英夫利西單抗治療重度銀屑病17例臨床觀察

朱晨雨 孫秋寧 舒暢 李蕓 樊雪 張心瑜 陳典

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

英夫利西單抗治療重度銀屑病17例臨床觀察

朱晨雨 孫秋寧 舒暢 李蕓 樊雪 張心瑜 陳典

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）在銀屑病的發(fā)病中起重要作用［1］。近年來，生物制劑在中、重度銀屑病尤其既往治療中療效不佳的銀屑病患者中應(yīng)用日益廣泛。英夫利西單抗（IFX）是一種人鼠嵌合性抗TNF-α單克隆抗體，美國FDA在2006年批準(zhǔn)該藥用于治療銀屑病。現(xiàn)將我科自2013年12月以來應(yīng)用IFX治療的17例銀屑病患者情況報(bào)道如下。

一、對象和方法

所有患者為2013年12月至今就診于北京協(xié)和醫(yī)院的重度銀屑病患者，其中男13例，女4例，年齡21～53（43.25±9.23）歲，病程 1～30（11.71± 7.32）年。5例為關(guān)節(jié)病性銀屑病，3例為紅皮病性銀屑病，2例為膿皰性銀屑病，7例為重度尋常性銀屑病。所有患者接受IFX治療前均曾接受其他口服、外用藥物或照光治療，其中1例患者曾用甲氨蝶呤（MTX）單藥治療半年后好轉(zhuǎn)，但停藥1個(gè)月后復(fù)發(fā)，后應(yīng)用環(huán)孢素出現(xiàn)牙齦增生，血壓、血糖升高等；3例患者曾接受不同時(shí)間依那西普治療，1例曾治療3個(gè)月后好轉(zhuǎn)，但停藥1年后復(fù)發(fā)，另2例治療效果均不明顯；1例患者曾接受阿達(dá)木單抗治療3個(gè)月后皮疹完全消退，但停藥2年后復(fù)發(fā)。1例患者有明確家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期或近期有懷孕計(jì)劃的女性患者；有結(jié)核及乙型肝炎患者及病毒攜帶者（HBsAg、HBeAg和HBcAb任意一項(xiàng)陽性或肝功能異?；騂BV-DNA＞103拷貝/mU）和丙型肝炎患者。所有患者簽署知情同意書。

17例患者接受IFX單藥治療，每次5 mg/kg，在第0、2和6周時(shí)靜脈注射，之后每8周治療1次，每次用藥前均予鹽酸苯海拉明肌內(nèi)注射抗過敏治療。在治療開始后第6周和14周對患者療效進(jìn)行評估，對全部患者進(jìn)行治療前后銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分。PASI改善率（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

二、結(jié)果

1例患者因第1次輸液過程中出現(xiàn)皮疹停藥，1例膿皰性銀屑病患者2次治療后因皮疹仍較前增多拒絕繼續(xù)用藥，其余15例患者仍規(guī)律隨訪治療中，3例完成3次隨訪，其余均完成4～7次隨訪。

6周時(shí)，14例達(dá)PASI50，9例患者可達(dá)PASI75，1例患者達(dá)PASI90。11例患者至少接受14周治療，第14周時(shí)評估除1例患者達(dá)PASI50外，其余患者均可達(dá)PASI75，其中4例患者可達(dá)PASI90。對于其中5例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者，關(guān)節(jié)腫痛均有明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)疼痛評分（10 cm視覺模擬評分法）在第 2、6、14 周時(shí)改善率分別達(dá) 2/5、4/5、4/5。2 例患者有明顯甲改變，表現(xiàn)為空甲、甲畸形及脫落，治療后患者指甲及趾甲較前略有好轉(zhuǎn)。尋常性銀屑病患者與紅皮病性銀屑病患者之間療效無明顯差異。

安全性評估方面，在我們臨床隨訪過程中，1例患者在第3次用藥前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶較前輕度升高，加用保肝藥物后監(jiān)測肝酶降至正常。所有患者仍在進(jìn)一步隨訪治療中。

三、討論

大量研究表明，TNF-α在角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)和記憶性T細(xì)胞的募集及效應(yīng)功能中起重要作用［2］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α制劑在銀屑病治療中顯示出理想效果。

Langley等［3］研究推斷，與依那西普和阿達(dá)木單抗相比，IFX更能有效誘導(dǎo)銀屑病緩解。IFX是一種抗TNF-α的鼠-人嵌合單克隆抗體，由鼠IgG的Fab段與人類IgG的Fc段部分嵌合組成，能與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-α結(jié)合，阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體P55和P57蛋白結(jié)合，使TNF-α喪失生物活性。IFX單抗對于中-重度斑塊狀銀屑病及關(guān)節(jié)病性銀屑病具有很好療效［4-6］，推薦劑量為3～5 mg/（kg·次）靜脈滴注，給藥時(shí)間為0、2、6周，以后每8周1次。Menter等［7］報(bào)道一項(xiàng)IFX及是否連續(xù)應(yīng)用治療中重度銀屑病的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)連續(xù)用藥效果好，且療效在一定程度上與劑量相關(guān)。因此，我們隨訪的患者均使用5 mg/（kg·次）。

