復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇系統(tǒng)評價

郭宇鴿，鄧桂明，歐陽林琪

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙410007）

復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇系統(tǒng)評價

郭宇鴿，鄧桂明，歐陽林琪

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙410007）

目的系統(tǒng)評價復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)全面檢索復(fù)方丹參滴丸治療外傷性癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果共納入11個隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1 055例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組比對照組具有更好的抗癲癇療效，能降低患者的血清炎癥指標(biāo)［腫瘤壞死因子- （TNF- ）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）］水平，增加血漿一氧化氮（NO）含量；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效優(yōu)于單用抗癲癇藥物，且未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較好，值得臨床推廣。

復(fù)方丹參滴丸；隨機(jī)對照試驗(yàn)；外傷性癲癇；系統(tǒng)評價；Meta分析

外傷性癲癇（PTE）是指顱腦損傷后出現(xiàn)的嚴(yán)重癲癇并發(fā)癥，具有突然性、短暫性、反復(fù)性和長期性等特點(diǎn)，臨床完全控制與治愈較困難［1］。目前，我國對該病的治療多采用西藥治療，但治愈率不高，且病情易反復(fù)。復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參、三七、冰片，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，用于治療胸中憋悶及心絞痛［2］。現(xiàn)代研究表明，該藥對外傷性癲癇臨床療效良好。近年來，采用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床研究報(bào)道較多，但其有效性及安全性尚未得到普遍認(rèn)可。本研究中采用Meta分析方法評價復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型

均為復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象

研究對象均為經(jīng)腦電圖、顱腦CT或MRI檢查和相關(guān)入院檢查明確診斷為腦外傷并發(fā)癲癇的患者。并排除有癲癇病史或家族史，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，既往有丹參、三七或冰片過敏史，合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的非孕婦及哺乳期患者。年齡、性別不限。

1.1.3干預(yù)措施

對照組患者給予常規(guī)抗癲癇藥物，試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸。常規(guī)抗癲癇藥物包括丙戊酸鈉、苯巴比妥、卡馬西平和地西泮等。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)

癲癇癥狀療效參考《癲癇外科學(xué)》［3］；血清炎癥指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；血漿一氧化氮（NO）含量；不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表；綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論、試驗(yàn)研究、個案報(bào)道等類型的文獻(xiàn)；診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，數(shù)據(jù)不足，無法利用的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略

由2位研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，通過計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WANFANG DATA）及英文數(shù)據(jù)庫PubMed。檢索關(guān)鍵詞中文包括“復(fù)方丹參滴丸”“外傷性癲癇”“臨床研究”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”等，英文包括“posttraumatic epilepsy”“Compound DANSHEN dripping pill”“Clinical trial”“RCT”等。檢索時間從建庫至2016年6月。

1.4納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2位研究者獨(dú)立采用Jadad量表評分法［4］評價納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，評價項(xiàng)目包括隨機(jī)分組方法、盲法、退出與失訪，滿分為5分，≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，＜3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。對評分結(jié)果進(jìn)行交叉核對，若有分歧則通過討論或根據(jù)第三方解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。先對各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，利用I2和P確定統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，再根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果對相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)整后進(jìn)行Meta分析。P＞0.10為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，研究采用固定效應(yīng)模型Meta分析；P≤0.10且I2＞50%為有高度異質(zhì)性，進(jìn)行描述性分析或敏感分析；P≤0.10且I2≤50%為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR），連續(xù)型資料采用平均差（MD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，效應(yīng)量大小均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（CI）表示。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

初步檢索185篇文獻(xiàn)，其中CNKI檢出89篇，VIP檢出49篇，萬方數(shù)據(jù)庫檢出47篇，PubMed檢出0篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文，并進(jìn)行質(zhì)量評價后，進(jìn)一步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11篇文獻(xiàn)，共1 055例，其基本情況見表1。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的11篇文獻(xiàn)均為RCT研究，其中4篇用隨機(jī)數(shù)字表法分組［6，8，12，14］，1篇按就診順序分組［5］，6篇提到“隨機(jī)分組”，但未說明具體的隨機(jī)方式［7，10-11，13，15］；有5篇提及不良反應(yīng)［10-11,13-15］；所有文獻(xiàn)基本資料一致，但均未提及分配序列隱藏、盲法及隨訪情況。

表1　納入研究基本信息

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效

11個研究均報(bào)道了使用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間的差異無異質(zhì)性（P=0.75，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2.89，95%CI（1.98，4.22），P＜0.000 01，試驗(yàn)組與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物對外傷性癲癇患者的癥狀改善明顯優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)抗癲癇藥物治療，見圖1。

2.3.2血清炎癥指標(biāo)IL-6

納入了8項(xiàng)研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.004＜0.10，I2=67%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD=-13.19，95%CI（-13.65，-12.72），P＜0.000 01，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標(biāo)IL-6水平，見圖2。

2.3.3血清炎癥指標(biāo)TNF-α

納入了8項(xiàng)研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD= -1.03，95%CI（-1.15，-0.91），P＜0.000 01，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標(biāo)TNF-α水平，見圖3。

