腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經(jīng)功能的相關(guān)性分析

華力明，劉凌云，曾維軍

（湘南學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州423000）

腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經(jīng)功能的相關(guān)性分析

華力明，劉凌云，曾維軍

（湘南學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州423000）

目的探討腦出血（ICH）患者血清白介素-6（IL-6）與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平變化及其與神經(jīng)功能的相關(guān)性。方法選擇2015年1月至2016年1月在湘南學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的高血壓腦出血（HICH）患者45例作為觀察組，選擇同期在該院體檢中心體檢的有基礎(chǔ)疾病體檢者45例作為對照組。兩組均給予常規(guī)藥物治療。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組血清IL-6、VEGF水平，比較治療前后患者血清IL-6、VEGF水平變化。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）及日常生活活動能力（ADL）量表對兩組患者進行入院時及治療21 d后神經(jīng)功能缺損程度及ADL評估并進行相關(guān)性分析。結(jié)果治療后觀察組患者血清IL-6水平明顯降低，VEGF水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；ICH患者NIHSS評分與血清VEGF水平呈負相關(guān)（r＝-0.818 7，P＜0.01），但與IL-6水平呈正相關(guān)（r＝0.817 0，P＜0.01）；ADL量表評分與血清VEGF水平呈正相關(guān)（r＝0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關(guān)（r＝-0.822 3，P＜0.01）。結(jié)論VEGF可促進ICH患者神經(jīng)功能恢復(fù)，IL-6可加重ICH患者神經(jīng)功能損害。

腦出血；白細胞介素6；血管內(nèi)皮生長因子；神經(jīng)功能；酶聯(lián)免疫吸附測定

隨著高血壓患者的逐年增多，腦出血（ICH）患者的發(fā)病率、致殘率、病死率日益增加，嚴重危害人類的生命健康。近年來，卒中單元的成立、及早進行介入治療及神經(jīng)功能康復(fù)鍛煉對ICH患者神經(jīng)功能的恢復(fù)有了突破性的進展，然而如何最大限度地促進神經(jīng)細胞再生修復(fù)，減少腦出血患者的繼發(fā)損傷，降低ICH患者致殘率一直是眾多學(xué)者研究的熱點問題。白介素-6（IL-6）是參與炎癥及免疫反應(yīng)的炎性細胞因子，是參與人體免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有神經(jīng)營養(yǎng)保護和神經(jīng)毒性的雙重作用，在缺血狀態(tài)下，高水平的IL-6參與了神經(jīng)損傷［1］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有內(nèi)皮細胞特性，是潛能的有絲分裂原，能促進內(nèi)皮細胞的增殖與分化，可促進新生血管發(fā)生、受損血管恢復(fù)、側(cè)支循環(huán)建立，具有神經(jīng)細胞親嗜性［2］。VEGF可促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、分化、定向遷移，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)［3］。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測高血壓腦出血（HICH）患者及同期健康體檢者血清IL-6、VEGF水平，比較治療前后兩組患者血清IL-6、VEGF水平變化，探討腦出血患者IL-6與VEGF水平變化及其與神經(jīng)功能的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選擇2015年1月至2016年1月在湘南學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的高血壓腦出血（HICH）患者45例作為觀察組，其中男23例，女22例；年齡43～65歲，平均（54.00±6.75）歲；根據(jù)高血壓病史、發(fā)病時血壓水平、神經(jīng)功能缺損程度、頭顱CT結(jié)果診斷HICH。同時選擇同期在湘南學(xué)院附屬醫(yī)院體檢中心體檢的健康體檢者45例作為對照組，其中男22例，女23例；年齡40～68歲，平均（53.60±6.86）歲。兩組患者均知情同意，且性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2納入及排除標準患者均滿足中華醫(yī)學(xué)會第4次腦血管病學(xué)術(shù)會議規(guī)定的腦出血診斷標準，并符合下列條件者：（1）發(fā)病至入院時間為24 h內(nèi)；（2）經(jīng)頭顱CT證實，均為基底節(jié)區(qū)腦出血，出血量為10～15 mL，血腫未破入腦室；（3）呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定。排除標準：（1）近2周內(nèi)有感染者或入院后合并感染者；（2）半年內(nèi)有手術(shù)、創(chuàng)傷及心、腦卒中病史者；（3）血管畸形、血管炎或凝血機制障礙所致腦出血者；（4）合并嚴重心、腦、腎疾病，癌癥，免疫系統(tǒng)疾病及激素治療者；（5）出血破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔出血者。以保證CT測定出血量的準確性。

1.2方法

1.2.1治療方案觀察組給予常規(guī)治療，包括脫水降低顱內(nèi)壓［甘油果糖氯化鈉注射液（浙江天瑞藥業(yè)有限公司）、甘露醇注射液（上海華源長富藥業(yè)）］，控制血壓、血糖及給予H2受體拮抗劑，護腦，維持水、電解質(zhì)平衡等。對照組給予常規(guī)治療，包括控制血壓、血糖等。

