鐵狀態(tài)與認知功能關(guān)系的研究進展

杜蕓　任野萍　王琴

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·述評·

鐵狀態(tài)與認知功能關(guān)系的研究進展

杜蕓任野萍王琴

鐵是人體的重要組成元素。鐵缺乏和鐵過載對人體健康都有一定程度損害。先前的動物和人類研究報道,缺鐵不僅表現(xiàn)為貧血,也影響運動性能、心理發(fā)展、認知和行為功能，全面降低生活質(zhì)量。流行病學(xué)及臨床試驗結(jié)果證實，慢性腎臟病患者常存在一定程度的鐵缺乏。維持鐵的充足狀態(tài)是管理慢性腎臟病貧血的重要措施。該文對近年來有關(guān)鐵狀態(tài)與認知功能的研究進行綜述，包括不同人群鐵狀態(tài)和認知功能的相關(guān)研究及鐵狀態(tài)和認知功能障礙相關(guān)的機制等。

鐵缺乏；鐵過載；慢性腎臟??；貧血；認知功能

鐵缺乏是指機體總鐵含量降低的狀態(tài), 包括鐵減少期、紅細胞生成缺鐵期和缺鐵性貧血3個階段，缺鐵是世界范圍的一個主要健康問題，影響超過四分之一的世界人口[3]。鐵過載是指機體總鐵含量升高的狀態(tài)[4]。認知是一種人類心理活動，是指個體認識和理解事物的心理過程。它包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面。認知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認知功能損害, 從輕度認知功能損害到癡呆。認知功能障礙又稱為認知功能衰退、認知功能缺損或認知殘疾[5]。現(xiàn)將有關(guān)鐵狀態(tài)與認知功能的研究作如下介紹。

一、不同人群鐵狀態(tài)和認知功能的相關(guān)研究

1. 兒童及青少年

鐵狀態(tài)和認知功能的關(guān)系在兒童及青少年中有廣泛的研究，但仍然存在爭議。一項針對泰國南部貧困社區(qū)427名兒童的研究發(fā)現(xiàn)，認知功能隨著鐵缺乏兒童血紅蛋白濃度的增加而提高，但不隨著鐵充足兒童血紅蛋白濃度的改變而改變。這項研究顯示了鐵缺乏兒童的血紅蛋白和認知功能的劑量-反應(yīng)關(guān)系，而在鐵充足兒童中無類似現(xiàn)象[6]?？梢娙辫F引起的認知功能受損，可能獨立于貧血而存在。此外，一項針對印度中部某鄉(xiāng)村中學(xué)100名12～15歲青春期女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與非缺鐵的女性相比，缺鐵女性學(xué)習(xí)成績、智商、心理平衡得分、注意力和集中比分、言語記憶和識別能力均下降[7]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院比較了鐵治療與安慰劑對3歲以下缺鐵性貧血兒童精神運動發(fā)育和認知功能的影響。他們認為，無明確的證據(jù)表明在開始鐵治療后30 d內(nèi)缺鐵性貧血的兒童在精神運動發(fā)育和認知功能方面有改善，較長期的治療效果也尚未清楚。需要進一步行大型隨機對照試驗與長期隨訪加以闡明[8]。

2. 育齡女性

WHO估計, 缺鐵性貧血影響30%育齡女性,而在美國,約15%的20～49歲女性處于鐵缺乏狀態(tài)，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了在發(fā)達國家及發(fā)展中國家均需注意鐵缺乏問題[9]。處于生育年齡的婦女容易發(fā)生缺鐵，一項有關(guān)18～35歲女性的雙盲、安慰劑對照、分層干預(yù)研究顯示，鐵狀況是影響育齡婦女認知能力的重要因素。貧血的嚴重程度主要影響認知任務(wù)的處理速度，缺鐵嚴重程度影響認知功能的準確性，鐵缺乏對認知的影響不僅限于發(fā)育中的大腦[10]?？紤]到大學(xué)生群體在高等教育中認知的需求較高，故需特別關(guān)注其缺鐵狀態(tài)。美國加利福尼亞大學(xué)的42名非貧血女大學(xué)生體內(nèi)的鐵為8.1～24.2 mg/kg，她們均完成了一項標準化的認知測試，結(jié)果表明其鐵狀態(tài)與中樞執(zhí)行功能呈正相關(guān)[9]。