2.3.4血清炎癥指標(biāo)CRP

納入了8項(xiàng)研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD= -4.45，95%CI（-4.74，-4.15），P＜0.000 01，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物能顯著降低血清炎癥指標(biāo)CRP水平，見圖4。

2.3.5血漿NO含量

圖1?。◤?fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇臨床療效的影響對比森林圖

納入了5項(xiàng)研究［5-8，11］，共535例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MD=1.63，95%CI（1.21，2.06），P＜0.000 01，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物能提高患者血漿NO水平，見圖5。

圖2　（復(fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇IL-6水平的影響對比森林圖

圖3?。◤?fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇TNF- 水平的影響對比森林圖

圖4　（復(fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇CRP水平的影響對比森林圖

2.3.6不良反應(yīng)

共有5項(xiàng)研究［10-11，13-15］統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，440例患者中，有24例出現(xiàn)不同程度的咳嗽、上腹不適等不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組13例，對照組11例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，OR=1.19，95%CI（0.52，2.73），P=0.68，試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖6。

2.3.7偏倚分析與敏感性分析

對納入研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，呈不對稱散點(diǎn)狀，表明存在一定的發(fā)表偏倚。血清炎癥指標(biāo)與血漿NO含量的Meta分析異質(zhì)性較大，通過剔除質(zhì)量較低的研究和改變效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化，分析結(jié)果穩(wěn)定。

3　討論

3.1研究對象與干預(yù)措施

研究對象均為顱腦外傷所致的癲癇患者，其性別、年齡、病程、癲癇類型等基本資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。干預(yù)措施為復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物，對照組為常規(guī)抗癲癇藥物，但復(fù)方丹參滴丸的用藥周期與療程有一定差異性，且患者的依從性不同，均可能對合并結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

3.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不一，無高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，部分文獻(xiàn)未說明隨機(jī)方法，在隨機(jī)隱藏分配、盲法、隨訪等方面均未提及，可能存在一定程度的偏倚，影響了結(jié)果的穩(wěn)定性。

3.3結(jié)局指標(biāo)

本研究中對5項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了分析，其中主指標(biāo)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)均參考《癲癇外科學(xué)》制訂，覆蓋了腦電圖、癲癇發(fā)作頻率等臨床改善情況，提高了研究的真實(shí)性與可靠性。但各研究多為小樣本研究，缺乏多中心、大樣本研究數(shù)據(jù)，且研究對象均為中國人，使結(jié)果指標(biāo)具有一定的局限與偏倚。

圖5?。◤?fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇血漿NO含量的影響對比森林圖

圖6?。◤?fù)方丹參滴丸+抗癲癇藥物）與抗癲癇藥物對外傷性癲癇不良反應(yīng)的影響對比森林圖

綜上所述，本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物對外傷性癲癇的療效明確，對其癥狀的改善、血清炎癥指標(biāo)的減少、血漿NO含量的提高均明顯優(yōu)于單用常規(guī)抗癲癇藥物治療，極具研究價值。但目前關(guān)于復(fù)方丹參滴丸輔助治療外傷性癲癇的臨床研究報(bào)道并不多，本研究在納入文獻(xiàn)的數(shù)量及質(zhì)量上也存在一定局限性，缺乏設(shè)計(jì)良好、多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，仍需展開更多大規(guī)模、高質(zhì)量試驗(yàn)來對本研究結(jié)果進(jìn)行完善。

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SystemReview of Compound Danshen Dripping Pills Combined with RegularAntiepileptic Drugs in Treating Traumatic Epilepsy

Guo Yuge，Deng Guiming，Ouyang Linqi
（Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan，China410007）

ObjectiveTosystematically assess theefficacy and safety of Compound Danshen Dripping Pillscombined with regular antiepileptic drugs in treating traumatic epilepsy.M ethodsThe related experimental literature regarding to the application of CompoundDanshen Dripping Pills for traumatic epilepsywas searchedvia computer，then Review Manager 5.2 was used to initial the system evaluation.Results11 randomized trials involving 1 055 patients were included in study.Meta-analysis showed that the experimental group were superior than control group in respect to antiepileptic efficacy，and the serum inflammatory level of patients was reduced in terms of tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），C reactive protein（CRP）.Moreover，the treatment increased plasma NO contentsimultaneously.Therewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroupsconsideringtheincidencerateofadversereactions.ConclusionCompound Danshen Dripping Pills combined with regular antiepileptic drugsis better than single antiepileptic drug in treating traumatic epilepsy.There is no extra incidence rate of adverse reactions，and it demonstrates better safety，which is worthy of clinical promotion.

Compound Danshen Dripping Pills；randomized controlled trial；traumatic epilepsy；system review；meta-analysis

R969.4；R285.6

A

1006-4931（2016）18-0054-05

郭宇鴿（1987-），女，湖南株洲人，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）490381406@qq.com；鄧桂明（1974-），博士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）guimingd1004@163.com。

（2016-06-13）