2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物的微波促進(jìn)合成及抗菌活性

馮俊娜,彭紹輝,崔朋雷,陳華,李小六

(1.河北大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北省化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定　071002；2.中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院 地球科學(xué)與資源學(xué)院，河北 保定　071000；3.中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院外國(guó)語學(xué)院，河北 保定　071000；4.河北農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，河北 保定　071001)

?

2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物的微波促進(jìn)合成及抗菌活性

馮俊娜1,2,彭紹輝3,崔朋雷1,4,陳華1,李小六1

(1.河北大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北省化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定071002；2.中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院 地球科學(xué)與資源學(xué)院，河北 保定071000；3.中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院外國(guó)語學(xué)院，河北 保定071000；4.河北農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，河北 保定071001)

以芳醛和硫代水楊酸為原料，微波輻射5分鐘，合成了2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物，該反應(yīng)具有時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn).目標(biāo)化合物通過IR、NMR、MS和元素分析等方法確定結(jié)構(gòu).初步測(cè)試了化合物對(duì)大腸桿菌和痢疾桿菌的抑制活性.結(jié)果表明：2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物有明顯地抑菌作用.

微波輻射；2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮；抗菌活性

細(xì)菌對(duì)人類、動(dòng)植物和環(huán)境既有用處又有危害，如廣泛存在于環(huán)境中的甲烷氧化菌為維持生態(tài)平衡做出了巨大貢獻(xiàn)[1]，但一些細(xì)菌是病原體，會(huì)導(dǎo)致破傷風(fēng)、傷寒、肺結(jié)核、肺炎等疾病.如大腸桿菌，正常情況下，與人體互生互利，但是當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)，大腸桿菌就作為致病菌使機(jī)體感染，引起腹瀉、敗血癥等疾病.痢疾桿菌是一類耐寒性極強(qiáng)的病菌，可引起急慢性細(xì)菌性痢疾.同時(shí)，隨著藥劑的大量使用，細(xì)菌對(duì)常規(guī)殺菌劑的抗藥性已引起廣泛的關(guān)注[2-4].因此，研究開發(fā)新型有效的殺菌劑有重要意義.

苯并[1,3]噁噻烷-4-酮是一類重要的藥效基團(tuán)[5-8]，其衍生物多具有殺菌、殺蟲、抗病毒等生物活性[9-10].目前，此類化合物的合成主要有2種方法，其一是以硫代水楊酸和芳醛為原料，醋酸溶劑下常壓回流，但收率較低(2%～62%)[11]；另一種方法是以相應(yīng)的亞楓為原料，通過Pummerer反應(yīng)分子內(nèi)縮合高收率的得到苯并[1,3]噁噻烷-4-酮[5-8]，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng).微波輻射有機(jī)合成反應(yīng)，由于具有反應(yīng)時(shí)間短、環(huán)境友好、操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，在有機(jī)合成特別是雜環(huán)化合物的合成中得到廣泛應(yīng)用[12-14].鑒于苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的諸多生物活性，本文以芳醛和硫代水楊酸為原料，微波封管條件下，一步高效地合成了系列苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物，并測(cè)試了所合成化合物的抗大腸桿菌和痢疾桿菌的活性.

1　材料與方法

1.1主要儀器與試劑

微波合成儀為美國(guó)CEM 公司生產(chǎn)的 Discover S-class；核磁共振譜用BRUKER AC-P600(600 MHz)型核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜(ESI)用Agilent G6300離子阱液相質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定；紅外譜圖由美國(guó)Varian公司生產(chǎn)的Varian-640型紅外儀測(cè)定；元素分析用HERAEUS(CHNO，rapid)型元素分析儀；熔點(diǎn)由SGW X-4 顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)測(cè)定；柱層析硅膠(粒徑為45-75 μm)及薄層層析硅膠(TLC,GF254)由青島海洋化工廠生產(chǎn).本工作所用其他試劑均為分析純，無水試劑均按照常規(guī)方法處理，水為二次蒸餾水.

