注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合阿維A治療中重度斑塊狀銀屑病的療效和安全性觀察

王維寧 方栩 黃瓊

200040上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科

·藥物與臨床·

注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合阿維A治療中重度斑塊狀銀屑病的療效和安全性觀察

王維寧 方栩 黃瓊

200040上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科

最近傳統(tǒng)系統(tǒng)用藥和生物制劑聯(lián)合用于治療銀屑病。維A酸作為非免疫抑制劑，不會增加生物制劑毒性風險，成為聯(lián)合治療的良好選擇之一。腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）抑制劑目前作為治療中重度銀屑病的二線用藥，主要應用于銀屑病患者對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療不能耐受、禁忌和（或）無效時，但較昂貴的價格限制了其使用［1］。我們采用低劑量TNF-ɑ抑制劑聯(lián)合阿維A治療中重度銀屑病，試圖在保證療效的基礎上，降低患者的經濟負擔。

一、研究對象

病例來自2012年1月至2013年5月復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科門診。入選標準：中、重度尋常性斑塊狀銀屑病，年齡18～65歲；病程≥6個月；受損體表面積≥10%，PASI評分≥10；以前至少接受過1次局部或全身治療，但效果不佳；育齡期婦女妊娠試驗陰性；自愿簽署知情同意書。排除標準：有其他活動性皮膚疾病影響病情評估者；4周內接受過研究性藥物、生物制劑、免疫抑制劑（包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、潑尼松）或光療治療者；2周內接受過糖皮質激素、維生素D衍生物、煤焦油等外用治療；1周前接受過大劑量抗生素治療；確認阿維A治療無效或過敏者；有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統(tǒng)病變和脫髓鞘疾病或病史者；孕婦、哺乳期婦女；正處于嚴重的局部或全身急、慢性感染期間，或有結核病史者；轉氨酶高于正常值上限1.5倍以上；惡性腫瘤患者或有腫瘤家族史者。

二、研究方法

1.分組：研究者根據(jù)受試者入組時間順序分配到相應的治療組。分組方案：聯(lián)合組10例，皮下注射益賽普25mg/周，口服阿維A 20 mg/d；益賽普組10例，皮下注射益賽普50 mg/周；阿維A組11例，口服阿維A 20 mg/d。療程12周。以上藥品均由上海中信國健藥業(yè)股份有限公司提供。

2.療效評估：計算治療前和治療后第4、8、12周的銀屑病皮損面積和嚴重度指數(shù)（PASI），評定PASI改善達到50%、75%和 90%（PASI50、PASI75和 PASI90）的受試者比例，PASI改善＜50%為無效。計算治療前和治療后第4、8、12周的皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI），評定銀屑病對患者生活質量影響的變化。

3.安全性評價：治療前和治療第4、8、12周隨訪時測量體溫、脈搏、呼吸和血壓，檢測血常規(guī)、肝腎功能；治療前及治療第12周檢測尿常規(guī)、尿妊娠試驗（育齡期婦女）、X線胸片、心電圖檢查等，治療前做T-spot和HIV檢測。詳細記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、頻度、持續(xù)時間、采用措施與結局、是否終止治療。

4.統(tǒng)計學分析：采用SAS統(tǒng)計分析軟件。采用雙側檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計意義。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，計量資料采用t檢驗和方差分析、多重比較；計數(shù)資料采用Personχ2檢驗，當不滿足χ2檢驗條件時，用Fisher確切概率法檢驗。

三、結果

1.一般情況：31例患者參加本試驗，包括27例男性和4例女性，29例完成全部12周的治療，阿維A組1例因口唇干、1例因口唇干合并膿皰和耳聾脫落。三組間脫落率、剔除率、年齡、性別、治療前病情和病程等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.各組治療后PASI50、PASI75和PASI90比較：聯(lián)合組治療第4周時達PASI50的患者比例和治療第8周時達PASI75的患者比例均稍高于其他兩組；第12周時聯(lián)合組達PASI50的患者比例與益賽普組相當，益賽普組達PASI90的患者比例稍高于其他組，但3個時間點達到PASI50、PASI75和PASI90患者比例各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

3.DLQI比較：治療第4、8和12周，各組DLQI值均有所減少，聯(lián)合組由治療前15.700±8.616分別降至12.900±7.549、10.700± 7.631、9.400± 5.739，益賽普組由 17.70±6.929降至 12.800±5.653、9.900±7.141、7.100±5.280，阿維A組由 15.360±4.433降至 12.890±3.296、10.440±4.216、9.670±5.385，各組內治療后各時間點與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。多重比較顯示，治療第4、8和12周，各組之間DLQI減少值差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