1.2.2檢測方法（1）血清IL-6、VEGF水平測定：入選病例均于入院時及治療后第21天后清晨抽取空腹肘靜脈血4 mL，室溫放置，離心后，保留上清液，放于-80℃低溫冰箱中保存待檢。應(yīng)用ELISA法對IL-6、VEGF水平進行檢測。（2）神經(jīng)功能缺損程度評分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對觀察組患者進行入院時及治療21 d后進行評分。（3）日常生活活動能力（ADL）評分：采用ADL量表對觀察組患者進行入院時及治療21 d后進行評分。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后血清IL-6水平比較治療后觀察組患者血清IL-6水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后血清VEGF水平比較治療后觀察組患者血清VEGF水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表1　兩組患者治療前后血清IL-6水平比較（±s，pg/mL）

表1　兩組患者治療前后血清IL-6水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01。

組別觀察組對照組n 治療前治療后45 45 86.78±21.23 28.21±6.71 70.21±20.21a28.62±5.98

表2　兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）

表2　兩組患者治療前后血清VEGF水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01。

組別觀察組對照組n 治療前治療后45 45 233.24±59.32 160.24±42.20 527.38±90.34ab161.00±40.20

2.3觀察組血清VEGF、IL-6水平與NIHSS評分、ADL評分的相關(guān)性分析HICH患者神經(jīng)功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關(guān)（r=-0.818 7，P＜0.01），與IL-6水平呈正相關(guān)（r=0.817 0，P＜0.01）；見圖1。HICH患者ADL與血清VEGF水平呈正相關(guān)（r=0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關(guān)（r=-0.822 3，P＜0.01）。見圖2。

圖1　血清VEGF、IL-6水平與NIHSS評分相關(guān)性

圖2　血清VEGF、IL-6水平與ADL評分相關(guān)性

3　討論

ICH屬大腦實質(zhì)內(nèi)自發(fā)性出血，主要是由于高血壓致小動脈硬化、腦血管破裂形成，又稱HICH。ICH是中老年人常見的急性腦血管病，是我國腦血管病中死亡率最高的臨床類型。然而，目前ICH的治療仍局限于內(nèi)科保守脫水治療及外科手術(shù)清除血腫治療，治療方案較少，其研究也不如對缺血性腦血管疾病深入。

一方面，ICH后血腫周圍腦組織的繼發(fā)性損傷是導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的主要原因，其中最重要的病理變化是繼發(fā)性腦水腫。腦水腫的形成原因極其復(fù)雜，血腫液中紅細胞溶解后血紅蛋白的釋放，炎性細胞因子的參與在腦水腫的形成過程中起重要作用，目前炎性細胞因子被認為是免疫反應(yīng)中的基本介質(zhì)，直接或間接地參與炎癥細胞的活化和浸潤［4-5］。細胞因子IL-6是一種重要的炎性細胞因子，可通過增強中性粒細胞的毒性，促進內(nèi)皮細胞表達細胞間黏附分子，誘導(dǎo)化學(xué)趨化因子水平升高，使更多的炎癥細胞募集到病灶部位，從而加重炎性反應(yīng)［6-7］。

另一方面，腦出血后機體存在自我修復(fù)過程，包括血管生成、內(nèi)源性神經(jīng)干細胞遷移分化、神經(jīng)組織再生等［8-9］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，VEGF不僅能夠促進內(nèi)皮細胞增殖、促進血管生成，還具有保護神經(jīng)元、抗細胞凋亡、促進神經(jīng)組織再生的作用［10］。Jiang等［11］采用加入VEGF的培養(yǎng)基體外培養(yǎng)大鼠海馬區(qū)的神經(jīng)干細胞（NSCs），發(fā)現(xiàn)添加了VEGF的培養(yǎng)基較未添加的培養(yǎng)基NSCs增殖的量更多且分化程度更好，說明VEGF可促進NSCs的增殖，并誘導(dǎo)NSCs的完整分化。有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在腦出血時表達上調(diào)，并呈動態(tài)變化趨勢，發(fā)揮促進血管生成和神經(jīng)保護作用，與本研究結(jié)果一致［12］。

ICH后機體在應(yīng)激下，一方面通過自身代償、促進保護性因子VEGF的表達，從而提高神經(jīng)元抗損傷的能力，促進神經(jīng)元的修復(fù)、再生、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建。另一方面炎性細胞因子IL-6水平升高，從而加重炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清IL-6水平較治療前明顯降低，VEGF水平較治療前明顯升高（P＜0.01），且觀察組患者發(fā)病后血清IL-6、VEGF水平均較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；HICH患者神經(jīng)功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關(guān)（r=-0.818 7，P＜0.01），與IL-6水平呈正相關(guān)（r=0.817 0，P＜0.01）；HICH患者ADL與血清VEGF水平呈正相關(guān)（r=0.825 6，P＜0.01），與IL-6水平呈負相關(guān)（r=-0.822 3，P＜0.01），表明VEGF可促進HICH患者神經(jīng)功能恢復(fù)，IL-6可加重HICH患者神經(jīng)功能損害，與Ewen等［5］研究結(jié)果一致。