3. 老年人

隨著年齡增加，即使沒有任何病理改變，老年人認知功能障礙的發(fā)生率也急劇增加。一項有關(guān)大學(xué)醫(yī)院的老年醫(yī)學(xué)門診的622名老年人的橫斷面研究結(jié)果顯示，缺鐵性老年人簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分較低,此現(xiàn)象也出現(xiàn)在無貧血者中。該研究結(jié)果顯示，缺鐵使認知功能下降,這種影響?yīng)毩⒂谪氀嬖赱11]。另外也有關(guān)于鐵過載與認知功能的研究，一項有關(guān)療養(yǎng)院貧血老年人的研究顯示其有較差的生理和認知功能，鐵和MMSE評分之間存在顯著負相關(guān)，而過氧化物酶活性與MMSE評分之間存在正相關(guān)，但鐵沉積與氧化應(yīng)激無關(guān)聯(lián)[12]。但有研究顯示不同結(jié)果，一項澳大利亞800名老年人的縱向研究顯示，異常體鐵儲存(低或高)不太可能顯著影響其認知功能或癡呆的發(fā)病率[13]。此外，有學(xué)者從巴爾的摩老齡化縱向研究(BLSA)樣本中抽取827名老年人進行研究，結(jié)果顯示較大的紅細胞體積與較差的認知功能有關(guān)，貧血和炎癥似乎不能解釋紅細胞體積和認知之間的關(guān)系，需行進一步的研究以闡明這種關(guān)聯(lián)背后的機制[14]。

4. 慢性腎臟患者

在慢性腎臟病發(fā)展的各個階段，認知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險均較高,在血液透析患者中，中到重度認知功能障礙的患病率是普通人的2倍多，這不僅降低了患者的生活質(zhì)量,而且增加其透析死亡風(fēng)險[15-16]。然而,慢性腎臟病患者認知功能障礙高患病率的確切原因未明，有研究表明，許多因素包括腦血管疾病、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、透析失衡、尿毒癥毒素(ut)、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、維生素B12缺乏、腎小球濾過率下降、睡眠障礙等均會導(dǎo)致慢性腎臟病患者的認知功能下降[17-23]。慢性腎臟病患者的缺鐵狀態(tài)主要由慢性失血以及尿毒癥腸炎降低腸道對鐵的吸收等造成，缺鐵可能直接或間接導(dǎo)致慢性腎臟病患者認知功能下降[24]。一項針對缺鐵性貧血的非透析慢性腎臟病患者的多中心隨機對照研究顯示，99例受試者在不接受紅細胞生成刺激劑治療的情況下，被隨機分配為接受口服組或靜脈注射鐵3個月組。結(jié)果顯示2組血紅蛋白的增加情況相似，而接受靜脈補鐵者的鐵蛋白改善情況較口服鐵劑者更好，其生活質(zhì)量提高更明顯[25]。

二、鐵狀態(tài)和認知功能障礙相關(guān)的機制

鐵在氧的運輸和儲存中起重要作用,也是各種生化過程中的重要輔助因子，包括線粒體電子傳遞、細胞能量代謝等[6]。鐵對激素的生產(chǎn)、蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)遞質(zhì)合成、兒茶酚胺代謝和DNA合成必不可少[6]。鐵是正常神經(jīng)元代謝所必需的，在神經(jīng)髓鞘形成、神經(jīng)遞質(zhì)合成和神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)中有重要的生理作用。因此，缺鐵可能通過改變大腦的新陳代謝進而影響大腦的認知功能。然而機體中存在過多的鐵也可能是有害的，一項有關(guān)老年男性總體和長期回憶的研究顯示,與中間濃度相比，過低和過高的血清鐵含量與總體和長期回憶均呈顯著的倒U型關(guān)系[26]。隨著年齡的增加，大腦的鐵積累與許多老年慢性神經(jīng)系統(tǒng)性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)[27]。

三、相關(guān)研究中的問題和局限性

通過各種神經(jīng)心理學(xué)檢查可以量化地評估個體的總體認知功能和特異的認知域狀況，還可以發(fā)現(xiàn)某些日常生活中難以覺察的認知功能損害。先前的研究試圖確定缺鐵與認知功能之間的相關(guān)性，但可能由于檢測認知的量表缺乏足夠靈敏度，故尚未得出確切的結(jié)論，因此評估認知的測試需要有一個標準化的方法。此外，鐵缺乏、貧血與認知功能障礙等因素間如何相互影響，還存在疑問，均需要在大型的研究中作進一步驗證。