4.安全性評估：治療12周，聯(lián)合組出現(xiàn)口唇干燥3例，急性胃腸炎1例，毛囊炎1例，口角炎1例，小關節(jié)痛1例，血小板升高1例，白細胞升高2例，肝功能異常3例；益賽普組上呼吸道感染2例，眩暈1例，嗜睡1例，失眠1例，瘙癢1例，尿蛋白異常1例，尿糖異常2例，白細胞升高2例，肝功能異常5例；阿維A組口唇干5例，上呼吸道感染1例，足癬1例，耳聾1例，皮疹處出現(xiàn)膿皰1例，血小板升高2例，肝功能異常2例。除阿維A組1例患者因口唇干、1例因口唇干合并膿皰和耳聾退出治療外，其他患者均未因不良反應停藥。急性胃腸炎、上呼吸道感染均無發(fā)熱，患者自行用抗生素或抗病毒中成藥治療1～3 d后癥狀均消失。

表1 各組銀屑病患者治療后不同時間達PASI50、PASI75和PASI90的例數(shù)

四、討論

隨著對銀屑病發(fā)病機制的研究深入和生物工程技術的發(fā)展，阻斷免疫異常的靶向生物制劑如融合蛋白、單克隆抗體、重組細胞因子等應用于其治療取得良好效果，且不良反應少，給傳統(tǒng)治療效果不佳的銀屑病患者帶來了新的希望。益賽普是由人TNF-ɑ受體p75的胞外部分與人IgG1 Fc段構成的完全二聚體，平均半衰期4.8 d。其在體內可與血清中可溶性TNF-ɑ高效結合，阻斷TNF-ɑ與細胞表面TNF受體結合，降低其生物活性［2］。益賽普治療中、重度尋常性銀屑病的臨床療效和安全性的多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的臨床試驗顯示，益賽普比甲氨蝶呤起效快，治愈率高，且毒性反應?。?］。目前益賽普已用于難治性銀屑病的治療,進一步證實其療效顯著，起效快，安全性好。但價格昂貴限制了其使用。我們期望通過采用低劑量益賽普聯(lián)合阿維A治療中、重度銀屑病患者，達到良好的治療效果，同時減輕患者的經濟負擔。

本研究雖然顯示，聯(lián)合組第12周時達PASI50的患者比例與益賽普組相當，略優(yōu)于阿維A組，但差異無統(tǒng)計學意義。但 Gisondi等［4］的研究顯示，阿維 A（0.4 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合依那西普（25 mg/周皮下注射）組和單獨依那西普組效果相當，且顯著優(yōu)于單獨阿維A組，特別是第24周后聯(lián)合治療組達到PASI75的患者比例為44%（8/18），單獨依那西普組為45%（10/22），這與既往隨機臨床研究中單獨依那西普25 mg每周2次治療24周的的效果相似（44%～45%）［5-6］，而單獨阿維A組僅為30%（6/20）。本研究例數(shù)較少可能是造成與既往研究結果差異的原因。在我們的研究中無論聯(lián)合還是單獨阿維A治療組，患者均出現(xiàn)口干癥狀，其是影響患者生活質量的重要因素，1例因此退出試驗。雖然益賽普單獨治療組肝功能異常人數(shù)略多，但異常程度均低于阿維A組。

我們的研究雖然沒有顯示益賽普和維A聯(lián)合與單獨應用之間療效存在統(tǒng)計學差異，但仍然提示半量益賽普聯(lián)合阿維A治療可達到全量益賽普的功效，且患者的耐受性好，為銀屑病的長期治療提供新的策略。

［1］中華醫(yī)學會皮膚性病分會銀屑病學組.中國銀屑病治療專家共識（2014版）［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（3）:213-215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.017.Psoriasis Group of Chinese Society of Dermatology.Consensus on the treatment of psoriasis in China（2014）［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:213-215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.017.

［2］Wooley PH,Dutcher J,Widmer MB,et al.Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor FC fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice［J］.J Immunol,1993,151（11）:6602-6607.

［3］黃瓊,楊勤萍,方栩,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療尋常性銀屑病多中心、隨機、雙盲試驗［J］.中華皮膚科雜志,2007,40（11）：655-658.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.11.001.Huang Q,Yang QP,Fang X,et al.Treatment of psoriasis vulgaris with a recombinant human tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein:a multicentre,randomized,double blind trial［J］.Chin J Dermatol,2007,40 （11）：655-658.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.11.001.

［4］Gisondi P,Del GM,Cotena C,et al.Combining etanercept and acitretin in the therapy of chronic plaque psoriasis:a 24-week,randomized,controlled,investigator-blinded pilot trial［J］.Br J Dermatol,2008,158 （6）:1345-1349.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08564.x.

［5］Leonardi CL,Powers JL,Matheson RT,et al.Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis［J］.N Engl J Med,2003,349（21）:2014-2022.DOI:10.1056/NEJMoa030409.

［6］Papp KA,Tyring S,Lahfa M,et al.A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety,efficacy,and effect of dose reduction［J］.Br J Dermatol,2005,152 （6）:1304-1312.DOI:10.1111/j.1365-2133.2005.06688.x.

黃瓊，Email：blueqiong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.020

2015-11-03）

（本文編輯：尚淑賢）