1.22-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的合成

將硫代水楊酸1(1.0 mmol)和芳香醛2(0.5 mmol)加入到10 mL微波反應(yīng)管中，在縮合劑N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺DCC(1 mol)和催化劑4-二甲氨基吡啶DMAP(0.1 mol)的催化下，以1 mL無水甲苯為溶劑，100 ℃微波輻射反應(yīng)5 min.反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，在反應(yīng)液中加入20 mL CH2Cl2.依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓旋蒸除去溶劑，殘留物以硅膠柱V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 7∶1～20∶1分離得到目標(biāo)化合物3.合成如式1所示.

式 1　2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的合成Scheme 1　Synthesis of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones

1.3抗菌活性測(cè)試

抗大腸桿菌和痢疾桿菌活性測(cè)定采用平板菌落計(jì)數(shù)法.具體操作如下：精確稱取制備的化合物3a-3k，以等質(zhì)量的諾氟沙星為對(duì)比，用少量DMSO溶解后，分別加入培養(yǎng)基中，至濃度均為25 μg/mL倒平板，凝固后即制備出藥物平板；然后，在超凈工作臺(tái)中，取病原菌斜面1支，加入10 mL無菌水，用滅菌竹簽輕輕刮取培養(yǎng)基表面的菌苔，打散，漩渦振蕩器振蕩均勻，制成菌懸液；取菌懸液1 mL加入到9 mL無菌水中，振蕩均勻制成稀釋液，再吸取1 mL 該稀釋液加入到9 mL無菌水中，振蕩均勻制成稀釋液，以此類推，制備系列梯度菌懸液；各吸取稀釋6次的梯度菌懸液70 μL，分別加入到藥物平板和不加藥的培養(yǎng)基平板(對(duì)照)上，用滅菌三角刮涂布均勻，做好標(biāo)識(shí)，置于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h；24 h后，進(jìn)行菌落計(jì)數(shù).計(jì)算公式為抑菌率=(對(duì)照組菌落數(shù)-藥物平板菌落數(shù))/對(duì)照組菌落數(shù)×100%.2結(jié)果與討論

2.12-芳基苯并噁噻烷-4-酮的合成

近年來，微波輻射因其顯著的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用在雜環(huán)化合物的合成中.本文以芳醛2a-2k和硫代水楊酸為原料，在縮合劑DCC和催化劑DMAP的作用下，微波輻射100 ℃反應(yīng)5 min得到了2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮3a-3k.由于反應(yīng)過程中硫代水楊酸與DCC發(fā)生副反應(yīng)，致使當(dāng)苯甲醛與硫代水楊酸物質(zhì)的量比例為1∶1時(shí)，原料苯甲醛有剩余，于是提高硫代水楊酸的用量，并確定苯甲醛與硫代水楊酸的物質(zhì)的量比為1∶2.同時(shí)，對(duì)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了探討.最終確定，最佳反應(yīng)條件為：n(苯甲醛)∶n(硫代水楊酸)=1∶2，1 mol DCC和0.1 mol DMAP，微波加熱溫度 100 ℃，5 min.合成的化合物通過IR、1H NMR、13C NMR、MS和元素分析等確定結(jié)構(gòu)，并測(cè)定了目標(biāo)化合物的熔點(diǎn)(見表1)，其中化合物3d、3e、3g、3h和3i是新化合物，并補(bǔ)充了已知化合物的碳譜數(shù)據(jù).