我們觀察17例患者，其中12例已完成IFX治療后第6周和第14周的評估，患者皮損均得到明顯改善（圖1、2），PASI改善情況與既往研究基本相符［8］，合并關(guān)節(jié)炎的患者關(guān)節(jié)癥狀也明顯好轉(zhuǎn)。此外，甲銀屑病也是銀屑病常見表現(xiàn)之一，既往研究發(fā)現(xiàn)，IFX對于甲銀屑病亦有一定效果［9］。我們的患者中，有2例出現(xiàn)嚴(yán)重甲損害，經(jīng)6～7次IFX治療后，指甲及趾甲病變好轉(zhuǎn)不明顯，甲好轉(zhuǎn)情況落后于皮疹好轉(zhuǎn)情況。

引起的最主要不良反應(yīng)為呼吸道感染和輸液反應(yīng)，另外常見的還有惡心、腹痛、消化不良、乏力、皮疹等，大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕至中度。其中，由于IFX具有抑制分枝桿菌刺激激活CD4+T淋巴細(xì)胞及減少分枝桿菌刺激后快速釋放干擾素γ的CD4+記憶性T淋巴細(xì)胞數(shù)量的雙重作用，因此結(jié)核為最常見的感染類型［10］。我們隨訪的患者中，在用藥前均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等常規(guī)檢查及血細(xì)胞沉降率、X線胸片、結(jié)核感染特異性T細(xì)胞檢測（TB-SOPT）等檢查，結(jié)果正常方可用藥，所有患者隨訪過程中未見結(jié)核感染或其他感染出現(xiàn)。在治療過程中，有1例患者第1次輸液時(shí)即出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為軀干、四肢多發(fā)紅斑伴癢，予停藥、補(bǔ)液及加強(qiáng)抗過敏治療后好轉(zhuǎn)，之后未再用藥。1例患者在第3次用藥前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝酶較前輕度升高，加用保肝藥物后監(jiān)測肝酶降至正常，2個(gè)月后停用保肝藥物并隨訪至今，患者肝酶均正常。余未見不良反應(yīng)，提示IFX在臨床中長期應(yīng)用較為安全。

綜上，IFX治療中重度銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎具有起效迅速、療效顯著、安全性好等特點(diǎn)，可顯著改善患者生活質(zhì)量。但我們僅觀察17例，其療效與安全性有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察及隨訪。此外，對于臨床癥狀已獲明顯改善的患者，Menter等［6］發(fā)現(xiàn)，維持期規(guī)則用藥較按需用藥更有效。目前上述15例患者仍在規(guī)律用藥及隨訪中。

圖1 尋常性銀屑病經(jīng)英夫利西單抗治療前后比較 1A：治療前；1B：治療第2周；1C：治療第6周 圖2 紅皮病性銀屑病經(jīng)英夫利西單抗治療前后比較 2A：治療前；2B：治療第2周；2C：治療第6周

［1］Gottlieb AB,Chamian F,Masud S,et al.TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques［J］.J Immunol,2005,175（4）:2721-2729.DOI:10.4049/jimmunol.175.4.2721.

［2］Kimber I,Cumberbatch M,Dearman RJ,et al.Cytokines and chemokines in the initiation and regulation ofepidermal Langerhans cell mobilization ［J］.Br J Dermatol,2000,142（3）:401-412.DOI:10.1046/j.1365-2133.2000.03349.x.

［3］Langley RG,Strober BE,Gu Y,et al.Benefit-risk assessment of tumour necrosis factor antagonists in the treatment of psoriasis［J］.Br J Dermatol,2010,162（6）:1349-1358.DOI:10.1111/j.1365-2133.2010.09707.x.

［4］Ahmad K,Rogers S.Three years′experience with infliximab in recalcitrant psoriasis［J］.Clin Exp Dermatol,2006,31（5）:630-633.DOI:10.1111/j.1365-2230.2006.02170.x.

［5］Warren RB,Brown BC,Lavery D,et al.Biologic therapies for psoriasis:practical experience in a U.K.tertiary referral centre［J］.Br J Dermatol,2009,160 （1）:162-169.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08865.x.

［6］余曉玲,晉紅中.英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病性銀屑病進(jìn)展［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（3）:223-225.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.023.Yu XL,Jin HZ.Infliximab for the treatmentofpsoriatic arthropathica:an update［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:223-225.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.023.

［7］Menter A,Feldman SR,Weinstein GD,et al.A randomized comparison of continuous vs.intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2007,56（1）:31.DOI:10.1016/j.jaad.2006.07.017.

［8］張?zhí)玫?李琳琳,羅妙璇.英夫利西單抗治療尋常性銀屑病七例［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（6）:438-439.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.024.Zhang DT,Li LL,Luo MX.Infliximab for the treatment of seven patients with psoriasis vulgaris［J］.Chin J Dermatol,2015,48（6）:438-439.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.024.

［9］Fabroni C,Gori A,Troiano M,et al.Infliximab efficacy in nail psoriasis.A retrospective study in 48 patients ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（5）:549-553.DOI:10.1111/j.1468-3083.2010.03826.x.

［10］Gómez-Reino JJ,Carmona L,Angel Descalzo M,et al.Risk of tuberculosisin patientstreated with tumornecrosisfactor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection ［J］.Arthritis Rheum,2007,57 （5）:756-761.DOI:10.1002/art.22768.

孫秋寧，Email：osrain@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.021

2015-07-29）

（本文編輯：尚淑賢）