，探討晚期NSCLC維持治療的有效方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料該研究資料收集從2011年10月—2015年12月止來自于吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，均是經(jīng)細胞學或組織學病理診斷為ⅢB/Ⅳ期的初治的非小細胞肺癌且經(jīng)標準一線化療后未采用分子靶向藥或細胞毒性藥物進行維持者，共52例。其中不包括病情在短期內(nèi)迅速惡化、死亡日期距離一線化療結(jié)束不足1個月者。52例患者中，男性36例，平均年齡為57.3歲，女性16例，平均年齡53.4歲。其中腺癌35例，鱗癌12例，其他5例。

1.2 治療方法所有患者在一線化療后達到完全緩解或部分緩解后給予清肺固金湯（龍葵10 g，莪術(shù)10 g，仙鶴草15 g，山慈菇10 g，白花蛇舌草25 g，黃芪20 g，桔梗10 g，雞血藤15 g，薏苡仁20 g，太子參15 g，絞股藍30 g，北沙參15 g，浙貝母10 g），并隨證加減。加減：偏于陰虛者，加麥冬、石斛、百合、五味子等；咳痰不利，痰少而粘者，加膽南星、瓜蔞、生蛤粉、陳皮、半夏、茯苓；痰中帶血，加藕節(jié)、白茅根、仙鶴草、白芨。所有患者每2個月復查肺CT，直至疾病進展。

1.3 觀察指標及評定標準

1.3.1 疾病無進展生存期（PFS）根據(jù)RESIST療效評價體系［3］對腫瘤客觀緩解率進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。PFS定義為患者開始治療至出現(xiàn)疾病進展或末次隨訪時間。研究結(jié)束患者尚未進展則以末次隨訪時間為節(jié)點作為結(jié)尾數(shù)據(jù)。疾病進展前患者死亡則以死亡時間作為結(jié)尾數(shù)據(jù)。以天為計算單位。

1.3.2 總生存期（OS）總生存期（Overall survival，OS）的定義是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。本研究OS特指從病人診斷為肺癌開始至因任何原因引起死亡的時間。仍健在的患者則以末次隨訪日期為結(jié)尾數(shù)據(jù)，以天為計算單位。

2 結(jié)果

2.1 無進展生存期本研究中無進展生存期（PFS）為150天（5.0個月）。見表1。

圖1 無進展生存期（PFS）

2.2 總生存期本研究總生存期（OS）為436天（14.5個月）。見表2。

圖2 總生存期（OS）

對于維持治療，目前研究較多且獲得陽性結(jié)果、具有影響力的藥物主要為第3代化療藥物和分子靶向藥物。Fidias等［4］研究結(jié)果顯示，多西他賽維持治療PFS為5.7個月，較對照組2.7個月效果明顯；并且OS為12.3個月，較對照組9.7個月有所改善。JMEN研究［5］認為培美曲塞單藥維持PFS為4.3個月，較BSC的2.6個月顯著延長。2009年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公布的最終結(jié)果首次證實，培美曲塞維持治療可顯著改善OS（13.4個月vs10.6個月）。INFORM研究［6］顯示吉非替尼維持治療組PFS為4.8個月，較安慰劑組2.6個月明顯延長。該研究PFS平均值182天（6.07個月），中位數(shù)147天（4.9個月）。OS平均值490天（16.3個月），中位數(shù)470天（15.7個月）。結(jié)合上述研究，清肺固金湯對于晚期非小細胞肺癌患者的維持治療，無論在PFS還是OS方面均與上述研究相仿，甚至超過個別化療藥物及靶向藥，充分體現(xiàn)了個體化治療及中藥維持的優(yōu)越性。

3 討論

肺癌的病因病機，《雜病源流犀燭》中認為：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰……為血，皆邪正相搏，邪既勝正不得制之，遂結(jié)成形而有塊”。說明在人體正氣虛損以后，臟腑功能失調(diào)，外邪阻滯于肺，郁積胸中，肺氣失宣，血行凝滯，聚疾生癖形成腫塊。即所謂“邪之所湊，其氣必虛”。對于經(jīng)過一線化療后達到完全緩解或部分緩解的患者，機體多處于氣血、陰津耗傷狀態(tài)，加之化療傷損傷脾胃，中焦無以運化水液，水津失于輸布，聚而為痰。痰濁既成，阻痹脈絡，致使血行不利，而機體本已氣虛，無力推動血行，血流遲緩，漸致瘀滯。如《醫(yī)林改錯》所言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀?！庇羧蚀妫?］認為，血瘀不僅是腫瘤形成發(fā)展的一個主要病理機制，而且見之于病程的各個階段?；熞馃岫緜和?，故多數(shù)患者臨床可見瘀證［8］。全國腫瘤舌象研究協(xié)作組統(tǒng)計12448例惡性腫瘤患者的舌象，其中暗紅舌及紫舌占53.45%，此為血瘀證重要標志［9］。由此可見，肺癌患者多有瘀血存在，血瘀貫穿肺癌發(fā)生發(fā)展的全過程。實驗研究發(fā)現(xiàn)，祛瘀化痰法具有抗肺癌轉(zhuǎn)移作用，其機制可能在于影響肺癌細胞組織因子（TF）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、E鈣黏素（E-cad）、白細胞分化抗原44（CD44）的蛋白合成和基因轉(zhuǎn)錄兩個水平的表達，進而影響腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移和侵襲以及細胞外基質(zhì)的降解和腫瘤血管的生成，從多步驟、多環(huán)節(jié)、多靶點抑制肺癌轉(zhuǎn)移［10］。