表1　化合物3a～3k的產(chǎn)率和熔點(diǎn)

續(xù)表1

2.2抗大腸桿菌和痢疾桿菌活性測(cè)定

測(cè)定了目標(biāo)化合物3a-3k對(duì)大腸桿菌和痢疾桿菌的抑制作用(表2)，諾氟沙星為陽性對(duì)照品.結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)大腸桿菌和痢疾桿菌均有一定的抑制作用.其中，化合物3a、3b、3e和3k的抑菌率均高于陽性對(duì)照品，最好的是化合物3b，其對(duì)大腸桿菌的抑制率達(dá)到96.5%.化合物3d和3i的抑菌活性亦表現(xiàn)出不錯(cuò)的抑菌活性，略低于諾氟沙星.其余化合物表現(xiàn)出弱的抑菌效果.構(gòu)效關(guān)系分析表明，苯環(huán)不取代(3a)或鄰位有取代基的化合物(3b、3d、3e和3i)，有利于化合物的抗菌活性，而具鹵素基團(tuán)更佳.雜環(huán)如呋喃環(huán)(3k)也有利于化合物的抗菌活性.鄰位強(qiáng)吸電基的存在(如硝基，3f)，或?qū)ξ蝗〈鷮?dǎo)致化合物的抑菌活性降低.以上構(gòu)效關(guān)系分析，將有助于指導(dǎo)2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮類抗菌化合物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾.

表2　化合物3a～3k的抗大腸桿菌和痢疾桿菌活性測(cè)試

3　結(jié)論

以芳醛和硫代水楊酸為原料合成2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的最佳反應(yīng)條件：芳醛為0.5 mmol，硫代水楊酸為1 mmol，1 mol DCC和0.1 mol DMAP，1 mL甲苯為溶劑，微波加熱溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間5 min.目標(biāo)產(chǎn)物收率71.3%～98.3%.該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡(jiǎn)單、環(huán)境友好、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為此類化合物的合成提供一條高效方便快捷的方法.

抗菌活性結(jié)果表明，該類化合物對(duì)大腸桿菌和痢疾桿菌具有較強(qiáng)的抑制活性.此結(jié)果對(duì)于后續(xù)高活性的抗菌劑的設(shè)計(jì)及合成有重要意義.

[1]CHEN J,JIANG X W,GU J D.Existence of novel phylotypes of nitrite-dependent anaerobic methane-oxidizing bacteria in surface and subsurface sediments of the south china sea[J].Geomicrobiology Journal,2015,32:1-9.

[2]GAI W Y,WANG J W,WANG J,et al.Molecular classification and drug resistance analysis ofEscherichiacoliisolated from poultry in China[J].International Journal of Clinical and Experimental Medicine,2015,8(1):836-844.

[3]ZHANG C,LI W L,LIU W H,et al.T4-Like phage bp7,a potential antimicrobial agent for controlling drug-resistantEscherichiacoliin chickens[J].Applied and Environmental Microbiology,2013,79(18):5559-5565.

[4]張繼瑜,鄧旭明,閻繼業(yè),等.痢疾桿菌福氏2a及其環(huán)丙沙星耐藥株gyrA和parC基因耐藥性決定區(qū)的序列分析[J].中國(guó)獸醫(yī)科技,2003,33(4):20-25.

ZHANG J Y,DENG X M,YAN J Y,et al.Sequencing and analysis of gyrA and parC genes and the QRDRs in laboratory-induced ciprofloxacin-resistant mutants of Shigella flexneri 2a[J].Chinese Journal of Veterinary Science Technology,2003,33(4):20-25.

[5]OAE S,NUMATA T.A novel cyclization reaction of o-carboxyhenyl and o-carbamoylphenyl sulfoxides,Formation of benzoxathiane dihydrobenzothiazine and benzoisothiazoline[J].Tetrahedron,1974,30:2641-2646.

[6]SHIMIZU M,SHIMAZAKI T,YOSHIDA T,et al.Synthesis of 1,2-benzisothiazolin-3-ones by ring transformation of 1,3-benzoxathiin-4-one 1-oxides[J].Tetrahedron,2012,68:3932-3936.