四、展望

鐵狀態(tài)對認知功能的影響不僅限于發(fā)育中的兒童和青少年，對鐵需求量較高的育齡女性以及認知功能處于減退狀態(tài)的老年人均有一定程度的影響。從慢性腎臟病患者的角度來看，鐵狀態(tài)對認知功能障礙的影響十分重要。認知的改變對教育、職業(yè)目標、工作和生活質(zhì)量有潛在的影響。認知功能障礙的發(fā)展是長期過程，在疾病進展的后期特別是認知功能嚴重障礙后再開始治療雖仍可能延緩認知功能衰退的進程，但已有的損害多不能逆轉(zhuǎn)。慢性腎臟病患者認知功能障礙的危險因素尚未完全確定,故明確腎功能損害和腦功能之間相互作用的病理生理機制非常重要，需要進行更多的研究來評估相關(guān)的潛在危險因素。在腎臟病領(lǐng)域，缺鐵狀態(tài)和認知功能障礙關(guān)系的研究較少，如果慢性腎臟病患者認知功能障礙歸因于缺鐵或貧血的假設(shè)被證實,則糾正缺鐵狀態(tài)可能成為改善慢性腎臟病患者認知功能的簡單且重要的方法，進而能全面提高其生活質(zhì)量，也為腎臟病領(lǐng)域開拓了新的研究方向。

[1]Avni T, Leibovici L, Gafter-Gvili A. Iron supplementation for the treatment of chronic heart failure and iron deficiency: systematic review and meta-analysis.Eur J Heart Fail，2012，14(4):423-429.

[2]中國醫(yī)師協(xié)會腎內(nèi)科醫(yī)師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組. 腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2014修訂版). 中華腎臟病雜志, 2014,30(9):712-716.

[3]《中華兒科雜志》編輯委員會, 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會兒童保健學(xué)組. 兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議. 中國兒童保健雜志, 2010, 18(8): 724-726.

[4]Ribeiro S, Belo L, Reis F, Santos-Silva A. Iron therapy in chronic kidney disease: Recent changes, benefits and risks.Blood Rev，2016，30(1):65-72.

[5]吳祥, 高濤, 徐義國, 朱偉, 周東升，姚琴，張文武. 術(shù)后認知功能障礙的研究進展. 新醫(yī)學(xué), 2015，46(10):650-652.

[6]Sungthong R, Mo-suwan L, Chongsuvivatwong V. Effects of haemoglobin and serum ferritin on cognitive function in school children.Asia Pac J Clin Nutr， 2002，11(2):117-122.

[7]More S, Shivkumar VB, Gangane N, Shende S. Effects of iron deficiency on cognitive function in school going adolescent females in rural area of central India.Anemia， 2013，2013:819136.

[8]Logan S, Martins S, Gilbert R. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anaemia.Cochrane Database Syst Rev， 2001，(2):CD001444.

[9]Blanton CA, Green MW, Kretsch MJ. Body iron is associated with cognitive executive planning function in college women.Br J Nutr， 2013，109(5):906-913.

[10]Murray-Kolb LE, Beard JL. Iron treatment normalizes cognitive functioning in young women.Am J Clin Nutr， 2007，85(3):778-787.

[11]Yavuz BB, Cankurtaran M, Haznedaroglu IC, Halil M, Ulger Z, Altun B, Ariogul S.Iron deficiency can cause cognitive impairment in geriatric patients.J Nutr Health Aging， 2012，16(3):220-224.

[12]Umur EE, Oktenli C, Celik S, Tangi F, Sayan O, Sanisoglu YS, Ipcioglu O, Terekeci HM, Top C, Nalbant S, Kucukardali Y.Increased iron and oxidative stress are separately related to cognitive decline in elderly.Geriatr Gerontol Int， 2011，11(4):504-509.

[13]Milward EA, Bruce DG, Knuiman MW, Divitini ML, Cole M, Inderjeeth CA, Clarnette RM, Maier G, Jablensky A, Olynyk JK. A cross-sectional community study of serum iron measures and cognitive status in older adults.J Alzheimers Dis， 2010，20(2):617-623.

[14]Gamaldo AA, Ferrucci L, Rifkind J, Longo DL, Zonderman AB.Relationship between mean corpuscular volume and cognitive performance in older adults.J Am Geriatr Soc， 2013，61(1):84-89.

[15]Seidel UK, Gronewold J, Volsek M, Todica O, Kribben A, Bruck H, Hermann DM. The prevalence, severity, and association with HbA1cand fibrinogen of cognitive impairment in chronic kidney disease.Kidney Int，2014，85(3):693-702.

[16]Kalirao P, Pederson S, Foley RN, Kolste A, Tupper D, Zaun D, Buot V, Murray AM.Cognitive impairment in peritoneal dialysis patients.Am J Kidney Dis，2011，57(4):612-620.

