長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的免疫調(diào)節(jié)作用研究

王敏，尹曉玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民醫(yī)院呼吸科，甘肅　酒泉735000）

長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的免疫調(diào)節(jié)作用研究

王敏，尹曉玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民醫(yī)院呼吸科，甘肅酒泉735000）

觀察長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期患者的臨床療效，并探討其對(duì)患者免疫功能的調(diào)節(jié)作用。收集本院呼吸內(nèi)科2014年1月-2015年6月診治的COPD患者66例，隨機(jī)分成2組：常規(guī)治療對(duì)照組（n=33）和阿奇霉素治療組（n=33）。比較兩組患者呼吸困難評(píng)分及6min步行距離（6MWD），以評(píng)價(jià)臨床療效，并用ELISA法測(cè)定兩組患者治療前后靜脈血中IL-17和IL-10的表達(dá)變化。治療前，兩組患者呼吸困難評(píng)分及6MWD基本一致；治療6個(gè)月后，治療組患者呼吸困難評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），6MWD明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療前IL-17和IL-10表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后對(duì)照組和治療組IL-17表達(dá)水平較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療組患者治療后下降更明顯（P＜0.01）；IL-10的表達(dá)水平：對(duì)照組治療后與治療前比較升高不明顯（P＞0.05），而治療組則明顯升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素具有免疫調(diào)節(jié)功能，可降低氣道炎癥反應(yīng)，臨床效果顯著，在治療COPD穩(wěn)定期患者中具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期；阿奇霉素；IL-17；IL-10

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一組慢性不可逆性的氣道阻塞性疾病，病變呈進(jìn)行性發(fā)展，是嚴(yán)重危害人們健康的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率和致殘率較高。COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍不完全清楚，近年來有研究表明，慢性氣道炎癥在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。因此，如何有效控制COPD慢性氣道炎癥是其防治的關(guān)鍵。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolidesantibiotic）系一類含有14、15及16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用［1］。本研究以COPD穩(wěn)定期患者為研究對(duì)象，通過觀察長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用阿奇霉素后，患者的病情變化（呼吸困難評(píng)分及6min步行距離）及對(duì)血液中細(xì)胞因子水平的影響，探討長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素對(duì)穩(wěn)定期COPD患者的免疫功能調(diào)節(jié)作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料

收集酒泉市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2014年1月-2015年6月診治的COPD穩(wěn)定期患者66例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)制定的關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。隨機(jī)將患者分為治療組和對(duì)照組，每組33例。治療組男18例，女15例，平均年齡（65.3± 6.0）歲；對(duì)照組男19例，女14例，平均年齡（66.1± 5.6）歲。兩組患者近3個(gè)月內(nèi)未使用過血液制品、與免疫相關(guān)的制品，兩組患者均排除合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、結(jié)核病、嚴(yán)重心血管、嚴(yán)重肝腎疾病等合并癥。

1.2治療方法

兩組患者均采用吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持、適度呼吸肌功能訓(xùn)練及體育鍛煉、支氣管舒張劑等常規(guī)治療，COPD急性加重發(fā)作時(shí)給予抗炎、袪痰等對(duì)癥治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用阿奇霉素片500mg，口服，3次/周，共6個(gè)月。全部患者在治療前及治療6個(gè)月后，于清晨空腹靜脈采血，采用ELISA方法測(cè)定靜脈血中IL-17、IL-10水平 （試劑盒購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司），嚴(yán)格按照說明書由專人操作。

1.3觀察指標(biāo)

呼吸困難評(píng)分：功能性呼吸困難分級(jí)采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的呼吸困難量表來評(píng)價(jià)：0級(jí)為無明顯呼吸困難（劇烈活動(dòng)除外）；Ⅰ級(jí)為快走或上緩坡時(shí)出現(xiàn)氣短；Ⅱ級(jí)為由于呼吸困難比同齡人走得慢或以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來呼吸；Ⅲ級(jí)為在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸；Ⅳ級(jí)為明顯呼吸困難，不能離開房屋或者當(dāng)換衣服時(shí)氣短［3］。0級(jí)為0分，Ⅰ級(jí)為1分，Ⅱ級(jí)為2分，Ⅲ級(jí)為3分，Ⅳ級(jí)為4分。6min步行距離檢測(cè)運(yùn)動(dòng)耐力，操作規(guī)程符合標(biāo)準(zhǔn)方案［4］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后臨床觀察指標(biāo)變化