[7]NANDI B,KUNDU N G.A general and highly regio and stereoselective method for the synthesis of (E)-2-(2-arylvinyl)-3,1-benzoxathiin-4-ones through palladium-copper catalysis[J].Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2001:1649-1655

[8]YAMANAKA M,SHIMADA S,ANDO W,et al.Synthesis of 2-alkylidene-3,1-benzoxathiin-4-ones by the pummerer type reaction[J].Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements,2015,190:1307-1308.

[9]NASON H K,MOWRY D T.2-methyl-4-keto-1,3-benzothioxane[P].United States：CP 2496741A,1950-2-7.

[10]SENNING A,LAWESSON S O.A-Substituted sulfides.Ⅸ.The formation of the 4-thiaisochroman-1-one system[J].Acta Chemica Scandinavica,1962,16:1175-1182.

[11]SENNING A,LAWESSON S O.Chemistry of a-substituted sulfides.Ⅲ.Synthesis of 3-aryl-4-thiaisochroman-1-ones[J].Arkiv foer Kemi,1961,17:261-264.

[12]馮俊娜,李曉慧,邵潔,等.二芳基苯并1,3-噻嗪烷-4-酮衍生物的微波促進(jìn)合成及其HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性[J].有機(jī)化學(xué),2015,35(6):1370-1374.

FENG J N,LI X H,SHAO J,et al.Microwave assisted synthesis and Anti-HIV-RT activity of diaryl benzo[1,3]thiazin-4-ones[J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2015,35(6):1370-1374.

[13]KANAGARAJAN V,GOPALAKRISHNAN M.Domino way toward the synthesis of novel 4-(4-morpholinophenyl)-6-aryl-6H-1,3-thiazin-2-amines under focused microwave irradiation catalyzed by heterogeneous NaHSO4.SiO2and their in vitro microbiological evaluation[J].Pharmaceutial Chemistry Journal,2011,45(4):248-256.

[14]SAIKIA P,GOGOI S,BORUAH R C.A facile synthesis of steroidal and nonsteroidal pyrimidines under microwave irradiation[J].Tetrahedron Letters,2015,56:2106-2109.

(責(zé)任編輯：梁俊紅)

Microwave assisted synthesis and antibacterial study of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones

FENG Junna1,2,PENG Shaohui3,CUI Penglei1,4,CHEN Hua1,LI Xiaoliu1

(1.Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province,College of Chemistry and Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002,China;2.School of Earth Science and Resources,China University of Geosciences Great Wall College，Baoding 071000,China;3.School of Foreign Languages, China University of Geosciences Great Wall College, Baoding 071000,China;4.College of Science, Agricultural University of Hebei,Baoding 071001,China)

A series of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones were synthesized by aromatic aldehyde and thiosalicylic acid under microwave irradiation for 5 min.The reaction is fast,simple and has high yield.The structures of the synthesized compounds were characterized by IR,NMR,MS spectra and elemental analysis.Antibacterial (EscherichiacoliandDysenterybacillus)activities of the compounds againstEscherichiacoliandDysenterybacilluswere evaluated.The results showed that 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones had good antibacterial activity.

microwave irradiation;2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones;antibacterial activity

10.3969/j.issn.1000-1565.2016.04.011

2016-01-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21372060)；河北省自然科學(xué)杰出青年基金(培育)(B2015201005)；河北省高等學(xué)校科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目(Z2015157)；保定市科技局項(xiàng)目(15ZF072)；中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院科研項(xiàng)目(ZDCYK01507)

馮俊娜 (1982—)，女，河北保定人，中國(guó)地質(zhì)大學(xué)長(zhǎng)城學(xué)院講師，主要從事有機(jī)合成方面的研究.

E-mail：794497930@qq.com

陳華(1977—)，男，江西貴溪人，河北大學(xué)教授，博士，主要從事有機(jī)合成方面的研究.E-mail:hua-todd@163.com

O621.3

A

1000-1565(2016)04-0396-06