[17]Mogi M, Horiuchi M.Clinical interaction between brain and kidney in small vessel disease.Cardiol Res Pract， 2011，2011:306189.

[18]Provatopoulou ST, Ziroyiannis PN.Clinical use of erythropoietin in chronic kidney disease: outcomes and future prospects. Hippokratia， 2011，15(2):109-115.

[19]Watanabe K, Watanabe T, Nakayama M. Cerebro-renal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function. Neurotoxicology, 2014，44:184-193.

[20]Recio-Mayoral A, Banerjee D, Streather C, Kaski JC. Endothelial dysfunction, inflammation and atherosclerosis in chronic kidney disease-a cross-sectional study of predialysis, dialysis and kidney-transplantation patients. Atherosclerosis，2011，216(2): 446-451.

[21]Bugnicourt JM, Godefroy O, Chillon JM, Choukroun G, Massy ZA. Cognitive disorders and dementia in CKD: the neglected kidney-brain axis. J Am Soc Nephrol， 2013， 24(3): 353-363.

[22]Helmer C, Stengel B, Metzger M, Froissart M, Massy ZA, Tzourio C, Berr C, Dartigues JF.Chronic kidney disease, cognitive decline, and incident dementia: the 3C Study.Neurology，2011，77(23):2043-2051.

[23]Kang EW, Abdel-Kader K, Yabes J, Glover K, Unruh M. Association of sleep-disordered breathing with cognitive dysfunction in CKD stages 4-5. Am J Kidney Dis，2012，60(6):949-958.

[24]Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L.Iron deficiency anaemia.Lancet，2016，387(10021):907-916.

[25]Pisani A, Riccio E, Sabbatini M, Andreucci M, Del Rio A, Visciano B.Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial.Nephrol Dial Transplant，2015 ，30(4):645-652.

[26]Lam PK, Kritz-Silverstein D, Barrett Connor E, Milne D, Nielsen F, Gamst A, Morton D, Wingard D.Plasma trace elements and cognitive function in older men and women: the Rancho Bernardo study.J Nutr Health Aging，2008，12(1):22-27.

[27]Cherbuin N, Kumar R, Sachdev PS, Anstey KJ.Dietary mineral intake and risk of mild Cognitive impairment: the PATH through life project.Front Aging Neurosci，2014，6:4.

(本文編輯：洪悅民)

Research progress of the relationship between iron status and cognitive function

DuYun,RenYeping,WangQin.

DepartmentofNephrology,theSecondHospitalAffiliatedtoHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

,RenYeping,E-mail:renyeping123@126.com

Iron is an important element for human body. Iron deficiency and iron overload can cause a certain degree of damage to human health. Previous animal and human studies have reported that iron deficiency not only leads to the manifestation of anemia, but also exerts detrimental effects on motor performance, mental development, cognitive and behavioral function and reduces the overall quality of life. Epidemiological and clinical trials have demonstrated that patients with chronic kidney disease have a certain degree of iron deficiency. Maintaining adequate iron status is a pivotal intervention for the management of anemia in patients with chronic kidney disease. In this paper, research progresses of iron status and cognitive function were reviewed including the relationship between iron status and cognitive function among different populations and the mechanism underlying the relationship between iron status and cognitive function, etc.

Iron deficiency; Iron overload; Chronic kidney disease; Anemia; Cognitive function

簡介：任野萍，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科主任，從事醫(yī)療、教學(xué)、科研工作20余年。社會兼職：衛(wèi)生部血液凈化質(zhì)控中心專家委員會委員、衛(wèi)生部腹膜透析培育單位主任、黑龍江省衛(wèi)生廳腎臟病質(zhì)控中心組長、中國醫(yī)師協(xié)會腎病醫(yī)師分會常委、黑龍江醫(yī)學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、黑龍江醫(yī)師協(xié)會腎臟病專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理委員、黑龍江血液凈化質(zhì)控副主任委員、黑龍江省衛(wèi)生廳醫(yī)院感染管理血液凈化組組長、黑龍江老年醫(yī)學(xué)會血液凈化組副組長、黑龍江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會委員、黑龍江醫(yī)療糾紛鑒定專家、黑龍江醫(yī)療成果評審專家，研究方向。腹膜透析患者認知功能；腹膜透析患者營養(yǎng)狀況。先后在國內(nèi)外刊物上發(fā)表論文60余篇，其中SCI收錄文章5篇。

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.10.001

黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題 (2016-041)

150086 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科碩士研究生(杜蕓)，博士研究生(王琴)

，任野萍，E-mail: renyeping123@126.com

2016-07-22)