總之，對ICH患者IL-6、VEGF水平的影響因素及其確切機制尚需進一步探討。抑制危險性因子IL-6水平的升高及促進保護性因子VEGF的提高，可以從分子水平上極大地提高ICH患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。

［1］FontanellaM，RaineroI，GalloneS，etal.Interleukin6genepolymorphisms are not associated with aneurysmal subarachnoid haemorrhage in an Italianpopulation［J］.JNeurolNeurosurgPsychiatry，2008，79（4）：471-473.

［2］劉凌云，湯永紅.丁苯酞對急性腦梗死患者療效及VEGF、BDNF、bFGF水平的影響［J］.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（5）：419-422.

［3］Chen SQ，Cai Q，Shen YY，et al.Combined use of NGF/BDNF/bFGF promotes proliferation and differentiation of neural stem cells in vitro［J］. Int J Dev Neurosci，2014，38（38）：74-78.

［4］Li X，Wang R，Wang X，et al.Relevance of IL-6 and MMP-9 to cerebral arteriovenousmalformationandhemorrhage［J］.MolMedRep，2013，7（4）：1261-1266.

［5］EwenT，Qiuting L，Chaogang T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF-α and upregulation of IL-10 in a rat model of intracerebralhemorrhage［J］.CellBiochemBiophys，2013，66（2）：337-346.

［6］Zhao QJ，Zhang XG，Wang LX.Mild hypothermia therapy reduces blood glucose and lactate and improves neurologic outcomes in patients with severe traumatic brain injury［J］.J Crit Care，2011，26（3）：311-315.

［7］魏恒，張華，張化明，等.高血壓腦出血患者血清CRP及IL-6變化及臨床意義［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2014，19（6）：348-350.

［8］陳志穎，殷小平，唐洲平.內(nèi)源性神經(jīng)干細胞與腦出血［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2013，8（2）：148-151.

［9］Yu M，Li H，Liu Q，et al.Nuclear factor p65 interacts with Keap1 to repress the Nrf2-ARE pathway［J］.Cell Signal，2011，23（5）：883-892.

［10］溫秀杰，劉魯川，王堯，等.堿性成纖維生長因子和表皮生長因子對脊髓神經(jīng)干細胞增殖與分化的影響［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2014，22（2）：121-125.

［11］JiangZ.Neurotrophicfactorsparticipateinproliferationand differentiation of neural stem cells：literature retrieval results based on Web of Science［J］. Chinese J Tissue Engineering Res，2012，16（14）：2597-2606.

［12］楊茜，羅永杰.血管內(nèi)皮生長因子與腦出血的關(guān)系研究進展［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2014，5（3）：204-205.

Change of IL-6 and VEGF levels in patients with intracerebral hemorrhage and analysis on their correlation with neural functions

Hua Liming，Liu Lingyun，Zeng Weijun
（Department of Neurology，Affiliated Hospital of Xiangnan College，Chenzhou，Hunan 423000，China）

ObjectiveTo investigate the change of serum interleukin-6（IL-6）and vascularendothelial growth factor（VEGF）levels in the patients with intracerebralhemorrhage（ICH）and their correlation with the neural functions.MethodsFortyfive cases of ICH hospitalized in the neurology department of our hospital from January 2015 to January 2016 were selected as the observation group and contemporaneously 45 individuals undergoing the physical examination served as the control group.The two groups were given the conventional therapy.ELISA was adopted to detect serum IL-6 and VEGF levels in the two groups.Their changes were compared between before and after treatment.The neurological functions impairment condition at admission and on 21 d after treatment was evaluated by adopting the National Institutes of Heath Stroke Scale（NIHSS）and the activity of daily living（ADL）.Moreover the correlation analysis was performed.ResultsThe serum IL-6 level after treatment in the observation group was significantly decreased，while the VEGF level was significantly increased，the difference was statistically significant（P＜0.01）；the NIHSS score in the ICH patients was negatively correlated with the serum VEGF level（r＝-0.818 7，P＜0.01），but positively correlated with the IL-6 level（r＝0.817 0，P＜0.01）；the ADL scale score was positively correlated with the serum VEGF level（r＝0.825 6，P＜0.01）and negatively correlated with the IL-6 level（r＝-0.822 3，P＜0.01）.ConclusionVEGF may promote the recovery of neural functions in the patients with ICH and IL-6 may aggravate their neural damage.

Intracerebral hemorrhage；Interleukin-6；Vascularendothelial growth factor；Enzyme-linked immunosorbent assay

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.013

A

1009-5519（2016）19-2974-03

華力明（1960-），碩士研究生，主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病方面的研究。

（2016-05-22）