維持治療的理論基礎是基于Goldie假說［11］，是指患者完成初始化療既定的化療周期數(shù)，并達到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用有效的單藥化療進行延續(xù)治療。維持治療的主要目的是延緩疾病進展、預防癥狀惡化、維持體能狀態(tài)以使患者能接受更多的治療，并最終延長總生存期。

清肺固金湯是我科經(jīng)多年臨床經(jīng)驗為氣虛血瘀型晚期非小細胞肺癌而創(chuàng)建的。方中以龍葵、仙鶴草為君藥，二藥具有散瘀消腫，清熱解毒的作用?，F(xiàn)代藥理表明，龍葵及仙鶴草均具有DNA復制、促進腫瘤細胞凋亡、增強機體免疫能力，具有免疫調(diào)節(jié)和細胞毒的雙重作用［12-13］。莪術(shù)、山慈菇、白花蛇舌草，三者合而為臣，消癰散結(jié)，以加強君藥的活血化瘀作用。黃芪、太子參為佐藥。二藥為補氣藥，歸脾、肺經(jīng)?，F(xiàn)代藥理證實其具有免疫調(diào)節(jié)作用。貝母、絞股藍及桔梗作為使藥，具有化痰、止咳、平喘的作用。其中桔梗系開提肺氣之品，“可為諸藥舟揖，載之上浮”。能引藥入肺經(jīng)，借桔梗載諸藥上浮，引歸于肺，益肺利氣，借肺之布精而養(yǎng)全身。全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效。本研究針對晚期NSCLC的維持治療進行臨床療效探討，結(jié)果表明清肺固金湯治療氣陰兩虛、氣虛血瘀型晚期NSCLC可以延長疾病無進展生存期及總生存期。

4 結(jié)語

雖然化療藥物及靶向藥等對晚期非小細胞肺癌的維持治療取得了一定療效，但由于其存在毒副作用多、過度治療、費用昂貴等弊端使臨床應用受到一定限制。中醫(yī)辨證論治治療，具有毒副反應小、依從性好、治療費用低、全面兼顧和個體化治療等優(yōu)勢，在腫瘤維持治療方面的優(yōu)越性日益受到重視。但由于肺癌的病因病機復雜，目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標準、樣本量小、缺乏可靠的對照組、在量化方面不夠精確等，需在以后的臨床進一步探討，為中醫(yī)藥維持治療肺癌提供更加堅實的循證醫(yī)學證據(jù)。

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Effect of Qingfei Gujin Decoction on Survival of Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer

LI Mingjing，CHEN Zhuo，LU Yi，SUN Shoukun
（Department of Ttraditional Chinese Medicine and West Medicine，Jilin Cancer Hospital，Changchun 130012，China）

Objective To observe the effect of Qingfei Gujin decoction on progression-free survival and overall survival received maintenance therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer.Methods 52 cases of patients in a line to achieve complete remission after chemotherapy or partial response of patients with advanced non-small cell lung cancer were given modified Qingfei Gujin decoction.Results Qingfei Gujin decoction in the maintain treatment of advanced non-small cell lung cancer，the progressionfree surial（PFS）was 150 days（5.0 months），the overall survival（OS）was 436 days（14.5 months），no matter in the aspect of PFS or OS all with similar clinical research at home and abroad.Conclusion Qingfei Gujin decoction in the maintain treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer can prolong disease progression-free survival and overall survival.

non-small cell lung cancer；Qingfei Gujin decoction；maintenance treatment；survival；therapy of traditional Chinese medicine；pulmonary retention

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.20.036

1672-2779（2016）-20-0079-03

楊杰 本文校對：肖宏宇

2016-06-06）

*通訊作者：7498389@qq.com