開始治療前兩組病情 （呼吸困難評(píng)分、6min步行距離）基本一致。治療6個(gè)月后，治療組呼吸困難評(píng)分明顯低于對(duì)照組 （P＜0.05），6min步行距離明顯長(zhǎng)于對(duì)照（P＜0.05）（見表1）。

表1　兩組呼吸困難評(píng)分及6min步行距離指標(biāo)比較（±s，n=33）

表1　兩組呼吸困難評(píng)分及6min步行距離指標(biāo)比較（±s，n=33）

注：與同組治療前比較：1）P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較：2）P＜0.05

組別呼吸困難評(píng)分（分）　6min步行距離（m）治療前　治療后　治療前　治療后治療組對(duì)照組3.7±0.2　2.9±0.31）2）3.5±0.3　3.4±0.3　104.3±15.4　126.4±16.41）2）101.6±14.9　100.9±15.7

2.2兩組患者治療前后IL-17和IL-10表達(dá)水平的變化

治療后對(duì)照組和治療組IL-17表達(dá)水平較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療組下降更明顯（P＜0.01）；治療后與治療前比較，對(duì)照組IL-10的表達(dá)水平升高不明顯（P＞0.05），而治療組IL-10的表達(dá)水平則明顯升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2　兩組治療前、后靜脈血中IL-17和IL-10表達(dá)水平的比較　（±s,n=33）

表2　兩組治療前、后靜脈血中IL-17和IL-10表達(dá)水平的比較　（±s,n=33）

注：與同組治療前比較：1）P＜0.01，2）P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較；3）P＜0.05。

組別IL-17（μg/L）　IL-10（μg/L）治療前　治療后　治療前　治療后治療組對(duì)照組24.32±2.05　14.15±1.991）24.27±2.09　19.53±2.012）71.3±5.2　89.3±5.12）3）72.8±5.5　75.2±5.8

3　討論

COPD人群發(fā)病率約為1.7%，呼吸內(nèi)科住院患者中COPD患者占有很高的比例，伴隨著世界人口老齡化的進(jìn)展，COPD的發(fā)病趨勢(shì)逐年增多。

COPD發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)［5］。Th17細(xì)胞是CD+細(xì)胞的一個(gè)亞群，可分泌IL-17細(xì)胞因子，刺激IL-6、IL-8等強(qiáng)烈的致炎因子的激活，參與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)。DiStefano［6］研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定期COPD患者支氣管黏膜活檢組織中，IL-17表達(dá)明顯增多，表明IL-17參與了COPD發(fā)病機(jī)制。IL-17能誘導(dǎo)促炎性因子的釋放，進(jìn)而促使中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集和激活［7］?？寡滓蜃涌赊卓寡装Y反應(yīng)，阻止炎癥進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。IL-10為抗炎因子，其通過抑制單核-巨噬細(xì)胞增殖、粘附，激活多種炎癥介質(zhì)的合成及釋放，發(fā)揮下調(diào)炎癥反應(yīng)作用［8］。機(jī)體內(nèi)存在一個(gè)致炎因子/抗炎因子相互調(diào)節(jié)的反饋系統(tǒng)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，這種平衡的破壞在COPD患者中可能發(fā)揮著重要的作用。

阿奇霉素是在紅霉素基礎(chǔ)上研發(fā)的第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其不僅具有高效的抗菌活性，還可以抑制炎癥反應(yīng)，抑制TLR4受體通路［9-10］。本研究通過對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素治療，采用脈沖式的給藥方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類患者血漿IL-10水平明顯升高，IL-17水平明顯降低，抑制了過度的炎癥反應(yīng)。而其臨床療效 （呼吸困難評(píng)分及6MWD）也顯著優(yōu)于常規(guī)的治療。6MWD不僅能綜合反映COPD患者的機(jī)體功能狀態(tài)，而且與肺功能相關(guān)性較好，可以反映肺功能變化，能夠作為一種長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)手段，對(duì)COPD患者病情的評(píng)價(jià)進(jìn)行有效補(bǔ)充。

本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素能改善穩(wěn)定期COPD患者肺泡過度充氣，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，可能與長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素抑制患者氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，在COPD穩(wěn)定期患者中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。小劑量阿奇霉素在治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，說明其具有較好的安全性。因此，臨床上可將小劑量阿奇霉素作為有效的調(diào)節(jié)炎癥因子使用，在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的治療及改善預(yù)后、提高病人生活質(zhì)量方面有廣泛的應(yīng)用前景。

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